膠質瘤的免疫治療進展

徐小珊，閔 彬，王 震，劉 楠，劉 輝，涂艷陽

（1第四軍醫大學唐都醫院實驗外科，陜西西安710038；2空軍工程大學門診部，陜西 西安710050）

膠質瘤的免疫治療進展

徐小珊1，閔 彬2，王 震1，劉 楠1，劉 輝1，涂艷陽1

（1第四軍醫大學唐都醫院實驗外科，陜西西安710038；2空軍工程大學門診部，陜西 西安710050）

0 引言

膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤［1］，僅在美國，每年診斷出新發膠質瘤的患者就有12 000例．膠質瘤主要分為四種類型：室管膜瘤、少突膠質細胞瘤、混合神經膠質瘤和星形細胞瘤［2］．星形細胞瘤進一步被定義為Ⅰ～Ⅳ級，逐級惡化［3］．Ⅳ期膠質瘤，多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是惡性程度最高的一種類型［4］．因為腫瘤細胞是從正常細胞衍化而來，很難單一靶向腫瘤細胞而不會引起嚴重的附帶損傷，這在腦部可能會帶來致命的損害．即使是在最佳治療條件下，罹患GBM的患者從診斷之日起的生存期也不超過15個月［5］，而且，GBM腦腫瘤術后復發率高，且復發后致死率極高［6－7］．這主要是因為手術很難徹底清除癌細胞［8］，此外，機體中的膠質瘤細胞能夠逃避免疫監視持續存在［9－11］，主要原因有以下三點：①腫瘤細胞的免疫原性較弱，多發突變致使腫瘤抗原丟失［12］；②腫瘤細胞能分泌多種免疫抑制因子［13］，可抑制免疫細胞活力和抗原提呈能力［14］；③腫瘤變態生長致使調節T細胞增多，從而抑制抗原提呈細胞功能與機體免疫反應［15］；④腫瘤細胞幾乎不表達粘附分子和共刺激分子［16］．因此，增強機體免疫系統的靶向作用將成為臨床上改善膠質瘤療效的重要手段［17］．本文主要根據腫瘤的免疫機制將膠質瘤的免疫治療分為主動免疫與被動免疫兩大類．

1 膠質瘤的主動免疫治療

主動免疫治療指的是采用多種免疫方法激活宿主自身免疫系統，進而對腫瘤細胞抗原產生免疫應答［18］．在膠質瘤目前的臨床治療中主要分為以下幾種．

1．1 樹突狀細胞疫苗 樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是專職抗原提呈細胞［19－20］，DC 可以將腫瘤抗原從外周血中提呈出來，與組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）組成復合物，從而被免疫細胞識別．由于中樞系統缺乏DC細胞［21］，回輸DC能有效加強T細胞識別與殺傷腫瘤細胞的能力［22－23］．近年來，已有眾多研究報道利用熱休克蛋白［24］、膠質瘤 RNA 與小囊泡體［25－29］等產物致敏 DC細胞生成 DC疫苗治療膠質瘤．Yu等［30］發現利用GBM相關的4種抗原致敏DC所得到的疫苗能夠有效殺傷膠質瘤干細胞．相關學者發現CIK-DC疫苗在治療復發性膠質瘤患者的臨床試驗中也取得了很大進展［31］．而且，與 CIK-DC 疫苗比較而言，iAPA-DC疫苗具有更好的臨床療效［32］．此外，已有國外學者［33－34］驗證了腫瘤抗原致敏的DC細胞在腎細胞癌、惡性黑色素瘤等臨床研究中均取得了良好的療效．

1．2 腫瘤細胞疫苗 Ishikawa 等［35］使用皮下注射福爾馬林固定的自體腫瘤細胞的方法治療新診斷的GBM患者以及復發性GBM患者，然而并沒有觀察到很好的療效．Okada等［36］將IL-4轉染入成纖維細胞，同時聯合膠質瘤患者自身的腫瘤細胞注射到患者的皮下，結果顯示，復發性GBM患者的生存期得到延長．Steiner等［37］發現，給膠質瘤患者注射轉染了新城病毒的自體腫瘤細胞疫苗可以將39%的患者生存期提高到兩年以上．還有研究［34］表明，利用轉導TGF-β2反義載體修飾后的自體膠質瘤細胞疫苗可以使患者部分腫瘤消退并激活腫瘤的免疫反應．

1．3 短肽疫苗 短肽疫苗是從腫瘤細胞溶解物中提取出來的，經人工修飾合成的一種特異性蛋白多肽［38］．研究［39－40］發現，EGFRVIII特異性表達于膠質瘤細胞，而且它在膠質瘤干細胞中的表達高于普通膠質瘤細胞，因此，它可以作為膠質瘤免疫治療的靶點之一．Izumoto等［41］進行了一項臨床試驗，用腫瘤相關的WT-1短肽接種患有復發性GBM的患者，患者的預后無顯著改善．僅使用肽單獨治療癌癥患者的臨床試驗幾乎沒有效果［42］，但是聯合其它手段治療較標準療法療效有所改善．臨床試驗［43］表明，用包含EGFRVIII部分氨基酸序列的多肽疫苗聯合放化療及GM-CSF因子治療膠質瘤，可將患者的平均生存期提高至20個月左右．

