肝硬化患者肝臟儲備功能評估方法的研究現(xiàn)狀

沈曉穎，吳華美

（1云南省中醫(yī)醫(yī)院感染管理科，云南昆明650021；2昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科二病區(qū)，云南 昆明650101）

肝硬化患者肝臟儲備功能評估方法的研究現(xiàn)狀

沈曉穎1，吳華美2

（1云南省中醫(yī)醫(yī)院感染管理科，云南昆明650021；2昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科二病區(qū)，云南 昆明650101）

肝硬化是臨床上常見的慢性進(jìn)行性疾病，常伴發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡．準(zhǔn)確評估肝臟的儲備功能，能為疾病進(jìn)展程度和治療效果的判斷提供依據(jù)．但目前尚無一種方法可單獨(dú)準(zhǔn)確、全面評價(jià)肝臟儲備功能．本文將針對介紹的各類評價(jià)方法的特點(diǎn)作一綜述．

肝硬化；肝臟儲備功能；評估

0 引言

肝臟作為人體最大的代謝器官，承擔(dān)著消化、代謝、解毒、分泌及免疫等多種生理功能．肝硬化是由一種或多種原因引起的，以肝臟組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為組織學(xué)特征的慢性進(jìn)行性肝臟疾病．臨床上以門脈高壓和肝功能減退為特征，常并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥而致患者死亡．肝臟儲備功能反映肝臟潛在的功能狀況，直接關(guān)系著患者對手術(shù)或其他治療的耐受程度以及肝臟受到損傷之后的恢復(fù)能力．因此準(zhǔn)確地評估肝臟儲備功能能為疾病診療計(jì)劃的制定、預(yù)后的評估等多方面提供重要依據(jù)，但目前仍無一種方法能全面、準(zhǔn)確、便捷地評估肝臟儲備功能．本文將通過臨床綜合肝功能評分系統(tǒng)、藥物定量肝功能試驗(yàn)、影像學(xué)檢查三方面對肝硬化患者肝臟儲備功能評估方法予以綜述．

1 臨床肝功能綜合評分系統(tǒng)

1．1 Child?Pugh分級1964年Child［1］首先提出以腹水、營養(yǎng)狀態(tài)及肝性腦病情況結(jié)合白蛋白、總膽紅素指標(biāo)來綜合評價(jià)肝臟功能．1973年由Pugh［2］在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，將營養(yǎng)狀態(tài)換成凝血酶原時間與其他幾項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對肝功能進(jìn)行評價(jià)．5項(xiàng)指標(biāo)每項(xiàng)依照嚴(yán)重程度計(jì)1～3分，再將各項(xiàng)指標(biāo)得分相加算出總分值，最后將肝功能劃分為A、B、C三個等級．A級較好，C級最差．由于該方法簡便易行，且其評估結(jié)果與患者實(shí)際情況較為相符，故目在臨床工作和科研中仍被廣泛應(yīng)用．然而，該方法仍有其缺陷，首先，在5項(xiàng)指標(biāo)之間沒有權(quán)重，故使得評分結(jié)果受限．其次，腹水和肝性腦病的判斷會有人為差別．除此之外，由于最終分級結(jié)果沒有連續(xù)性，會造成同一分級的不同患者之間病情可能有較大差別．如張潔等［3］利用Child?Pugh分級對死亡肝硬化患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對Child?Pugh分級A級者的預(yù)后判斷準(zhǔn)確性不高，還需要聯(lián)合胃底食道靜脈曲張情況共同評估患者的預(yù)后．故用于肝硬化患者肝儲備功能的評估尚有不足之處．

1．2 終末期肝病模型評分2000年由 Malinchoc等［4］研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血肌酐、肝硬化等病因?qū)?jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）術(shù)后生存有影響，故提出終末期肝病模型（model for end?stage liver disease，MELD），通過計(jì)算公式得出結(jié)論評價(jià)肝儲備功能．其計(jì)算公式為R＝3．8×ln膽紅素（mg／dL）＋11．2×ln（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＋9．6×ln肌酐（mg／dL）＋6．4×（病因?yàn)槟懼曰蚓凭詾?，其他為1），R值越高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越大、生存率越低［5］．此外MELD分級還可作為篩選肝移植患者的標(biāo)準(zhǔn)［6］．MELD評分方法在以下三方面優(yōu)于Child?Pugh分級．首先MELD分級中無腹水、肝性腦病等主觀性指標(biāo)，用標(biāo)準(zhǔn)化比值代替凝血酶原時間，增加了結(jié)果的客觀性．其次加入了血肌酐水平，增加了對腎功能的考慮［7］，增強(qiáng)了評分系統(tǒng)的全面性．最后與Child?Pugh分級相比，由于該評分結(jié)果具有連續(xù)性，故可對患者病情進(jìn)行更為細(xì)致的劃分．但MELD評分也有不足之處，如未考慮非肝病因素，也會對血清膽紅素、血肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值等帶來影響，從而影響評分結(jié)果．有研究［8］表明在實(shí)際使用中與Child?Pugh分級可以互相補(bǔ)充，共同評價(jià)肝臟儲備功能．

