己糖激酶2在膠質瘤中的作用

涂艷陽，劉 輝，張永生，成迎端，楊宏偉，王 欣（第四軍醫大學：唐都醫院實驗外科，唐都醫院，陜西 西安7008；賽福地公益組織，美國 新澤西0890；哈佛醫學院布列根與婦女醫院神經外科，美國 波士頓05）

己糖激酶2在膠質瘤中的作用

涂艷陽1，劉 輝1，張永生2，成迎端3，楊宏偉4，王 欣4（第四軍醫大學：1唐都醫院實驗外科，2唐都醫院，陜西 西安710038；3賽福地公益組織，美國 新澤西08902；4哈佛醫學院布列根與婦女醫院神經外科，美國 波士頓02115）

膠質瘤是中樞神經系統最常見的惡性腫瘤，具有強復發性及侵襲性，治愈率極低且預后差．Warburg效應是惡性膠質瘤極為重要的生物學特征之一，而HK2是促進Warburg效應的關鍵酶，在多種腫瘤組織中高表達并能促使腫瘤發展，但其在惡性膠質瘤中的活性及功能卻鮮有報道．本文將從膠質瘤的能量代謝改變介紹，綜述糖酵解的限速酶——己糖激酶2在惡性膠質瘤中發揮的功能和可能作用機制，總結并展望其在膠質瘤診斷和治療中的現狀及應用前景．

膠質瘤；糖酵解；己糖激酶2；作用

0 引言

膠質瘤是中樞神經系統最常見的惡性腫瘤，約占顱內腫瘤的50%～60%，即使輔以放、化療，其治療效果仍然較差．據統計，膠質瘤治療后患者的平均五年存活率僅為20%～30%，而膠質母細胞瘤患者的五年存活率僅為1%［1］．有氧糖酵解（Warburg effect）是惡性膠質瘤極為重要的生物學特征之一，其細胞分化程度低、增殖迅速，在氧氣充足甚至缺氧的條件下均能維持細胞的代謝活動，被認為可能是癌癥發生的根本原因．因此，參與這一過程的關鍵蛋白是治療腫瘤的重要分子靶標．

己糖激酶2（Hexokinase 2，HK2）是催化第一步糖酵解途徑的關鍵酶，可通過N?端與線粒體外膜表面的電壓依賴性陰離子通道蛋白（voltage?dependent anion channel，VDAC）結合形成HK2?VDAC復合體，而此復合體不僅可以降低cytC的釋放，抑制線粒體途徑誘導的細胞凋亡［2］，而且可通過削弱6?磷酸葡萄糖的負反饋抑制作用促進糖酵解過程．此外，復合體還可促進ATP的合成，使腫瘤細胞在有氧條件下依然進行糖酵解，并快速為腫瘤細胞提供能量和合成大分子所需的原料等［3］．鑒于以上HK2在腫瘤中的重要功能，其被認為是腫瘤治療的理想靶點，人們在抗腫瘤代謝藥物開發方面，對靶向HK2的抑制劑進行了大量的研究，并取得了一定的成果，但目前除了氟代脫氧葡萄糖?正電子發射計算機斷層掃描（fluorodeocyglucose?positron emission tomography，FDG?PET）在臨床被用于腫瘤顯影診斷外，還缺乏其他有效的以HK2為靶標的治療手段［4］．因此，探索和開發新的以HK2為靶點的腫瘤治療途徑至關重要．

1 膠質瘤的異常能量代謝

膠質瘤是臨床上最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，目前臨床最常用的治療手段是手術切除輔以化療和放療的綜合治療，但是療效都不甚理想．其也是臨床預后最差的惡性腫瘤之一，據統計，膠質瘤患者的五年總生存率低于30%，Ⅳ級膠質瘤患者的平均生存期只有半年左右［5］．

與正常細胞不同，膠質瘤細胞最重要的特性表現為其基因組的不穩定性以及代謝模式的異常［6］．異常代謝包括了葡萄糖、氨基酸、脂肪以及核酸等代謝途徑的變化，且這種異常的代謝不受正常機體的調控，從而使膠質瘤細胞能夠無限制地進行復制、自發性生長、逃避凋亡與免疫監視等，進而導致了膠質瘤的遷移和侵襲［7－10］．

