特發性炎性肌病治療進展

鄭曉曉，盧 昕

（中日友好醫院 風濕免疫科，北京 100029）

特發性炎性肌病治療進展

鄭曉曉，盧 昕*

（中日友好醫院 風濕免疫科，北京 100029）

特發性炎性肌病 （idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一組病因不明，以全身骨骼肌炎癥病變為特征的自身免疫性疾病，主要臨床類型包括多發性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、免疫介導性壞死性肌病 （immune mediated necrotizing myopathies，IMNM）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）和散發的包涵體肌炎（sporatic inclusion body myositis，sIBM）。IIM的臨床表現有對稱性四肢近端肌痛、肌無力，DM特征性皮疹，除皮膚和骨骼肌損害外，也可累及內臟，最常見的是間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）和食道受累引起的吞咽困難。IIM無特效的治療，臨床上主要應用糖皮質激素和免疫抑制劑來治療該病，但多數治療是經驗性的，缺少嚴格的對照研究證實其療效，而部分難治性病例目前常規的藥物療效差，疾病進展快，患者最終喪失肌肉功能致殘，甚至致死。近年來隨著對該病研究的深入以及新型藥物在自身免疫性疾病中的應用，一些新開展的藥物臨床試驗，尤其是生物制劑在IIM中的治療價值有了新的進展，本文將近年來IIM治療的研究進展進行綜述。

1 IIM的常規治療

1.1 糖皮質激素

糖皮質激素是治療IIM的首選用藥，成人IIM治療的起始劑量一般為0.75~1mg/kg/d，通常1個月內臨床癥狀可以得到改善。對于肌肉病變嚴重或伴其他嚴重內臟受累的患者，可初始予甲基強的松龍沖擊療法，常用劑量為500~ 1000mg/d，靜脈點滴，連用3d，后改為口服激素。根據治療的反應，評估疾病整體活動度改善的程度作為判斷激素減量的依據，通常治療1~2個月癥狀減輕，肌酶下降，然后將激素逐漸減量，一般每2周遞減總量的10%。IIM疾病活動度的評估包括醫生和患者分別對疾病整體活動性的評估、血清肌酸激酶水平、肌力、軀體功能評估和肌肉外器官受累的評估等6個方面。治療的最終目標是改善肌力和肌肉外受累器官的病變，不應單純把肌酸肌酶水平下降作為治療有效而快速將激素減量的指標，因為肌力的改善往往晚于肌酸肌酶的下降。同樣，在疾病治療過程中，如出現短暫的肌酸激酶升高或波動不應視為IIM疾病復發而立即加大激素用量的依據，應以肌力的變化及其他臟器的疾病活動情況作為調整激素用量的指征 。

1.2 免疫抑制劑

對病情嚴重或單用激素治療后疾病復發的IIM患者，往往需要聯合使用免疫抑制劑，常用的傳統免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環磷酰胺等。

甲氨蝶呤 （methotrexate，MTX）和硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是IIM中常用的免疫抑制劑。在一項JDM的研究中，患兒單用激素治療的平均時間為27個月，激素聯合MTX治療的平均時間減少至10個月。國際兒科風濕病試驗組織曾做了一項國際多中心的前瞻性研究，該研究納入145例新發JDM患者和130例病情惡化患者，患者來自4個地區，給予不同的治療方法，觀察24個月之后，發現MTX在新發JDM的治療中使用更頻繁，并且其治療效果在4個地區并無明顯差異[1]，MTX可以作為JDM治療的首選免疫抑制劑。Vencovsky等發現成人IIM患者經MTX治療后肌肉MRI、肌酶和肌力均有明顯改善。有報道AZA對60%的IIM患者有效，對抗合成酶綜合征也有效，但對快速進展的 ILD（rapidly progressive ILD，RP-ILD）則無效[2]。AZA可以降低 IIM患者血清中細胞因子白介素（interleukin，IL）-15水平和IL-15受體陽性細胞的細胞數量，可用于IIM的治療。AZA起效慢，一般在使用5~6個月后才能評價治療是否有效。MTX和AZA治療IIM的療效相當，當單用AZA或MTX無效時，二者聯合使用仍然有效。

