lncRNA與miRNA相互調控機制的研究進展

胡銘陽 ，明 佳 （重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400000）

lncRNA與miRNA相互調控機制的研究進展

胡銘陽 ，明 佳 （重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400000）

人類基因絕大部分可發生轉錄，但產物大多數為非編碼RNA（ncRNA），部分ncRNA可通過影響基因及表觀遺傳學對生命活動起調節作用．長鏈非編碼RNA（lncRNA）與微小RNA（miRNA）是其中最重要的兩類，它們在多種生命活動中扮演重要角色．目前研究發現lncRNA主要通過作為miRNA的前體，與miRNA競爭性結合mRNA及“海綿效應”等機制調控miRNA；miRNA可通過直接結合lncRNA或通過中間因子間接調控lncRNA．lncRNA與miRNA共同形成了一個復雜的調控網絡．本文主要對lncRNA與miRNA的相互調控作用進行綜述．

lncRNA；miRNA；調控機制

0 引言

近年來基因組計劃研究表明，在組成人類基因組的30億個堿基對中，約有70%的基因可發生轉錄，但僅有1%～2%的核酸序列用于蛋白質的編碼，轉錄產物絕大部分為非編碼 RNA（non?coding RNA，ncRNA）［1］．非編碼 RNA按大小可分為小非編碼RNA（small non?coding RNA，sncRNA）與長鏈非編碼RNA（long non?coding RNA，lncRNA），微小RNA（MicroRNA，miRNA）屬于 sncRNA．1993年，Lee等［2］在秀麗隱桿線蟲中發現了第一個miRNA，幾年之后 Pasquinelli等［3］在對線蟲發育調控的研究中發現了let?7，miRNA研究序幕也就此拉開．而lncRNA的發現較 miRNA的發現晚了許多，2002年 Okazaki等［4］通過對老鼠的全長cDNA進行大規模測序分析才發現了lncRNA．隨著研究的深入，曾被稱為“噪音”的非編碼RNA被發現在生長發育和多種疾病的發生發展中扮演著重要角色，尤其是lncRNA與miR?NA的相互作用更是發揮著重要作用．本文主要總結了在多種疾病的發生發展過程中lncRNA與miRNA的相互調控機制．

1 lncRNA的相關研究進展

1．1 概念及分類lncRNA為一類轉錄本長度＞200 nt，缺少有效開放性閱讀框，不編碼蛋白質的RNA分子．其受RNA聚合酶Ⅱ催化轉錄合成，主要分布于細胞核，少量存在于細胞漿中［5］．研究發現，lncRNA多傾向于折疊成熱力學穩定的二級或更高級結構行使功能［6］，部分lncRNA經過剪接成為具有類似于mRNA的polyA尾與啟動子結構，且其可在組織器官分化過程中動態的表達與不同的剪接方式，因此lncRNA具有時間及空間特異性．目前lncRNA按轉錄位置的不同可分為5類［7］：①位于基因間區的 lncRNA，又稱lincRNA；②天然反義鏈lncRNA；③內含子區lncRNA；④正義鏈lncRNA；⑤雙向lncRNA．

1．2 lncRNA對基因的調節lncRNA具有多種轉錄因子結合位點，而且多數通過反式作用影響全體基因［8］，其對基因的調節方式多種多樣，但主要在轉錄水平、轉錄后水平及表觀遺傳學水平調控基因表達．

1．2．1 轉錄水平 在轉錄水平，lncRNA主要影響mRNA的生成．部分lncRNA基因位于編碼基因上游啟動子區，可轉錄為相應lncRNA，作為順式作用元件干擾下游基因的轉錄，從而影響mRNA的生成．例如：Martens等［9］發現，釀酒酵母細胞中的SER3基因的表達與RNA聚合酶Ⅱ的活性密切相關，在SER3基因上游有一段能轉錄某lncRNA的基因SRG1，該lncRNA的3'序列能與SER3的啟動子對應序列互補形成RNA?DNA復雜結構，并抑制SER3的轉錄，進而影響到RNA聚合酶Ⅱ的活性．此外，lncRNA本身或其剪切后產物可直接與轉錄因子結合，改變轉錄因子的結構，降低轉錄因子活性，甚至使其無法與目標基因結合，從而抑制目標基因的表達．近年來還有研究發現lncRNA能與核糖核蛋白形成復合體調控基因的表達［10－11］，例如 lncRNA?Evf2，編碼它的基因位于Dlx5基因的下游并包饒Dlx6，Dlx5／6是同源域基因，他們與神經元的分化、遷移等相關，單鏈Evf2與另一個同源域基因Dlx2的產物可形成核糖核蛋白復合體，這種復合體可激活Dlx5／6增強子的活性，目前猜測其機制可能是直接與增強子結合．