同其它腫瘤細胞一樣，膠質瘤細胞的快速增殖也需要三方面的條件［7］：①能夠提供足夠能量的ATP；②與細胞增殖相關的大分子合成的增加；③可以維持細胞穩定的、平衡的氧化還原狀態．在碳水化合物、蛋白質、脂肪以及核酸等大分子的代謝狀態可以滿足膠質瘤增殖需要之外，其代謝還需要根據現實的環境狀況作出適應的改變［11－12］．但是，因為膠質瘤細胞在體外培養過程中的環境與人體內真實的微環境有顯著差別，所以部分體外膠質瘤功能實驗往往掩蓋了代謝異常的重要性．

早在腫瘤生物學研究的前期，人們就已經發現，腫瘤的能量代謝異常是所有癌組織的一個共用特征，如Warburg效應．但由于當時的技術有限，該方面的研究進展相對緩慢．隨著各類分子生物學檢查手段的普及，特別是PET技術在臨床上的廣泛應用，人們才認識到腫瘤的能量代謝異常對其發生發展的重要性［13－15］．目前人們認為，腫瘤的代謝改變可使其獲得生存的許多益處，主要變現為：①提供各種大分子合成所需的原料，如ATP、NADPH以及乙酰CoA等；②相對于周圍正常組織，腫瘤組織因為消耗了更多的營養物質而使周圍正常組織處于饑餓狀態，因而獲得了更多的生存空間；③在腫瘤組織消耗大量營養物質的同時，其向周圍環境釋放了許多的氧自由基，進而降低了可抑制其生長的磷酸酶類的活性，從另一方面促進了自身的增殖．下面就腫瘤代謝異常形式——Warburg效應開始，做進一步闡釋．

2 膠質瘤的Warburg效應

膠質瘤細胞增殖迅速、分化程度低，惡性變組織在短期內迅速增大，而血管生長相對滯后，因而瘤體組織和周邊細胞會局部缺血、缺氧．因此，維持缺氧條件下細胞代謝也是膠質瘤細胞生長的重要特點．正常細胞依靠線粒體氧化糖類分子釋放出能量，而大部分膠質瘤細胞則通過產能率相對較低的糖酵解作用為自身供能，這種作用機制不需要氧氣和線粒體的參與，其中惡性且生長迅速的膠質瘤細胞的糖酵解率通常也比正常組織高200倍，而且即使在氧氣充足的條件下也會發生，在惡性膠質瘤細胞中也同樣存在著這種現象，甚至糖酵解出現的比例更高，故這種現象被稱為有氧糖酵解，這種情況被認為是腫瘤特有的Warburg效應現象［16］，也被認為可能是腫瘤發生的根本原因．

與正常的氧化磷酸化過程相比，糖酵解代謝產能的效率很低，因此膠質瘤細胞需要大量的葡萄糖進入糖酵解過程才能產生足夠的能量以滿足其存活．有研究已證實，膠質瘤細胞進行有氧磷酸化過程的主要作用并非是ATP，而是為了能合成大分子的中間產物［17］．膠質瘤細胞嚴重依賴于糖酵解，原因可能在于：①膠質瘤的新生血管生長不能滿足瘤細胞的增長，瘤內仍然存在低氧環境，糖酵解可增強膠質瘤細胞在低氧環境中的生存能力；②糖酵解的產物乳酸可以使膠質瘤周圍的微環境酸化，進而抑制抗膠質瘤免疫因子，促進膠質瘤侵襲；③糖酵解的另一重要產物是NADPH，其作為抗氧化劑，可有效維持體內適合的氧化還原狀態以抵抗不良環境和化療藥物對膠質瘤的影響；④糖酵解的中間產物如5?磷酸核糖、6?磷酸葡萄糖等是合成大分子的原料，對膠質瘤細胞的生長和增殖尤為重要［18－20］．

在Warbrug效應的機制研究方面，當前的研究認為，其上調可能受癌基因如c?Myc的激活、抑癌基因如p53的失活、轉錄因子如低氧誘導因子HIF?1α的活化調控，且線粒體DNA突變和氧化磷酸化相關酶類失活也可能參與了糖酵解進程，其它一些研究還顯示，炎性反應、低氧應激、代謝和氧化應激、致癌因素等許多因素均促進了糖酵解進程［21－22］．在惡性膠質瘤細胞中，Warburg效應的機制較為復雜，目前尚未完全明確．因此，膠質瘤糖酵解途徑中的關鍵蛋白已經成為重要的膠質瘤分子治療的靶標．

3 HK2與膠質瘤等惡性腫瘤

己糖激酶是糖酵解途徑第一步反應的關鍵限速酶，在哺乳動物體內共有四種同工酶類，包括HK1、HK2、HK3、HK4，其各自的基因定位、功能特點也有所不同．HK的四種同工酶類在正常的人體內分布于不同的組織：HK1主要分布在腦組織中；而HK2主要分布于脂肪和骨骼肌中；HK3相對少量且主要存在于肝、腎和腸組織中；HK4則僅存在于肝、胰等組織．且在某個具體的組織中，HK各型之間的配比也隨著年齡的變化而改變［23－26］．