2 藥物定量肝功能試驗(yàn)

肝臟是機(jī)體重要的代謝器官，各種代謝活動十分活躍．當(dāng)肝臟功能發(fā)生異常時，會使物質(zhì)在肝臟的代謝受到影響．利用肝臟這一特性，通過給予經(jīng)肝臟代謝的藥物，監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)來反映肝臟儲備功能．

2．1 吲哚菁綠清除試驗(yàn)吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）是一種人工合成的三羰花菁系紅外感光染料，可與血紅蛋白結(jié)合，繼而被肝臟高選擇性的獲取，再代謝至膽汁中，最終排入腸道．無肝腸循環(huán)及再生轉(zhuǎn)化，無淋巴逆流，不經(jīng)腎臟代謝．在體外可使用光傳感器對體內(nèi) ICG濃度進(jìn)行連續(xù)檢測［9］，觀察其在肝臟的代謝情況．ICG清除試驗(yàn)主要反映肝血流和肝細(xì)胞的分泌情況［10］．通常參考 ICGR15即ICG15分鐘的滯留率來評估肝臟儲備功能［11］，對于肝硬化患者ICGR15可隨病情加重而升高，ICG清除試驗(yàn)評估肝儲備功能簡便、靈敏［12］．但I(xiàn)CG清除試驗(yàn)結(jié)果易受到肝臟血流變化、膽紅素水平、膽汁排泄情況等因素的影響．由于膽紅素和ICG在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)需要同一載體來完成，會出現(xiàn)競爭性抑制，ICGR15可隨膽紅素水平升高而上升［13］．因此，對于肝硬化患者血膽紅素較高時［14］，ICGR15作為評價(jià)肝臟儲備功能的準(zhǔn)確性將受到影響．此外，肝血流情況對ICG清除試驗(yàn)也存在影響［15］，對于使用血管擴(kuò)張劑的患者，血流的變化將會影響到ICGR15的結(jié)果．由于上述因素將對ICG試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此單一采取ICG清除試驗(yàn)評估肝硬化患者的肝儲備功能仍不夠全面，有研究表明可與Child?Pugh分級配合使用來綜合判斷［16］．

2．2 利多卡因代謝試驗(yàn)利多卡因進(jìn)入人體被肝細(xì)胞攝取，經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶氧化后產(chǎn)生單乙基甘氨酰二甲苯（mono?ethyl?glycine?xylidide，MEGX），MEGX通過中央靜脈排入肝靜脈［17］．血中MEGX濃度高低與肝細(xì)胞的數(shù)量、細(xì)胞色素P450的活力及肝血流量有關(guān)，其濃度越低，肝儲備功能越差．MEGX代謝試驗(yàn)?zāi)茌^為準(zhǔn)確評估肝儲備功能，尤其對臨床合并肝硬化的肝癌患者圍術(shù)期肝功能儲備評估有指導(dǎo)意義［18］．由于MEGX試驗(yàn)是根據(jù)肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝狀況及肝血流情況來檢測肝臟的儲備功能，因此影響MEGX試驗(yàn)的因素也是多方面的．

3 影像學(xué)檢查對肝功能的評估

肝臟的體積在細(xì)胞學(xué)上直接表現(xiàn)為肝細(xì)胞的容量，而肝儲備功能與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的容量、肝臟血流的情況密切相關(guān)，因此可利用影像學(xué)檢查對肝臟的形態(tài)、血流等情況進(jìn)行檢測，進(jìn)而對肝儲備功能進(jìn)行評價(jià)．