環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）與糖皮質激素聯用對治療IIM合并ILD和激素抵抗性IIM有效。Nagappa等[3]研究發現，對于激素治療無效或者在激素減量或小劑量維持時復發的IIM患者給予靜脈沖擊環磷酰胺后，不但癥狀得到了明顯改善，而且有助于激素減量。在一項對CTX治療IIM的系統性回顧研究顯示，靜脈注射CTX可以改善難治性IIM患者的肌力和肌肉功能，并且相對安全，患者耐受性好[4]。

2 難治性IIM的治療

難治性IIM定義為足量糖皮質激素 （成人為60mg/d，兒童為1mg/kg/d治療至少1個月、聯合至少一種免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等）治療3個月后患者無反應或者反應較差。

2.1 IIM相關ILD的治療

IIM合并ILD的發生率高，尤其是在抗合成酶綜合征和抗黑色素瘤分化相關基因 （melanoma differentiation associated gene，MDA）5抗體陽性的IIM患者中。IIM相關ILD的臨床異質性大，各類型對治療的反應不一，抗合成酶綜合征相關的ILD經治療后易復發，而抗MDA5抗體陽性的IIM-ILD易表現為RP-ILD，是難治性ILD[5]。

環孢素A（cyclosporine A，CsA）對IIM相關ILD以及RP-ILD均報道有效，但療效在不同的報道中有差異。激素聯合CsA與單獨使用激素相比，可以延長IIM相關ILD的生存率。一項回顧性研究證實，CsA聯合激素治療DM合并急性、亞急性ILD，患者的肺功能和胸部高分辨CT經治療后均有明顯改善。Yasuhiro等[6]給予IIM合并ILD的患者使用糖皮質激素的同時聯合口服CsA后，患者的肺CT總評分較單獨使用糖皮質激素治療者明顯改善。

他克莫司（tacrolimus，TAC）是新一代鈣調素抑制劑，通過抑制IL-2的產生而抑制T淋巴細胞的活化。Takashi等[7]研究了49例PM/DM合并肺間質纖維化的患者，其中25例給予TAC聯合糖皮質激素治療，余24例給予傳統糖皮質激素聯合環孢素治療，前者較后者相比無并發癥生存率延長。研究顯示，早期單獨使用糖皮質激素1mg/kg/d和早期糖皮質激素0.8mg/kg/d聯合TAC治療相比，36個月后2組在治療效果上并沒有顯著差異，但是TAC組在治療后期可以將激素減至10mg/d，同時還可以縮短患者激素的平均用量[8]。Ge等[9]對TAC在治療難治性肌炎中的療效的系統性回顧分析，顯示口服他克莫司0.075mg/kg/d或者1.0～3.5mg/d聯合糖皮質激素治療，可以使患者的肌力、身體機能明顯改善，并且可以降低肌酸肌酶水平，同時將糖皮質激素用量由33.8mg/d減至11.5mg/d。合并肺間質病變的患者，其用力肺活量和彌散量得到改善或者保持穩定。

2.2 IIM合并嚴重吞咽困難的治療

由于吞咽肌的無力引起吞咽困難在IIM中較常見，口服激素治療仍為首選，但單用激素治療反應較差，需早期聯合免疫抑制劑如CTX、MMF、AZA等，對IIM相關吞咽困難可能有效，但部分IIM患者可表現為嚴重的吞咽困難，甚至導致嚴重營養不良。IVIG治療激素抵抗性PM/DM合并吞咽困難的患者，治療3個月后不但可使患者的吞咽困難癥狀完全消失，并且有助于減少激素用量。此外，CsA對IIM合并難治性吞咽困難也可能有效。給予難治性肌炎合并吞咽困難的患者口服CsA 1mg/（kg/d）1個月后，吞咽困難改善。

2.3 DM難治性皮疹的治療

DM的皮疹可以相當頑固，并且皮疹的病程和治療反應可能與肌病并不平行。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）聯合激素對DM的難治性皮疹效果明顯。用MMF治療12例伴有難治性皮疹的DM患者，使用MMF，0.5～1g，每日給藥2次，治療4～8周后其中10例皮疹得到改善。IVIg對治療DM的難治性皮膚病變亦有一定療效，對于頑固性皮疹，加用小劑量的IVIg后可以使皮疹明顯消退。