1．2．2 轉錄后水平 在轉錄后水平，lncRNA可影響pre?mRNA的剪接、核內運輸及 mRNA降解［12－14］，LncRNA可通過與 pre?mRNA形成雙鏈復合物等形式，進而從轉錄后水平調控基因的表達，如Zeb2是黏粘蛋白的一個抑制因子，Zeb2的反義LncRNA（NAT）能與其mRNA 5'端內含子剪切位點所在區域形成互補雙鏈，并阻止該內含子剪切，因該內含子中含有核糖體進入位點，從而保證了Zeb2蛋白的正常表達，并最終導致黏粘蛋白的下調［15］．lncRNAs可在Dicer酶的作用下產生內源性siRNA、miRNA等，間接干擾目的mRNA的表達．此外，lncRNA可作為內源性競爭性RNA與miRNA結合，在轉錄后水平上間接調節miRNA參與的生物學過程．

1．2．3 表觀遺傳學水平 表觀遺傳是指 DNA序列不變，但基因的表達卻發生可遺傳的變化，主要涉及DNA甲基化、組蛋白修飾和染色體構象的改變．lncRNA可通過招募染色質或組蛋白修飾相關蛋白形成作用復合體，之后到達目標位點，并促使該位點上的基因發生表觀遺傳修飾，調控下游基因表達．PRC2復合體是一種重要的染色質重塑相關蛋白，lncRNA?RepA可招募 PRC2到 Xist基因啟動子，引發 Xist啟動子的組蛋白 H3第 27位賴氨酸發生甲基化（H3K27me3），最終導致X染色體失活［16］．

1．3 lncRNA對疾病發生發展的作用lncRNA具有良好的功能保守性和調控嚴格性［17］，其較高的功能保守性可能與序列保守性與定位保守性有關［18］，此外，lncRNA還具有細胞、組織特異性，精確的時間、空間特異性［17］，這些特性在個體生長發育的調控中起到了重要作用，并使lncRNA在某些疾病的發生發展中起信號作用．有學者發現，lncRNA還是干細胞多能性及神經生成等的關鍵調節器，Ng等［19］利用人胚胎干細胞（human embryonic stem cell，hESCs）進行試驗，用特制的基因芯片檢測了上千個lncRNA，證實了其中一些hESCs特有的lncRNA能與SOX2、PRC2復合元件SUZ12相互作用參與細胞多能性的維護，研究者在進一步試驗中敲除這些lncRNA后，發現神經不能良好形成．lncRNA參與了多種器質性疾病的發生發展［10］，如H19參與HBV感染相關肝細胞肝癌細胞的上皮間質化及肝內轉移［20］，lncROR參與心肌肥厚的發生［21］，BACE1?AS參與阿茨海默癥β淀粉樣蛋白的沉積［22］等，此外，lncRNA與精神性疾病也相關，Lewejohann等［23］利用老鼠進行試驗發現BC1缺陷的老鼠缺乏探索精神并更易表現為焦慮及更高的死亡率．