3．1 CT測量肝臟的體積由于肝硬化是以肝臟組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為組織學(xué)特征，可伴隨肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的減少，因此在宏觀上可直接表現(xiàn)為肝臟體積的改變．利用CT測定的肝臟體積的大小，在一定程度上作為衡量肝功能的指標(biāo)．有研究報(bào)道表明肝炎后肝硬化患者CT結(jié)果結(jié)合Child?Pugh分級，分級越差，肝臟平均體積越小［19］．此外，CT檢查因其可重復(fù)性高，在臨床上使用較為廣泛．但也有研究發(fā)現(xiàn)對于不同病因引起的肝硬化即使 Child?Pugh分級為同一分級，其測量的肝臟大小也有較大區(qū)別，各級之間也存在交叉現(xiàn)象［20］，對于原發(fā)性膽汁性肝硬化患者失代償期肝臟體積縮小不明顯，有研究顯示約11%的患者呈彌漫性增大［21］．故單純采用影像學(xué)檢查評價(jià)肝臟功能尚不夠準(zhǔn)確．

3．2 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)由于去唾液酸糖蛋白（asialoglycoprotein，ASGP）受體在人和哺乳動物肝臟表面特異性表達(dá)．通過靜脈注射99锝標(biāo)記的半乳糖化人血清白蛋白（99Tcm?GSA）顯影劑，顯影劑進(jìn)入人體后可特異的與ASGP受體相結(jié)合，并在肝細(xì)胞攝取和累積，使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)（single?photon emission?computed tomography，SPECT）動態(tài)測定肝臟攝取顯影劑的情況，以此來測定肝臟體積，進(jìn)而反映肝細(xì)胞數(shù)量，最終得出肝功能性體積［22］，以此評價(jià)肝儲備功能［23］．與 CT相比，該方法可以進(jìn)行連續(xù)動態(tài)監(jiān)測［24］，但由于其可重復(fù)性和可操作性不高，故臨床未普遍開展．

4 結(jié)語

隨著研究的不斷深入，評價(jià)肝臟儲備功能的方法也日益增加和逐步完善，但目前的各類方法在適用性上各有側(cè)重及優(yōu)缺點(diǎn)．在臨床診療工作和科學(xué)研究中，臨床肝功能評分系統(tǒng)，尤其是Child?Pugh分級，由于簡單易操作且同質(zhì)化較好，仍是劃分疾病嚴(yán)重程度的重要方法．但也由于其評判指標(biāo)的肝臟特異性不強(qiáng)，對其準(zhǔn)確性帶來影響．藥物定量肝臟功能試驗(yàn)與評分系統(tǒng)相比，借助于肝臟代謝、循環(huán)等功能，其結(jié)果特異性更強(qiáng)，但也正由于此特點(diǎn)對于試驗(yàn)結(jié)果需加入對肝外因素或疾病考慮來綜合評估．影像學(xué)檢查能最直觀地對肝臟形態(tài)做出判斷，但簡單依靠形態(tài)學(xué)的結(jié)果無法準(zhǔn)確評估肝臟儲備功能．故在實(shí)際工作中醫(yī)生還需要根據(jù)患者的實(shí)際情況，兼顧準(zhǔn)確性和可行性等指標(biāo)綜合選擇評估方法，也可以將幾種方法有機(jī)地結(jié)合起來，盡可能準(zhǔn)確地評估肝臟功能，為疾病的診療工作提供可靠依據(jù)．

［1］Child CG，Turcotte JG．Surgery and portal hypertension［M］．Major Probl Clin Surg，1964，1（1）：1－85．

［2］Pugh RNH，Murray?Lyon IM，Dawson JL，et al．Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices［J］．Br J Surg，1973，60（8）：646－649．

［3］張 潔，盧放根，歐陽春暉，等．Child?Pugh分級和MELD評分對死亡的肝硬化患者的回顧性分析［J］．中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，37（10）：1021－1025．

［4］Malinchoc M，Kamath PS，Gordon FD，et al．A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic porto?systemic shunts［J］．Hepatology，2000，31（4）：864－871．

［5］Botta F，Giannini E，Romagnoli P，et al．MELD scoring system is useful for predicting prognosis in patients with liver cirrhosis and is correlated with residual liver function：a European study［J］．Gut，2003，52（1）：134－139．

［6］Al Sibae MR，Cappell MS．Accuracy of MELD scores in predicting mortality in decompensated cirrhosis from variceal bleeding，hepator?enal syndrome，alcoholic hepatitis，or acute liver failure as well as mortality after non?transplant surgery or TIPS［J］．Dig Dis Sci，2011，56（4）：977－987．

［7］劉 穎．慢性乙肝病毒感染相關(guān)肝硬化患者腎功能調(diào)查［D］．廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014．

