干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的最新研究進展

夏增飛， 薛 杏綜述， 郭燕舞,2， 孫海濤,2審校

綜 述

干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的最新研究進展

夏增飛1， 薛 杏1綜述， 郭燕舞1,2， 孫海濤1,2審校

肌萎縮性側索硬化(ALS)是一種高死亡率的成年神經退行性疾病，目前仍無有效的治療藥物和方案。ALS的致病機制是多樣的，涉及到異常蛋白質聚集、軸突運輸缺陷、氧化損傷、鈣穩態的改變、內質網(ER)應力等。目前細胞治療在ALS中作用的可能機制包括釋放直接作用于星形膠質細胞和小膠質細胞以及神經元以調節炎癥和支持現有神經細胞的生長因子和免疫介質。目前在大量的動物模型和細胞生物學研究中得到了許多的可用的干細胞種類或者系列，而且在具體的改進中，這些細胞通過不同的作用機制在ALS的治療中實現了不同程度和多方面的良好治療效果。

1 細胞治療概述

干細胞移植不僅可以置換細胞，維持運動神經元和神經元通路功能完整性[1]，而且通過營養和神經保護以及免疫調節作用改善運動神經元細胞外環境，抑制炎癥。目前用于細胞治療的細胞來源有很多，包括神經干細胞(NSC)、ES衍生神經元和體干細胞。但是由于血腦屏障(BBB)的存在，移植的神經元必須要生成功能突觸，并發送軸突直接長距離遷移到目標肌肉，以支持神經肌肉功能[2]。由于新神經元要與長距離的肌肉形成肌頭接觸顯得細胞替換的難度很大，因此細胞治療主要是指向對神經元微環境的調節改善。目前已經通過幾種途徑將細胞植入患者，包括鞘內(經由椎管進入蛛網膜下腔)、皮質內(進入大腦皮質)和在全身麻醉下將自體MSC直接移植到外科手術暴露的脊髓中。這些手術表明將自體細胞直接移植到患有ALS的人的脊髓中是良好耐受的和可行的[3,4]。Eva L Feldman等人在FDA批準的試驗中成功地在椎管內將干細胞移植到頸髓脊髓和腰髓脊髓節段。他們直接注射干細胞到負責呼吸的頸脊髓區域的更代表了在細胞治療領域的重大進步，實現了有針對區域的治療[5]。

2 基于各種機制的干細胞治療

2.1 誘導的多能干細胞(iPSCs) 多能干細胞(iPSCs)可以分化成神經元和神經膠質細胞，除了可以作為細胞治療的來源，還可用來建立實驗模型[6]。Satoshi Nori等人通過將4種重編程因子(Oct3/4，Sox2，Klf4和cMyc)轉導入成人成纖維細胞中建立起hiPSCs克隆體，實現了hiPSC的大量生產和在移植實驗中得到廣闊運用[7]。

在SIC模型中移植后發現hiPSCs衍生的神經元和宿主小鼠神經元之間形成突觸，表達神經營養因子，促進軸突再生長和增加損傷區域中髓磷脂的量并且沒有觀察到腫瘤形成，表明hiPSCs在損傷的脊髓分化成神經元，星形膠質細胞和少突膠質細胞而促進運動功能恢復。在移植后同時觀察到宿主星形膠質細胞表達VEGF和其他神經營養因子的表達被上調，表明hiPSCs的移植促進宿主和星形膠質細胞中的VEGF表達，而VEGF活化AKT信號傳導而促進ALS中的細胞存活。此外，移植的hiPSCs表達谷氨酸轉運蛋白1(GLT1)，參與恢復谷氨酸穩態。研究結果表明hiPSs移植可以改善男性特定的氧化應激易感性和提高雄性小鼠的生存壽命。但是在雌性，該現象不明顯，說明性激素在可能會對這種細胞的治療機制存在尚未明確的作用[8,9]。

雖然在這個研究中hiPSCNS的移植是用在SCI疾病的模型上，但是其在神經功能修復上發揮的作用可以有效地應用到ALS的疾病中，由于其可以誘導多種神經細胞，在模型建立和細胞治療上都是有很大的發展空間[7,10]。

2.2 人類脊髓干細胞(HSSCs) 人脊髓干細胞(HSSCs)源自脊髓祖細胞，可分化成神經元和神經膠質細胞。移植后，一方面表達興奮性氨基酸轉運蛋白，恢復運動神經元周圍脆弱的功能性谷氨酸再吸收，并釋放神經營養因子；另一方面分化為多種細胞類型，改善脊髓環境，并在脊髓形成功能突觸。血管內皮生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子1(GLP-1)已經顯示在ALS和運動神經元的體外和體內模型中提供神經保護，但GLP-1的皮下遞送在ALS中沒有治療益處[2]。而HSSC還可以表達血管內皮生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子-1(GLP-1)，實現了GLP-1的有效遞送[11]。

