笑氣濫用致周圍神經病1例報告及文獻回顧

楊堅煒， 葉 靜， 李 妍， 林一聰， 王玉平

笑氣濫用致周圍神經病1例報告及文獻回顧

楊堅煒， 葉 靜， 李 妍， 林一聰， 王玉平

一氧化二氮(N2O)亦稱笑氣，是毒性較小的吸入性鎮痛麻醉藥，近年來廣泛應用于臨床，尤其在口腔科領域。然而，長期接觸笑氣可導致脊髓神經病、脊髓亞急性聯合變性、周圍神經病等神經系統損害;妄想、譫妄等精神癥狀;以及縱膈氣腫、凍瘡等[1]。這里我們報道1例笑氣濫用導致周圍神經病的臨床病例并復習相關文獻，以加強臨床醫生對該病的認識。

1 病例資料

患者,男性，22歲，留美研究生，因“四肢力弱麻木2 w余，加重4 d”就診。患者于2 w前出現雙下肢無力，表現為下樓困難，能蹲起但不能跑跳，行走平路無影響，雙手精細動作笨拙，敲鍵盤時容易出錯，伴四肢麻木感，穿脫鞋或襪子不自知，伴有尿急。4 d前雙手力弱加重，不能擰開瓶蓋，自行服用“復合維生素片”，無好轉。病程中無言語不清、吞咽困難、視物成雙;無發熱、呼吸困難等。否認前驅感染史、疫苗接種史等。病前4 m因舍友吸食笑氣，患者受其影響開始間斷吸食笑氣，小罐裝笑氣(8 g/罐)每次5～10罐，2～3次/w。且曾有兩次過量吸食笑氣(超過100罐)，出現頭暈等不適。由于宿舍通風條件差，患者接觸“二手笑氣”4～5 h/d。既往史無特殊。查體：神清語利，高級皮質功能正常。顱神經查體正常。四肢肌力近端5級，遠端4級，肌張力正常，雙側上肢腱反射和膝腱反射減弱，雙側跟腱反射未引出，雙側巴氏征陰性。四肢“手套/襪套樣”針刺覺過敏，雙足遠關節位置覺減退，音叉振動覺正常。指鼻試驗、跟膝脛試驗尚穩準，閉目難立征陽性。行走步基寬，足尖足跟行走不能。內科查體未見異常。輔助檢查：血常規：紅細胞計數正常，紅細胞壓積42%(38%～51%)，紅細胞平均體積94.8 fl(82～95 fl)。血清維生素B12>1500 pg/ml(180.0～914.0 pg/ml)，葉酸9.46 ng/ml(3.1～19.9 ng/ml)，同型半胱氨酸52.7 μmol/L(0.0～20.0 μmol/L)。尿液甲基丙二酸0.0 μmol/L(0～4 μmol/L)。空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗正常。血、尿毒物篩查未見異常。生化、凝血、肝炎抗體、梅毒及艾滋病抗體、腫瘤標記物、自身免疫病抗體、血沉、甲狀腺功能及抗體等均未見明顯異常。腰穿壓力210 mmH2O，腦脊液常規、生化正常，抗神經節苷酯抗體陰性。四肢肌電圖示：雙側正中神經、雙側腓總神經及右側脛神經的復合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP)波幅明顯降低，雙側正中神經和尺神經的運動傳導速度減慢，雙側脛神經和腓淺神經的感覺神經動作電位(sensory nerve action potential,SNAP)未引出肯定波形，左側正中神經SNAP波幅明顯降低、傳導速度減慢，綜合提示四肢周圍神經損害，感覺、運動均受累，軸索損害為主。心電圖、心臟彩超、X線胸片、頭部MRI、頸椎MRI、腰椎MRI、腹部超聲等檢查未見明確病變。綜合分析患者為青年男性，急性起病，突出表現為四肢無力、深淺感覺異常、腱反射減低或消失等周圍神經損害，輕度排尿障礙，逐漸加重。起病前有明確大量接觸笑氣病史，肌電圖支持廣泛周圍神經軸索為主損害，輔助檢查除外中毒、免疫介導、代謝、腫瘤等可能病因。故臨床診斷為笑氣濫用導致周圍神經病。治療上予以甲鈷胺(1000 μg/次，一次/d)靜脈輸液4 w，隨后改為甲鈷胺(500 μg/次，一次/d)肌肉注射4 w，8 w后隨訪，患者無力、感覺異常及排尿障礙好轉，但仍遺留有雙足背屈輕度力弱。

2 討 論

目前，由于笑氣吸入可產生欣快感，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。有調查研究顯示，笑氣接觸在青年人群中的濫用率約為2%～15.8%[2,3]。大多數人笑氣吸入的劑量<40 g/d，而在既往笑氣濫用的病例報道中，患者每日笑氣吸入量從80～160 g～>800 g不等。這提示在健康人群中，少量接觸笑氣不會出現臨床癥狀；如果接觸笑氣>80 g/d，出現持久性神經系統損害的風險將顯著增加，而且臨床嚴重程度與笑氣接觸的劑量之間可能具有相關性[4]。此外，導致臨床癥狀出現的笑氣接觸量也可能與基礎血清維生素B12水平有關。研究顯示，血清維生素B12水平正常的患者多數需經過長期、反復接觸笑氣(通常為笑氣濫用)后才出現神經系統損害；而處于輕度或亞臨床維生素B12缺乏的患者即使少量接觸笑氣也會出現臨床癥狀[5]。本例患者笑氣日吸入量為40～80 g，偶爾可達800 g，考慮存在笑氣濫用。