皮下鈣質沉積可發生40%的JDM和20%的成人IIM患者，激素和常規的免疫抑制劑對已形成的鈣質沉著均無效。個案報道顯示，使用阿侖膦酸鈉（70mg/周）治療JDM炎合并鈣質沉著的患者，其肌肉和筋膜嚴重的鈣質沉著得到改善[10]。

3 生物制劑在IIM中的應用

3.1 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對B細胞表面CD20分子的嵌合單克隆抗體，它作用于CD20+B淋巴細胞導致B細胞選擇性耗竭。Oddis等[11]進行了一項應用利妥昔單抗治療難治性IIM患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，該實驗共納入200例難治性IIM患者，隨機分成2組，一組在一經確定為難治性IIM的早期即給予利妥昔單抗治療，另一組在常規激素和免疫抑制劑治療8周后再給予利妥昔單抗治療，結果顯示，2組在達到主要研究終點即2組患者治療后到達國際肌炎評估和臨床研究組定義的臨床改善的時間沒有差異，次要研究終點即2組患者在到達主要研究終點是肌力改善≥20%的患者比例亦無統計學差異。但在進一步的亞組分析中顯示，在抗Jo-1抗體和抗Mi-2抗體陽性的患者中，早期應用利妥昔單抗可降低疾病的損傷程度[12]。

一項回顧性研究顯示，在接受利妥昔單抗治療后，50%肌炎合并ILD患者的FVC、DLCO分別提高＞10%和15%，然而只有18.2%的其他結締組織病合并ILD的患者FVC、DLCO分別提高＞10%和15%[13]。另一項回顧性研究顯示，抗合成酶綜合征合并嚴重的ILD的患者，在接受利妥昔單抗治療后，其肺功能及胸部高分辨CT都有明顯改善[14]。盡管已有較多的報道使用利妥昔單抗治療IIM合并ILD，但多數是個案報道或觀察性研究，仍缺乏前瞻性對照研究證實其有效和安全性，對于利妥昔單抗是否可作為治療IIM合并ILD有效方案，尚需更大樣本的對照研究來證實。7%～72%的IIM患者可以合并心臟損害，其中心力衰竭是其最主要的臨床表現，而46.3%的IIM患者死于心臟受累。激素和免疫抑制劑對IIM的心臟受累的療效不明確，有個案報道顯示，利妥昔單抗對IIM合并心臟損害可能有效。

3.2 腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑

近年也有TNF-α拮抗劑用于治療IIM的報道。早期研究顯示，使用依那西普治療難治性IIM后，患者的肌無力、肌酶不但沒有改善，且較治療之前有所加重。但最近的一項關于依那西普治療DM的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，依那西普導致治療失敗的中位時間明顯延長，由148d延長至 358d，并且與對照組相比，激素使用量由29.2mg/d減至1.2mg/d。由于該研究只納入了16例皮肌炎患者，樣本量較少，需進一步試驗來研究依那西普在肌炎治療中的作用及地位。英夫利昔單抗治療肌炎可能有效，但是有些早期有效的患者，在后續的治療中肌炎卻有不同程度的加重。

總之，TNF-α拮抗劑在治療IIM中的療效仍有爭議，不同研究結果結論相反，且有使用TNF-α拮抗劑治療類風濕關節炎導致皮肌炎的報道[15]，因此其在IIM治療中的應用仍需進一步探討。

3.3 托珠單抗

托珠單抗是IL-6受體拮抗劑，有研究顯示IIM患者循環中IL-6水平升高，在IIM合并ILD的患者的肺泡灌洗液中IL-6的水平也顯著升高，提示針對IL-6的治療在理論上可能對IIM有效。難治性PM患者在接受托珠單抗治療后，患者血清肌酸激酶水平及肌肉MRI均有所改善，同時可以減少激素用量，并且未發現托珠單抗可引起明顯的不良反應。一項研究顯示，1例DM合并系統性硬化的患者，在前期經激素和多種免疫抑制劑治療均無效后接受托珠單抗的治療，患者的皮疹、關節炎、肌無力及血清肌酸激酶水平均得到了改善，并且減少了激素的用量[16]。近期，美國匹茲堡大學正在開展托珠單抗用于治療IIM的臨床試驗，待研究結束后可評價該藥物用于治療IIM的確切療效和安全性。