2 膠質瘤的被動免疫治療

腫瘤的被動免疫是指實驗對象輸入外源性免疫效應物質［44］，此種免疫效應物質在宿主免疫功能受損或低下的狀態仍能自主發揮治療作用．此種療法不依賴于患者自體的免疫功能．

2．1 特異性抗體免疫治療 利用特異性抗體是靶向體內腫瘤抗原的方法之一．有文獻報道，單克隆抗體的免疫治療在多種癌癥患者的臨床免疫治療上都得到了運用［45］．有研究者合成了一種能特異性識別EGFRvⅢ的單克隆抗體，其在離體環境下能夠介導細胞毒性反應，進而殺死腫瘤細胞［46－47］．而且，Perera等［25］也證實了抗EGFRvⅢ的單克隆抗體mAb806能夠顯著抑制U87異體移植瘤瘤增長，且這種抑制作用隨抗體濃度的增加而增加［48］．此外，Zalutsky 等［49］利用抗細胞外基質的單克隆抗體聯合能發射a射線的211At用于臨床上治療復發性膠質瘤患者，使患者平均生存期延長到12個月．

2．2 細胞因子免疫治療 細胞因子可以非特異性的激活T細胞，促進其增殖與分化．如IL-2通過促進T細胞增殖來增強細胞毒性T淋巴細胞的活性，從而加強抗腫瘤免疫效應［50］．有研究［51－52］證明，IFN-γ，IL-2與IL-7能延長膠質瘤模型兔的生存期．此外，具有類似作用的IL-21目前也已進入治療黑色素瘤的II期臨床試驗［53］．其它的細胞因子如 TNF-α，IL-15，GM-CSF等也相繼被用于臨床腫瘤研究中［50］．除此之外，還有一些細胞因子具有免疫抑制的功能，如TGF-β，IL-10 等［38］．膠質瘤組織中常伴隨 TGF-β2 的高表達，TGF-β2能夠抑制細胞毒性T淋巴細胞的增殖與活化，從而減弱NK細胞活性，使自體免疫功能受損［54－55］．一項臨床試驗［56］表明，靶向 TGF-β2 的藥物能夠延緩膠質瘤患者病情的進一步發展．

3 膠質瘤免疫治療存在的問題

目前，膠質瘤的免疫治療還處于初步發展階段，還有很多未知的風險需要探索．由于患者的異質性，臨床上缺少個性化的免疫治療．而且，目前膠質瘤的免疫治療屬于一種新興治療手段，還處于科研探索階段，離產業化還有一段距離要走．最重要的是，回輸修飾的免疫細胞治療所帶來的倫理問題急待解決．

4 膠質瘤免疫治療的展望

大量的實驗研究結果表明，在中樞神經系統內存在著免疫應答，且膠質瘤的發生與發展和機體自身的免疫應答能力息息相關．在通過手術切除聯合放化療治療的基礎上，減輕了腫瘤負荷，同時聯合各種免疫疫苗制劑，回輸免疫細胞治療，特異性抗體與細胞因子免疫治療等多種膠質瘤免疫治療手段，能在一定程度上改善患者的生活質量與預后．未來膠質瘤的免疫治療能夠極大的緩解患者自體免疫逃避和免疫抑制狀態，增強化療藥物的療效，將手術，放化療與免疫治療等方法綜合起來，根據患者的異質性與病情發展制定個體化的治療方案，將會為改善膠質瘤的臨床療效帶來新的篇章．

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Advances in immunotherapy of gliomas

XU Xiao-Shan1， MIN Bin2， WANG Zhen1， LIU Nan1， LIU Hui1，TU Yang-Yang11Department of Experimental Surgery， Tangdu Hospital， Fourth Military Medical University， Xi'an 710038， China；2Department of Out-Patient， Air Force Engineering University， Xi'an 710050，China

Glioma is a common intracranial tumor．In the past century，there is little progress in the clinical treatment of gliomas．Immunotherapy， as a new treatment model， has attracted much attention．The efficacy of immunotherapy for glioma is also controversial．In this article， we will discuss the current status of clinical immunotherapy for glioma，the shortcomings of the present stage， and its future potentiality．

glioma； immunotherapy； shortcomings； potentiality

膠質瘤作為一種顱內常見腫瘤，在過去的一個世紀，其臨床治療方面幾乎沒有顯著的進展．免疫療法作為一種新興的治療模式備受矚目，關于膠質瘤免疫治療的效果也有很多爭議．本文就膠質瘤臨床免疫治療的現狀、現階段所存在的缺陷，以及其未來的潛力作一綜述．

膠質瘤；免疫療法；缺陷；潛力

R739．41

A

2095-6894（2017）12-89-04

2017－08－10；接受日期：2017－08－28

國家自然科學基金項目（81572983，81702458）；陜西省重點研發計劃（2017KW-062），陜西省社會發展科技攻關項目（2016SF-191）

徐小珊．碩士．E-mail：275720539＠ qq．com

涂艷陽．博士，副主任醫師，副教授．E-mail：tu．fmmu＠ gmail．com