2 miRNA的相關研究進展

2．1 概念miRNA是一類不具有開放性閱讀框架、長度為18～25 nt的非編碼短序列RNA，其廣泛存在于真核生物中．研究發現，miRNA有一個成熟過程［24］，編碼miRNA的基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉錄為加帽和加多聚腺苷酸尾的初級miRNA轉錄本（pri?miRNA），接著在Drosha復合酶作用下剪切成發夾樣 miRNA前體（pre?miRNA），pre?miRNA再通過輸出蛋白5轉運至胞質，在胞質中的Dicer復合酶作用下加工成成熟miRNA．成熟的miRNA 5'端有一磷酸基團，3'端為羥基，這一特點使它與大多數寡核苷酸和功能RNA的降解片段區別開來．絕大多數miRNA具有高度的保守性、時序性和組織特性［25－27］，比如乳腺中miRNA的表達存在組織特異性、物種差異性甚至階段特異性，有研究通過比較哺乳動物不同組織miRNA表達譜發現，很多miRNA在乳腺中存在特異性表達，這一現象在人、小鼠等物種中普遍存在，且不同的物種中乳腺表達的miRNA存在種類和量上的差異［28］．Avril?Sassen等［29］對小鼠乳腺發育和泌乳過程中miRNA表達模式進行了全面系統分析，發現鼠乳腺miRNA在幼年期、青春期、性成熟期、妊娠期、泌乳期、退化早期、退化晚期的表達存在差異，如miR?200家族、miR?146等在小鼠乳腺泌乳期及退化期表現出活躍的調控作用，let?7在青春期、性成熟期及妊娠期，表達形成高峰，而在泌乳期及退化期表達下降．該研究還發現，不同時期的小鼠乳腺中，miRNA在管腔細胞及基底上皮細胞中表達也存在差異，let?7b于幼年期、青春期及泌乳早期在管腔細胞中表達缺乏，但在后泌乳期表達恢復；miR?205直到性成熟期都幾乎只在基底樣細胞中表達豐富，但在妊娠期及后泌乳期，miR?205在管腔細胞及基底樣細胞中均可表達．此外，Berezikov等［30］發現，在慢性淋巴細胞性白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）疾病發生過程中活躍的分子叢——miR?16?1／miR?15a叢，在人類、大鼠及小鼠中完全守恒，并且9／10的序列高度保守．

2．2 miRNA對基因的調節一種miRNA分子可以調控多達200個靶基因的表達，且約有1／3人類基因受miRNA的調控．成熟的miRNA主要在轉錄后水平調控靶基因，其可與其他蛋白質組成基因沉默復合體（RNA induced silencing complex，RISC），該復合體主要通過miRNA的“種子序列”（一般是5'端2～8位核苷酸序列）與靶 mRNA的 3'端非翻譯區（untranslated region，UTR）或者編碼序列的互補序列特異性結合而識別靶標，從而阻遏靶mRNA的翻譯．若RISC復合體與mRNA發生部分互補，即阻止其翻譯；若與其靶mRNA完全互補則使靶mRNA降解［31］．但也有學者發現，少數miRNA并不抑制靶標表達，其可與核糖體蛋白的mRNA 5'UTR結合，促進核糖體蛋白合成［32］．

2．3 miRNA對疾病發生發展的作用目前認為，在細胞分化、機體生長、發育過程及腫瘤的發生、發展、轉移、耐藥中，miRNA是最有力的基因調控因子［33］．miRNA在人類腫瘤的發生、發展中既可作為致癌基因，也可作為抑癌基因，這取決于組織的特異性和所處的機體環境．如某些miRNA與乳腺導管原位癌發展到浸潤性癌相關，尤其是let?7d、miR?210、miR?221，它們在原位癌中下調，但在浸潤性癌中上調［34］．miRNA還具有影響細胞自噬的作用［35］，Zheng等［36］研究人員發現索拉菲尼（一種靶向藥物）在治療晚期腎透明細胞癌時可通過引起細胞自噬導致耐藥．細胞自噬主要由Beclin?1編碼的自噬蛋白5（ATG?5）介導，而miR?30a可調控Beclin?1，miR?30a的上調可使靶基因Beclin?1下調，導致靶基因表達自噬蛋白5減少，從而減少索拉菲尼耐藥的發生，并增加其細胞毒性作用．miRNA還可以干預磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶 B（PI3 K／PKB or PI3 K／Akt）、p53和 Wnt／βcatenin等多種信號通路［37］．