3.4 其他生物制劑在IIM中的應用

阿巴西普是CTLA-4融合蛋白，CTLA-4是T淋巴細胞活化的抑制信號，阿巴西普通過與T細胞表面的B7分子結合抑制T細胞的活化。個案報道顯示阿巴西普聯合硫代硫酸鈉可有效改善JDM患者的潰瘍性皮疹和皮下鈣質沉積[17]。另有個案報道阿巴西普用于治療難治性IIM合并類風濕性關節炎、周圍血管炎和ILD的患者也獲得了較好的療效[18]。這些個案研究顯示針對T細胞的治療，阿巴西普未來可能是IIM尤其是難治性IIM治療的一種選擇。

基礎研究已證實，Ⅰ型干擾素（interferon，IFN）-α在IIM尤其是DM的發病中起重要作用，研究顯示Ⅰ型干擾素誘導基因在DM患者中高表達，且與疾病活動度密切相關。最近一項前瞻性小樣本研究顯示應用Ⅰ型干擾素拮抗劑可以抑制肌炎患者外周血和肌肉組織中Ⅰ型干擾素基因評分[19]，也可以降低肌炎患者中可溶性T細胞相關蛋白水平[20]。

阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑，早期個案報道顯示阿那白滯素可有效改善抗合成酶綜合征合并難治性多發性關節炎患者的臨床癥狀。最近一項前瞻性探索性研究，15例難治性IIM患者在接受阿那白滯素治療12個月后，7例根據IMACS來評估表現出了臨床反應，其中4例在功能指數方面有所改善，同時肌肉外評分、肌組織CD163陽性巨噬細胞、IL-1α的表達以及外周血CD4+T細胞活化或記憶T細胞可能與阿那白滯素治療反應相關[21]。

4 物理治療

盡管積極應用免疫調節治療，一部分IIM患者肌力仍最終無法完全恢復至正常，而另一部分患者對免疫治療無應答，對這部分患者非藥物的物理治療可能使其獲益。早期的觀點認為，在IIM疾病活動期運動可能會加重肌損害，使肌酸激酶升高，因此不宜在IIM急性期開始物理康復治療，但新近的研究顯示，IIM確診，藥物治療的同時即開始物理治療，患者可能獲益更大。Li等[22]研究發現，對IIM患者，在聯合激素、免疫抑制劑治療的同時讓其每周進行身體耐力運動，每周鍛煉3次，每次持續1h，12周后進行耐力運動的患者與未進行鍛煉者相比，肌細胞的攜氧能力和患者的行動能力有所提高，疾病的活動度有所降低，并且恢復的肌力可以維持1年之久[23]。另有研究顯示，物理治療不但能改善患者機體功能，治療前后患者肌組織中炎癥細胞浸潤和炎癥因子相關基因的表達也發生變化[24]。最近一項對照性研究納入15例確診為IIM的患者（7例進行耐力訓練，8例為對照組），12周后行肌肉活檢，發現耐力訓練可以刺激有氧表型、改善肌力、抑制肌肉炎癥[25]。

綜上所述，目前IIM仍無特效的治療手段，糖皮質激素仍是IIM治療的首選藥物，免疫抑制劑甲氨蝶呤、硫唑嘌呤可作為減少激素使用量的方法。新型免疫抑制劑如嗎替麥考酚酸酯，T細胞活化抑制劑環孢素和他克莫司被越來越多的應用于難治性IIM，包括頑固性皮疹、吞咽困難和難治性ILD的治療。近年生物制劑在IIM中的應用開始受到關注，利妥昔單抗是唯一在IIM中開展過RCT研究的生物制劑，顯示在IIM亞組中有一定療效。未來拮抗IL-6、Ⅰ型干擾素和對T細胞活化有抑制作用的CTLA-4融合蛋白可能是有前景的藥物，但需擴大樣本的對照研究來證實。對于運動功能障礙的IIM患者，在病情早期開始適當的身體耐力鍛煉有助改善患者肌力和機體功能。

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R593.26

A

1001-0025（2017）01-0040-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.011

首都臨床特色應用研究專項（Z151100004015143）

* 本文通訊作者。

鄭曉曉（1990-），女，碩士研究生。

2016-12-08

2016-12-30