［8］張貫啟，張志偉，李常海，等．ICG?R15、iMELD及CLD評分在預(yù)測肝細(xì)胞癌術(shù)后肝功能不全程度中的作用及相關(guān)性研究［J］．肝膽胰外科雜志，2014，26（6）：463－465，470．

［9］高麗杰，劉 毅，孟翔飛，等．脈搏染料光密度法評估肝儲備功能的臨床研究［J］．中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2011，14（4）：292－295．

［10］Namihisa T．Indocyanine Green test and its development［J］．Tokai J Exp Clin Med，1982，7（4）：419－423．

［11］張 硯，劉國旺．ICG清除實(shí)驗(yàn)的評估及臨床價(jià)值［J］．醫(yī)學(xué)信息，2015（32）：40－41．

［12］賴瑞敏，王明芳，朱月永．吲哚菁綠清除試驗(yàn)對乙型肝炎肝硬化患者肝臟儲備功能的評估價(jià)值［J］．臨床肝膽病雜志，2016，32（9）：1739－1742．

［13］胡明華，馬晨陽，陳 琳，等．吲哚菁綠清除實(shí)驗(yàn)在惡性阻塞性黃疸患者術(shù)前的應(yīng)用［J］．中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2016，21（5）：543－547．

［14］莊 波，金如燕，許龍?zhí)茫龋迥懠t素與吲哚菁綠清除試驗(yàn)相關(guān)性研究［J］．肝膽胰外科雜志，2013，25（6）：514－515．

［15］莊 波，金如燕，厲學(xué)民，等．測定肝功能時吲哚菁綠清除試驗(yàn)的影響因素分析［J］．肝膽胰外科雜志，2013，25（4）：336－338．

［16］張錦峰，梁瑞敏，儀文靜，等．吲哚氰綠試驗(yàn)聯(lián)合CTP分級對肝硬化患者肝儲備功能評估的研究［J］．中醫(yī)臨床研究，2013，5（9）：99－101．

［17］Bargetzi MJ，Aoyama T，Gonzalez FJ，et al．Lidocaine metabolism in human liver microsomes by cytochrome P450IIIA4［J］．Clin Pharmacol Ther，1989，46（5）：521－527．

［18］李建華，鄔林泉，劉石龍，等．MEGX試驗(yàn)對肝臟儲備功能評估價(jià)值［J］．世界華人消化雜志，2009，17（11）：1126－1129．

［19］路 濤，周翔平，陳心足，等．16層螺旋CT對肝炎后肝硬化肝體積變化與肝功能分級的相關(guān)性研究［J］．臨床放射學(xué)雜志，2008，27（12）：1670－1674．

［20］符玉環(huán)，賀 文，王克揚(yáng)．64排螺旋CT對原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝臟體積變化的研究??與乙肝肝硬化和正常人對比研究［J］．臨床放射學(xué)雜志，2016，35（10）：1517－1520．

［21］Blachar A，F(xiàn)ederle MP，Brancatelli G．Primary biliary cirrhosis：clinical，pathologic，and helical CT findings in 53 patients［J］．Radiology，2001，220（2）：329－336．

［22］Yoshida M，Shiraishi S，Sakaguchi F，et al．Fused 99m?Tc?GSA SPECT／CT imaging for the preoperative evaluation of postoperative liver function：can the liver uptake index predict postoperative hepatic functional reserve［J］．Jpn J Radiol，2012，30（3）：255－262．

［23］孫 盼．基于SPECT圖像的肝臟分割及術(shù)前評估［D］．杭州：浙江大學(xué)，2016．

［24］項(xiàng)燦宏．利用Tc?GSA SPECT／CT顯像技術(shù)評估肝臟儲備功能的研究［D］．北京：解放軍總醫(yī)院，2011．

Currentresearch situation ofassessment methods with hepatic reserve function in cirrhosis

SHEN Xiao?Ying1，WU Hua?Mei21Department of Hospital Infection Management，Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021，China；2Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China

Cirrhosis is a common chronic progressive disease．It is often accompanied by severe complications which can cause death．Therefore，an accurate evaluation of liver reserve function provides a basis for the extent of disease progression and the judg?ment of therapeutic effect．However，among the numerous methods，none can be used to individually evaluate the liver reserve function in an accurate and comprehensive way．This paper reviews the characteristics of various evaluation methods that are introduced．

cirrhosis；liver reserve function；assessment

575．2＋9

A

2095?6894（2017）02?85?03

2016－12－05；接受日期：2016－12－26

云南省科技廳－昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)基金（2015FB071）

沈曉穎．住院醫(yī)師．研究方向：肝臟儲備功能．E?mail：540517257＠qq．com