在實際動物實驗中，移植到SOD1 G93A ALS大鼠脊髓中的人脊髓干細胞(HSSC)將疾病發病延遲7 d[2,11]，內源性運動神經元得到了保護，并將總生存期提高11 d。HSSC植入多數是分化成表達神經遞質谷氨酸和γ氨基丁酸(GABA)的神經元[11]，但非常少具有α運動神經元的特征，較少的細胞分化成星形膠質細胞。其在腹側角與單側或雙邊細胞注射已證明是安全和耐受的，誘導缺血性脊髓損傷的大鼠的部分運動恢復[5,12]。但是HSSC移植存在免疫排斥，在移植后其免疫抑制的治療顯得極為重要[11]，雖然HSSC具有較低的致瘤潛力，但是嚴謹準確的免疫抑制模式對于細胞移植后在ALS患者中成功的發揮治療作用是非常重要的[2]。

2.3 間充質干細胞(MSCs) 間充質干細胞MSCs可以產生神經營養因子，釋放可溶性分子和表達能夠改善炎癥環境的免疫相關受體[13]，減少急性炎癥，刺激血管生成和突觸形成[14]。在ALS的模型中因為由小膠質細胞釋放的介質刺激星形膠質細胞下調神經營養因子的表達并釋放額外的炎癥介質，這進而進一步激活小膠質細胞形成一個炎癥循環，所以選擇性靶向受損組織的反應性膠質細胞增生和小膠質細胞活化的顯著減少可促進功能恢復[14]。MSCs通過刺激駐留CNS干細胞，誘導T細胞免疫應答和減少脫髓鞘，借助正常的星形膠質細胞和小膠質細胞的抗炎和免疫抑制作用誘導神經保護性微環境，釋放可溶性分子例如細胞因子和趨化因子，并表達免疫相關受體，誘導原位免疫調節[4,15～17]。MSC還通過來自前炎癥環境的信號活化MSC來調節相鄰細胞活性。而前炎癥環境的信號干擾素-γ又在MSC中上調幾十個免疫調節相關基因，這些因素又在各種免疫應答中起重要作用，例如白細胞募集、細胞因子產生、T細胞增殖和激活，形成一個類似于級聯反應[18]。

在實際案例中，例如在G93A-SOD1小鼠的腦室內注射表達胰高血糖素樣肽1(GLP-1)(具有抗氧化特性的肽)的MSC，對疾病進程給予顯著影響，包括15 d延遲發作，存活改善13 d，降低神經炎癥，抑制星形膠質細胞增生和小膠質細胞活化。在G93A-SOD1大鼠中肌肉注射表達神經膠質來源的神經營養因子(GDNF)的MSC可改善運動神經元功能和延長存活28 d。Boido等人在SOD1小鼠中將人MSCs施用于盆腔棘層，顯示出減少的星形膠質細胞增生，延遲的運動神經元死亡和抗炎癥IL-13水平的增加[18]。

在另一個方面，hMSC本身具有增加運動神經元數量和改善神經元功能的作用。然而，只有當與GDNF組合時，這種效果達到顯著水平。神經膠質細胞系衍生的神經營養因子(GDNF)是前突觸后分化的突觸體營養調節劑，可加強神經和肌肉之間的功能和結構連接，并有助于神經肌肉突觸的維持和可塑性，但這種因子從血液滲透到身體組織中很差[19]。由于MSCs的體外擴增不涉及ALS患者中細胞的任何功能性修飾[14]，其擴增潛能與疾病的持續時間或擴展潛力和嚴重性之間沒有相關性，容易收獲并且可以在體外擴增到臨床相關數目，同時保持其正常核型和分化能力。因此，成為了運輸釋放GDNF的理性載體。Masatoshi Suzuki等人發現用hMSC-GDNF進行肌內移植改善了脊髓內與其接受移植的肢體肌肉連接的運動神經元損失，顯著延遲疾病進展，使總體壽命增加長達28 d。

MSCs可被用作ALS患者的細胞治療，而且在實際臨床上在ALS患者脊髓內注射MSCs是安全的，在短期和長期都沒有檢測到細胞的毒性或異常生長的跡象[20]。另外，MSCs具有從成人骨髓中容易且安全地獲得，可以通過體外培養被富集并大大擴增，不具有免疫原性，不刺激同種異體反應性和逃避細胞毒性T細胞及自然殺傷(NK)細胞裂解的優點而可以安全地施用，不需要免疫抑制治療以預防排斥反應，在體外多個傳代期間不易于遺傳異常和惡性轉化，因此還具有誘導治療相關的惡性腫瘤的低風險等優點。但是一個可能的缺點是MSCs的靜脈內施用可使大多數注射到血液中的細胞將歸巢到肺、淋巴結和其他組織，大大減少了可用于遷移到CNS的細胞數量。但是鞘內遞送細胞可將其可能的免疫調節和營養作用直接集中在CNS上而不產生全身不良反應[15～17]，這也說明了細胞移植方式對于細胞作用發揮的重要性所在。