3 lncRNA與miRNA相互作用機制

很多研究表明miRNA是lncRNA發揮作用的一個重要環節，在很多疾病的病變細胞中發現某一lncRNA與某些miRNA存在一定的數量關系，且它們的數量變化與相關疾病的發生發展密切相關［38］，例如研究發現，lncRNA?ROR表達增加與心肌發生肥厚正相關，且在 lncRNA?ROR增加的心肌細胞中，miR?133表達減少，后來該研究進一步證實miR?133的確是一個重要的中間關鍵因子，它可與lncRNA?ROR相互作用使得心肌發生變化［21］．因此 lncRNA與miRNA之間可能存在重要的相互調節作用．

3．1 lncRNA對miRNA的調控研究發現，lncRNA主要通過3種方式對miRNA進行調節．

3．1．1 lncRNA作為 miRNA的前體／宿主 某些lncRNA可通過細胞內的剪切作用形成miRNA的前體［12］，也有部分基因可以在轉錄產生lncRNA的同時轉錄產生miRNA，這些都是非成熟的miRNA，還必須通過進一步加工生成特異性的miRNA才能調控靶基因的表達發揮功能．例如，在三陰性乳腺癌MDA?MB?231細胞株中［33］，檢測到有一個lncRNA?LOC554202可能是miR?31的宿主，miR?31是一個乳腺癌轉移的抑制因子，它從該基因的第一個內含子轉錄而來．LOC554202基因的第一個外顯子區域還有一個CpG島，該結構位于miR?31域的上游，在MDA?MB?231細胞株中，上游CpG島的啟動子甲基化可影響下游miR?31的轉錄，導致miR?31及LOC544202的轉錄共同下調，從而引起轉移啟動蛋白（WAVE3）的增加．雖然這些lncRNA是某些miRNA的前體，但兩者的序列可能存在一定差異，核苷酸組成的差別顯示不同長度的核苷酸序列的組成傾向有所不同，這可能是功能發揮所需要的［39］，如H19與其加工產物miR?675，有研究對其分析發現，組成H19的堿基主要為G，而miR?675為C、G，H19雖是miR?675前體，但兩者具有不同的保守性和核苷酸突變頻率，與miR?675相比，H19在不同動物中有更高水平的核苷酸突變形式．

3．1．2 lncRNA與miRNA競爭性結合mRNA lncRNA通過與miRNA競爭結合靶mRNA的3'UTR，間接抑制miRNA對靶基因的負向調控．Faghihi等［22］發現，β分泌酶編碼基因（beta site APP cleaving enzyme1，BACE1）座位能轉錄出1條反義lncRNA（BACE1?AS），BACE1?AS水平上調后將增加BACE1 mRNA穩定性，并通過轉錄后水平某前饋機制促進β?淀粉樣物質的產生，與阿茨海默癥發病機理密切相關，Faghihi等［40］通過體外實驗發現有一種miRNA（miR?485?5p）也參與 BACE1的調節，BACE1 mRNA既能與BACE1?AS結合的開放閱讀框，也能與miR?485?5p結合，與miR?485?5p結合后可使其沉默，但BACE1?AS可競爭性地結合BACE1 mRNA以減少miR?485?5p對其的抑制．