一項納入91例笑氣濫用的薈萃分析顯示，其中有79%的患者出現神經系統損害，常見臨床表現為麻木(35%)、感覺異常(34%)和無力(30%)，其他還包括步態異常、行走困難、跌倒以及較為少見的二便障礙和Lhermitte征等，常見的臨床診斷包括脊髓神經病、亞急性聯合變性、周圍神經病、多發性神經病或脊髓病變[1]。本例患者的臨床表現、體格檢查及輔助檢查支持周圍神經病變，故診斷考慮為笑氣濫用導致的周圍神經病，但同時需要注意鑒別其他周圍神經病變的常見原因。本例患者無前驅感染史，腦脊液檢查無蛋白-細胞分離，不支持格林-巴利綜合征；既往無糖尿病史，空腹血糖、糖耐量檢查及糖化血紅蛋白均正常，不支持糖尿病周圍神經病；此外，相關輔助檢查除外了腫瘤、感染、系統性免疫病等可能病因。

笑氣可使維生素B12(鈷胺素)的鈷離子發生不可逆氧化反應，使鈷胺素失去活性。維生素B12是核蛋白合成及髓鞘形成所必需的輔酶，在機體內以甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素兩種形式發揮生理活性。其中，甲基鈷胺素是甲硫氨酸合成酶的輔酶，其缺乏將導致甲硫氨酸及其下游S腺苷甲硫氨酸(甲基供體)的合成減少，其結果導致髓鞘合成障礙和同型半胱氨酸水平升高；腺苷鈷胺素是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，其缺乏可導致甲基丙二酰輔酶A生成琥珀酰輔酶A途徑障礙，引起甲基丙二酸水平升高[1,6]。本例患者血清維生素B12水平升高，可能與患者在就診前曾接受“復合維生素”的治療有關。盡管如此，約26%的笑氣濫用導致神經癥狀的患者血清維生素B12水平正常甚至升高[1]，此時在臨床診斷過程中常常會忽略笑氣中毒的可能，除非注意詢問其是否有笑氣接觸史。在維生素B12正常時，甲基丙二酸和/或同型半胱氨酸升高可間接反映維生素B12代謝異常[5]。本例患者存在同型半胱氨酸升高，提示維生素B12代謝異常。維生素B12還參與血紅蛋白的合成，其缺乏常引起惡性貧血。本例患者并未出現貧血，且紅細胞平均體積正常，分析其原因可能因為患者葉酸攝入足量，葉酸通過甲硫氨酸合成酶通路以外的旁路途徑參與核蛋白的合成[7]。

本例患者臨床表現以遠端為重，符合長度依賴性周圍神經病的特點，肌電圖提示為軸索損害為主，與文獻報道一致。臺灣的一項病例對照研究顯示，與健康對照相比，笑氣濫用導致的周圍神經病患者其電生理檢查多表現為運動和感覺神經動作單位波幅降低、傳導速度減慢，而且運動或感覺神經動作電位波幅<20%正常值下限的患者，其血清同型半胱氨酸水平更高[8]。

本病治療的關鍵在于停止接觸笑氣和補充維生素B12，先靜脈注射或肌肉注射(500～1000 μg/d)，4 w后改為口服。甲硫氨酸可作為輔助用藥[6]。患者的預后取決于損害的程度，在既往的報道中，大多數患者經維生素B12治療后癥狀好轉或不再惡化[1]。本例患者經維生素B12治療后四肢無力、麻木癥狀較前有部分緩解。

[1]Garakani A,Jaffe RJ,Savla D,et al.Neurologic,psychiatric,and other medical manifestations of nitrous oxide abuse:a systematic review of the case literature[J].Am J Addict,2016,25(5):358-369.

[2]Garland EL,Howard MO,Perron BE.Nitrous oxide inhalation among adolescents: prevalence,correlates,and co-occurrence with volatile solvent inhalation[J].J Psychoactive Drugs,2009,41(4):337-347.

[3]Wu LT,Pilowsky DJ,Schlenger WE.Inhalant abuse and dependence among adolescents in the United States[J].J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2004,43(10):1206-1214.

[4]Cheng HM,Park JH,Hernstadt D.Subacute combined degeneration of the spinal cord following recreational nitrous oxide use[J].BMJ Case Rep,2013.

[5]Waclawik AJ,Luzzio CC,Juhasz-Pocsine K,et al.Myeloneuropathy from nitrous oxide abuse: unusually high methylmalonic acid and homocysteine levels[J].WMJ,2003,102(4):43-45.

[6]王 麗,范其江,董明睿,等.濫用笑氣中毒致神經系統損害一例[J].中國現代神經疾病雜志,2016,16(8):533-537.

[7]Alt RS,Morrissey RP,Gang MA,et al.Severe myeloneuropathy from acute high-dose nitrous oxide (N2O) abuse[J].J Emerg Med,2011,41(4):378-380.

[8]Li HT,Chu CC,Chang KH,et al.Clinical and electrodiagnostic characteristics of nitrous oxide-induced neuropathy in Taiwan[J].Clin Neurophysiol,2016,127(10):3288-3293.

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