在所有四種HK同工酶類中，研究已表明，HK2與惡性腫瘤的關系最為密切，其在人體的多種腫瘤組織、腫瘤模型中高水平表達．下面就HK2在惡性腫瘤，特別是膠質瘤中的功能進行詳細闡述．

3．1 HK2的結構特點及其在膠質瘤等惡性腫瘤中的異常表達人類HK2基因定位于染色體2q13，由2751個堿基組成，包含18個外顯子和17個內含子，其中啟動子區域約為4 kb；而HK2蛋白包含917個氨基酸殘基構成的氨基酸序列，分子量大約為100 kDa［27］．HK2在正常人體的分布極少，僅在脂肪和骨骼肌等組織中有少量表達．人們在較早時期就發現HK2在膠質瘤、胃癌、結直腸癌等腫瘤中高水平表達．隨著各種檢測學手段的進步，研究已證實了HK2在越來越多的腫瘤組織中存在著高表達現象，并發現其表達水平與腫瘤的惡性程度密切相關［28］．

HK2在許多腫瘤中呈高水平表達，與其啟動子的活性調控密切相關．有研究表明，葡萄糖、胰島素cAMP和胰島素等因素均可增強HK2啟動子的活性，同時，HK2的啟動子也可被p53突變和低氧狀態激活，這對于HK2表達上調有著重要的意義．雖然葡萄糖可以單獨激活HK2啟動子，但如特別結合上低氧狀態，是目前已知的激活HK2啟動子活性最強的調控因素，能夠誘導惡性腫瘤中HK2的高度表達［29］．惡性腫瘤高表達 HK2有其基因結構方面的原因：①HK2較葡萄糖激酶有更高的與葡萄糖的結合能力；②HK2的N端有一個使它能夠與VDAC蛋白結合的疏水區域而優先獲得線粒體產生的 ATP，可以使HK2不受產物6?磷酸葡萄糖的抑制；③相比于HK1，HK2的兩個結合位點都具有催化功能．因此，HK2之所以在腫瘤中高表達正是因為其底物結合能力強、產物抑制低、催化能力強．

3．2 HK2及其蛋白伴侶在膠質瘤發生發展中的協同作用HK2不可能獨自參與膠質瘤的發生發展，有4個蛋白在這一過程起著重要的協同作用，分別是葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）、線粒體外膜蛋白（voltage?dependent anion channel，VDAC）、線粒體內的ATP合成酶以及腺嘌呤核苷酸轉運體（adenine nucleotide translocator，ANT）［30］．GLUT負責將葡萄糖轉運至細胞內，是HK2催化過程中最重要的底物；而VDAC則是HK2的結合蛋白，二者結合后可形成HK2?VDAC復合體，進而促進糖酵解，而VDAC本身在腫瘤組織中呈高水平表達的狀態，除細胞內葡萄糖／6?磷酸葡萄糖的比例、乳酸水平、ATP／ADP的比值、pH等因素外，大量的抑癌基因、癌基因和信號轉導通路，如Akt／PI3K通路等，也參與了調解HK2和VDAC之間的相互作用．而線粒體內膜蛋白ATP合成酶可以合成HK2催化過程的另一個底物ATP，再由ANT轉運至線粒體外膜上的HK2?VDAC復合體發揮功能．通過這4個蛋白的相互作用，膠質瘤細胞可產生大量6?磷酸葡萄糖，其不僅是糖酵解過程的重要中間產物，也為線粒體TCA循環和PPP途徑提供原料［31－32］．

3．3 HK2在膠質瘤及其它惡性腫瘤中的作用及調控機制除了上述HK2?VDAC復合體的促進膠質瘤發生發展的作用外，研究顯示，HK2自身也具有抑制膠質瘤細胞凋亡的作用．HK2可以與VDAC、Bcl2、ANT、CypD等家族蛋白中的抗凋亡成分，如Bid、Bax等形成線粒體膜通透轉換孔復合物（permeability transition pore complex，PTPC），而PTPC的關閉可以穩定線粒體外膜并抑制線粒體釋放細胞色素c，發揮抑制細胞凋亡的作用［33］．