3．1．3 海綿效應 lncRNA可以誘餌的方式吸附一些特定的miRNA，從而調控這些miRNA靶基因的表達，這種作用方式被稱為“海綿效應 ”（miRNA sponge），具有該作用的lncRNA被稱為競爭性內源RNA （competing endogenous RNA，ceRNA）［41］．lncRNA與miRNA之間主要通過miRNA應答元件（miRNA response element，MRE）進行調控［42］，MRE就像miRNA與其他RNA之間的一種“語言”，存在的MRE數量越多，兩者間的交流越多，且兩者的交流是雙向的，如某lncRNA的3'UTR含有一定數量的MRE，可通過MRE吸附某些miRNA，miRNA與之結合后可通過順式作用直接作用于該lncRNA，也可通過反式作用間接作用于miRNA或其他RNA．Cesana等［43］在研究人和鼠的骨骼肌分化過程中，通過高通量轉錄組學技術篩選并克隆了一個參與骨骼肌分化的名為linc?MD1的lncRNA，發現該lncRNA可作為miR?133和miR?135的ceRNA與它們特異性結合，進而保證miR?133及miR?135的靶基因，即肌細胞特異性增強因子 2C（MEF2C）及決定因子樣蛋白?1（MAML1）不被抑制，并有機會結合至基因啟動子區，促進肌母細胞相關基因的轉錄．Nam等［44］還發現，部分lncRNA還能與miRNA前體（pri?miRNA、pre?miRNA）結合進而抑制靶miRNA，如Lin28是Let?7的一種有效的特殊抑制劑，Lin28是一種與干細胞多能性、多種低分化腫瘤、人體身高等相關的lncRNA，Let?7是一種與多種惡性腫瘤相關的miRNA，是乳腺癌的一個抑制因子．Lin28有兩個十分復雜但很重要的核苷酸折疊區域——CSD與CCHCx2，它們可與pre?let?7和pri?let?7結合，啟動Lin28對Let?7的抑制，此外，Lin28還可以招募一個TUTase，并將U結合至pre?let?7的3'端，從而增加let?7的降解．

3．2 miRNA對lncRNA的調控目前研究發現miRNA主要通過2種方法調節lncRNA．

3．2．1 直接作用 miRNA可直接作用于lncRNA，由于lncRNA的轉錄成熟過程與mRNA類似，包括RNA的剪接和編輯，成熟的 lncRNA通常也加帽，也有Poly?A，即有5'UTR和3'UTR，故miRNA可像作用于mRNA一樣與lncRNA 3'UTR不完全匹配，從而對lncRNA進行負性調節［38］．Calin等［27］發現，人類白血病細胞中存在一種能轉錄出多種lncRNA的極度保守區域（ultraconserved region，UCR），而這些lncRNA的表達水平與13個miRNA的表達明顯呈負相關．通過序列比對分析這13個miRNA發現，其中5個miRNA（miR?24、miR?155、miR?233、miRR?146a、miR?29b）與UCR轉錄出來的lncRNA存在明顯的“種子區”匹配．當將潛在匹配序列克隆入熒光素酶基因的3'UTR后，熒光素酶報告基因實驗證實miR?155、miR?24和miR?29b與“種子區”匹配后確實對這些lncRNA具有負性調控作用．之后，Calin等對miR?155進行了進一步驗證發現，當miR?155在MEGO1白血病細胞株中過表達時，目的lncRNA表達下調；反之，當降低miR?155表達時，目的lncRNA的表達明顯升高．

3．2．2 間接作用 miRNA可間接作用于lncRNA，主要是lncRNA與miRNA調節網絡存在的重疊或者兩者位置的特殊關系影響其相互作用，鑒于miRNA的基因座可以位于基因組編碼區和非編碼區，lncRNA與miRNA可存在著物理聯系，且lncRNA與miRNA的交互作用形成了轉錄組中的調控網絡，該交互作用有時還具有類似于增強子的功能來影響鄰近基因表達［45－46］．Braconi等［47］發現在肝細胞肝癌中，有一種母本印跡基因（MEG3），能轉錄一長約1700 nt的lncRNA，通過使用lncRNA芯片來對比肝癌細胞和正常肝細胞的lncRNA表達水平，檢測出具有抑癌活性的MEG3在肝癌細胞中表達顯著下調，并發現該類細胞中DNA甲基化酶（DNMT）表達水平較高．進一步研究發現，MEG3基因表達下調是由于啟動子區發生高度甲基化，當用siRNA技術降低肝癌細胞株中的DNMT表達后，MEG3的水平顯著升高，從而抑制肝癌細胞增殖和促進細胞凋亡．根據前期研究［48－49］，miR?29可負性調節白血病及肺癌細胞中的DNA甲基化酶?1／3B，研究者發現肝癌細胞中也存在一種miR?29a相關性 DNMT，miR?29a表達增加將減少DNMT的生成，而后研究者又通過體內實驗發現，在miR?29a敲除的轉基因小鼠中，肝臟組織中MEG3的鼠類同系物（GTL2）的表達水平明顯低于野生型小鼠，證實了miR?29a通過對DNMT的調節對MEG3有間接的正向調控作用．