2.4 多能性神經干細胞(NSCs) 多能性NSCs實際上在退化神經元上發揮多效性作用，具有挽救功能障礙性神經元并保存宿主衍生的神經信號通路，提供分子或神經保護支持，交叉校正免疫調節，營養因子分泌和酶活性缺失的能力[13]。此外，還可以在突變體SOD1G93A中可減少神經元內纏結的形成及巨噬細胞和小膠質細胞的浸潤，通過激活香草素受體TRPV1誘導星形膠質細胞數量的減少[1]，抑制內源性突變體星形膠質細胞的增生[13,21]。另外，在運輸轉移上，細胞粘附分子VLA4在NSCs上的存在給予它們穿過BBB的能力，使得這些細胞的功能得到更為全面的發揮[1]。

在實際試驗中在通過細胞粘附分子VLA4和趨化因子受體進入CNS后，全身性注射的NSCs可以在血管內CNS區域中累積，通過原位釋放神經營養因子促進神經保護。Nizzardo等人證實了與鞘內注射相比，通過全身注射施用細胞時可以得到更為強化的治療效果[1]，因此ALS的細胞替代療法很有研究空間。

目前使用的NSCs是通過引入致癌基因產生連續分裂的永生化細胞系，其整合到宿主組織中可以分化成神經元和神經膠質細胞。Hefferan等人發現移植的hNSC保護相鄰的運動神經元并有助于實現短暫的功能改善，他們推測這種瞬時功能改善可能是因為移植的NSCs引發神經發生并觸發脊髓中的內在修復機制[3,22]。另外，Nizzardo M等人使用ALDHhySS CloVLA4+NSCs進行移植，這些細胞可以衍生自自體或供體成纖維細胞，重編程為iPSC，并在體外生長，還可以從CSF或血液遷移到脊髓實質，這種允許非侵入性移植對于向患者的臨床應用很重要。此外，這些細胞還具有在宿主CNS中穩定存活，并且不引發例如腫瘤或異常細胞生長等副作用的優點，在具體的動物模型中其改善了神經肌肉功能和延長生存[1]。

除此之外，NSCs研究更具亮點的是，Teng等人發現了NSCs通過直接細胞間接觸和細胞間隙連接導管的形成拯救宿主神經元。而在細胞治療ALS中，細胞微環境的準備對于細胞的生存和分化具有重要作用，所以多能NSCs可用于遞送天然產生的分子，位點特異性地調節局部穩態需要的濃度，這種方式是難以通過非細胞載體或非神經細胞實現的。NSCs還可以提供支持再生的底物，因此這是一種很好的治療性工具細胞[22]。但是，NSCs的治療用途中的主要挑戰之一是潛在的移植排斥。在ALS中，星形膠質細胞中的干擾素信號由運動神經元中的病理變化觸發，可導致脊髓中IFN-γ水平較高，同時血脊髓屏障在疾病的早期受損并且隨著疾病進展而惡化，這種屏障破壞可能潛在地將移植的NSCs暴露于宿主免疫系統并導致細胞死亡。因此，NSCs的應用還要考慮到免疫排斥的發展[21]。

3 基于各種機制的間充質細胞和祖細胞治療

3.1 骨髓間充質細胞(BMMCs) BMMC是由造血細胞如單核細胞、淋巴細胞和粒細胞以及小百分比的間充質干細胞和造血干細胞構成的異質群體。在含有胎牛血清的培養基中可大量擴增并無嚴重副作用，將這些細胞懸浮液移植到人類ALS脊髓中脊髓是安全的和良好耐受。此外它們不具有免疫原性，它們釋放生長因子并具有免疫抑制特征而具有很大的發展空間[16]。Fernanda Gubert等人使用不同的神經系統疾病模型，發現BMMC移植通過釋放生長因子和細胞因子，導致神經元保護，軸突再生，減少小膠質細胞活化，并促進功能恢復[20,23]。有趣的是，他們將BMMC注射到SOD1G93A小鼠的腰脊髓中發現了BMMC治療存在性別的差異，因為腰部注射的神經祖細胞生存改善主要在男性中。然而，鞘內移植間充質干細胞減少疾病持續時間主要在女性，推測可能是雌激素的保護作用等，但是這也提示了性激素在不同位點會對干細胞治療產生不同的影響，為了更加的實現精準的位點治療，這個值得進一步的研究。雖然BMMC治療在動物模型中取得積極成果，但是發現其主要功效在癥狀前期，但是在發病后卻沒有任何療效，說明這種療法還有待改進，需要與藥物治療結合[20,23]。