HK2通過與線粒體之間的聯系來抑制細胞凋亡被公認為是促進其生存的關鍵因素，其結合可作為Akt的下游影響因素而發揮作用，亦可有效地抑制細胞凋亡，如有研究已報道，線粒體與HK2的分離可以促進細胞的凋亡；而加入外源的HK2可對抗缺氧引起的細胞凋亡，對腫瘤細胞乃至正常的組織細胞均有保護作用．

4 HK2在膠質瘤治療中的前景

由于HK2在膠質瘤Warburg效應和抑制膠質瘤凋亡中發揮重要作用，其被認為是膠質瘤治療的理想靶點，以HK2為靶點的腫瘤治療也被認為是對HK2進行研究的最終目的．但目前除了18F?FDG?正電子發射斷層掃描（FDG?positron emission tomography，FDG?PET）已在臨床被用于腫瘤的顯影診斷外，尚缺乏其他有效的以HK2為靶點的治療手段．下面就其它一些具有潛力的新治療策略進行簡略闡述．

4．1 針對HK2本身的治療HK2抑制劑：HK2抑制劑作為一種抗腫瘤的代謝藥物展現出了一定的應用價值．其中，2?脫氧葡萄糖（2?DG）是一種葡萄糖的類似物，其可競爭性地抑制HK2的活性，經HK2磷酸化后的2?DG還可通過負反饋調節抑制HK2的活性．另一種治療效果值得期待的HK2抑制劑是3?溴化丙酮酸（3?BP），其具有較強的HK2抑制活性，臨床應用的可能也已被探討［34］．

HK2 siRNA：RNA干擾技術是研究基因表達調控的一種有效工具，其具有高度的序列特異性，可在不影響其他基因表達的前提下使特定基因表達沉默．許多學者通過構建HK2干擾質粒研究其在惡性腫瘤中的潛在治療作用，都取得了較好的預期效果．本實驗組也通過RNA干擾技術成功干擾了膠質瘤細胞系中HK2的表達，在體外實驗中取得了較好的結果，有一定的應用前景．

4．2 阻斷 HK2與線粒體的結合，破壞 Warburg效應因為HK2?VDAC復合物在腫瘤中有抑制細胞凋亡的作用，部分研究嘗試了破壞這種結合關系對腫瘤的治療的作用．通過對能夠破壞這種結合的化合物進行檢測，選擇了聯苯芐唑、甲基化茉莉酮酸酯、克霉唑等和HK2具有一致氮端的化合物，發現這些化合物誘導的破壞策略均可誘導腫瘤細胞的凋亡，取得了一定的治療效果［35－36］．

5 結語

膠質瘤的能量代謝異常是其重要標志之一，隨著對膠質瘤癌基因等相關研究的進展，人們對腫瘤代謝改變的認識也發生了重大變化．HK2作為Warburg效應第一步的限速酶，在膠質瘤中呈高水平表達的狀態，其可通過與VDAC結合抑制膠質瘤細胞凋亡，并促進膠質瘤在有氧條件下的糖酵解比例．正是因為其在膠質瘤發生發展中的重要作用，以其為靶標的藥物開發取得了豐碩的成果，而這些成果也證明了HK2是膠質瘤分子治療的理想靶點，具有廣闊的臨床應用前景，為膠質瘤的治療提供了新的、有效的策略和方向，值得深入研究．

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The contribution of hexokinase 2 in glioma

TU Yan?Yang1，LIU Hui1，ZHANG Yong?Sheng2，CHENG Ying?Duan3，YANG Hong?Wei4，WANG Xin4
The Fourth Military Medical University：1Department of Experi?mental Surgery， Tangdu Hospital，2Tangdu Hospital， Xi'an 710038，China；3Cipher Ground，New Jersey 08902，America；4Department of Neurosurgery，Brigham and Women's Hospital，Boston 02115，America

Glioma is the most frequent malignant neoplasm of the central nervous system with high recidivity and extremely poor prognosis．Warburg effect plays critical roles in the development of glioma，and HK2 is the key enzyme in this effect，which is proved to be able to promote the development of tumors and highly expressed in many tumors．However，only a few of studies about HK2 function in glioma were reported．In this review，we will summarize the changes of energy metabolism in glioma and critical HK2 funtion in glioma．The progress and perspective of HK2 in the diagnosis and treatment of glioma will also be discussed．

glioma；Warburg effect；hexokinase 2；contribution

R749．053

A

2095?6894（2017）02?05?05

2016－11－29；接受日期：2016－12－13

國家自然科學基金資助項目（81272419，81572983）

涂艷陽．副主任醫師，副教授．E?mail：tu．fmmu＠gmail．com

張永生．主任醫師，教授．E?mail：zhangys＠fmmu．edu．cn