3．3 兩者形成的調節環路lncRNA與miRNA都有各自的調控網絡，但是兩者的調控網絡并不是獨立存在的，很多時候在一種疾病的發生發展中lncRNA與miRNA的調控是相互依存、相互交織的，共同形成了一個復雜的調控環路．在肝癌細胞中［20］，H19是一種關鍵lncRNA，癌旁組織中H19的高表達是肝癌肝內轉移的重要機制，H19表達減少可通過H19相關蛋白復合體（hnRNP U／PCAF／RNAPolⅡ）增加組蛋白乙?；揎椂せ頼iR?200家族的表達，而miR?200家族有抑制上皮間質轉化（epithelial?mesenchymal transition，EMT）及腫瘤轉移的作用，在這項實驗中，Zhang等在進一步研究H19的潛在作用時，意外發現組蛋白去乙?；?4（HDAC4）的過表達能抑制H19，他們在表達H19的細胞群中加入了HDAC4抑制劑曲古菌素A后，H19的表達果然大幅增加．除此之外，根據香港大學Liang等［50］在結腸癌的相關研究還發現，H19的高表達可通過海綿效應抑制 miR?200a，從而增加結腸癌上皮間質化及轉移，而H19還可與miR?200a?RISC復合體結合，miR?200a?RISC并不使H19降解，但可影響其功能．此外，miRNA的靶標可通過產生RNA結合蛋白（BNPs）、sp1等信號通路等機制逆向影響miRNA的穩定性和功能［51］．Yuan等［52］的研究發現，miR?200a和組蛋白去乙酰化酶（HDAC4）在肝細胞癌中可形成負反饋調節環路，即miR?200a可與HDAC4 mRNA3'端結合抑制HDAC4的產生，而HDAC4的過表達可通過sp1通路抑制miR?200a．由此可見，H19、miR?200a及HDAC4可通過不同機制相互聯系、相互影響，在某些腫瘤的發生及轉移中形成了一個復雜的調控網絡．

4 總結與展望

miRNA與lncRNA的研究越來越受到重視，但lncRNA與miRNA的相互調控機制中仍有很多不為人知的地方．miRNA和某些lncRNA在多種體液（血漿、唾液、眼淚、尿液、羊水、母乳、支氣管灌洗液、腦脊液、腹腔積液、胸腔積液、精液等）中都可以被檢測出，并且miRNA在富含核糖核酸酶的環境中仍然能保持自身穩定，具有作為生物標志物的潛在優勢［53］．隨著科技的進步，能夠測定miRNA與lncRNA的方法越來越多，這對miRNA與lncRNA調控網絡的研究起著巨大的推動作用，將來miRNA與lncRNA有可能成為某些疾病診斷和判斷預后的重要依據．

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Research progress of the regulatory mecha?nisms between lncRNAs and miRNAs

HU Ming?Yang，MING Jia
The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400000，China

A great part of human genes can be transcribed，but the vast majority of the transcriptions are non?coding RNAs（ncR?NAs），which play an important regulatory role in many vital activities by affecting gene expression and epigenetics．Long non?coding RNA（lncRNA）and microRNA（miRNA）are two important types of ncRNAs that have be found as important roles in regula?ting the development of many diseases．LncRNAs can be the host of miRNAs in competition for mRNA with miRNA or as miRNAs sponges to regulate miRNAs．While miRNAs can down?regulate lncRNA by directly binding it or regulate lncRNA indirectly with medial factors．Their regulatory roles are mutual and jointly form a complex regulatory network．This review mainly summarizes the regulatory mechanisms between miRNAs and lncRNAs in recent years．

lncRNA；miRNA；regulatory mechanisms

R730．2

A

2095?6894（2017）02?71?06

2016－11－09；接受日期：2016－11－26

重慶市衛生計生委醫學科研項目（2016ZDXM102）；重慶市渝中區科技計劃項目（20160104）

胡銘陽．E?mail：mjia1001＠sina．com

明 佳．副主任醫師，副教授．Tel：023?63693843 E?mail：mjia1001＠sina．com