3.2 人羊膜上皮細胞 (hAEC )和人羊膜間充質細胞(hAMSC) 羊膜細胞通過合成和釋放生物活性物質，具有低免疫原性，抗炎、抗纖維化和抗微生物性質。盡管沒有給予免疫抑制治療，體外研究已經證明從羊膜和絨毛膜分離的細胞不引發免疫同種異體或異種反應，并且主動抑制T淋巴細胞的增殖和抑制單核細胞的分化而發揮免疫調節能力[24]。

這種免疫調節特征強烈地意味著hAEC在同種異體移植中具有潛在的應用，在具有嚴重聯合免疫缺陷的小鼠中，研究者證實了hAEC可以分化為具有合成和釋放乙酰膽堿、兒茶酚胺和多巴胺能力的神經細胞，并沒顯示出腫瘤形成的發展。而hAMSC富含干細胞特性和分化為3種生發細胞系的能力，具有低免疫原性、非致瘤性和非倫理障礙等優點使hAMSC成為干細胞的新替代來源[25]。在ALS的細胞治療方案中，由于hAEC和hAMSC的免疫調節和不會引發異體的的免疫反應使得這種細胞的移植具有開闊的移植對象，可以使得這種細胞的移植得到更加大范圍的使用，并且免去了細胞移植中所要的免疫抑制所帶來的風險[26～28]。此外，在ALS的病理過程中也發現了免疫細胞浸潤和免疫失調的過程，基于hAEC的免疫調節功能，hAEC的移植除了神經營養因子的釋放，還可以有效地從免疫調節的角度改善ALS[20,24]。同時，在對hAMSC的研究中本課題組首次報道了經靜脈移植hAMSCs能延緩轉基因ALS模型小鼠的疾病進展，改善運動功能，同時減輕脊髓神經炎癥反應，減少運動神經元的丟失[29～33]，為hAMSC未來的臨床應用提供了實驗基礎。

3.3 GDNF修飾的人神經祖細胞(hNPC) 神經前體細胞(NPC)包括多潛能神經干細胞和譜系限制性前體。多潛能神經干細胞具有分裂、自我更新的能力，并且具有在中樞神經系統(CNS)中產生神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的能力。譜系限制性神經前體具有更有限的分化潛能，其中神經元限制前體(NRP)主要分化成神經元；神經元限制前體(NRP)主要分化成神經膠質細胞[16]。除了外源遞送NPC外，內源NPC可以被調動用于修復，避免了對組織移植時所必需的免疫抑制，但是已證明內源性NPC數量不足以逆轉ALS中的疾病狀況[11]。

另外，使用GDNF修飾的慢病毒感染hNPC獲得基因修飾的祖細胞移植到SOD1-G93A模型中對運動神經元性疾病的過程產生了一些有益效果。這種組合治療策略體現出綜合方法的重要趨勢，并且可能是成功治療ALS患者的最有效策略[34]。此外也說明除了簡單的利用細胞進行替代和修復外，結合細胞分泌一些關鍵神經保護因子的附加措施可以使得治療效果更佳明顯。

4 結 語

ALS是一種復雜的多因素疾病，雖然在許多的動物模型中細胞治療已經對疾病的治療有了很大的改善而顯示積極的發展前景，但是由于ALS的動物研究不能完全代表人類疾病情況，雖然在干細胞移植上已經進入了臨床手術階段，但是由于數量有限難以做出更大的統計學依據，而且在動物模型和體外細胞試驗中很多細胞理論上的有效性在實際臨床上并沒有得到體現，說明其中牽涉到更為廣闊的機制網絡和機體特異性。因此，通過更為廣泛和深入的致病機制研究和對治療方案的多方面、多概念的綜合性嘗試對于研發更有效的治療藥物和方案尤為重要。

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2017-04-12；

2017-05-30

國家自然科學基金(No.81671193)；廣東省自然科學基金(No.2014A030310373)；廣州市珠江科技新星專項(No.201710010047)；中國科學院再生生物學重點實驗室開放課題資助項目(No.KLRB201503)

(1.南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510282；2.國家臨床重點建設專科/教育部工程技術研究中心/廣東省腦功能修復與再生重點實驗室/南方醫科大學珠江醫院神經外科，廣東 廣州 510282)

孫海濤，E-mail:msunhaitao1988@126.com

1003-2754(2017)08-0752-04

R746.4