功能磁共振成像在精神分裂癥患者中的研究進展

杜 雷，朱義江，宋天彬，馬國林?

（1.中日友好醫院 放射診斷科，北京 100029；2.首都醫科大學宣武醫院 核醫學科，北京 100053）

功能磁共振成像在精神分裂癥患者中的研究進展

杜 雷1，朱義江1，宋天彬2，馬國林1?

（1.中日友好醫院 放射診斷科，北京 100029；2.首都醫科大學宣武醫院 核醫學科，北京 100053）

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種嚴重的、病因未明的精神類疾病，以思維、情感、知覺和行為障礙為主要臨床特征，全球患病率約為 1%。隨著神經影像技術的發展，SCH患者腦結構及腦功能方面的異常被逐漸報道。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）通過檢測血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號的變化來間接反映腦的功能狀態，是廣泛應用于神經系統疾病的功能成像技術。fMRI可通過檢測各腦區的激活狀況及其之間的連接情況，來闡明SCH患者認知、情感、行為、藥理學、基因學等方面潛在的神經機制。目前，fMRI在精神分裂癥中是一大研究熱點。本文將對近幾年fMRI在精神分裂癥患者中關于認知、抗精神病藥和基因組學幾方面的研究進展進行綜述。等級聚類分析（hierarchical clustering analysis，HCA）、時間聚類分析（temporal clustering analysis，TCA）、獨立成分分析（independent component analysis，ICA）、局域一致性（regional homogeneity，ReHo）、動態因果模型（dynamic causal model，DCM）、基于Granger因果檢驗等。其中，種子體素分析最為常用，該方法是選擇一個或幾個體素作為種子區，若某些腦區與種子區表現出明顯的時域一致性，則認為種子區與這些腦區共同組成了一個事件相關的網絡。

1 fMRI的成像方法及分析方法

BOLD信號的產生條件是腦血流中脫氧血紅蛋白和含氧血紅蛋白比例的變化。局部腦區被激活時腦血流量增加，反磁性氧合血紅蛋白的增加和順磁性脫氧血紅蛋白的減少引起BOLD信號的增加[1]。BOLD信號的檢查通常在靜息狀態下或者任務狀態下進行，任務態fMRI采用的心理學任務范式主要包括工作記憶、視覺學習、獎賞任務、情緒誘導、手指敲擊及言語流暢性等類型。

靜息態的概念最早是由Biswal[2[2]研究發現雙側大腦運動皮層的BOLD信號在靜息狀態下具有高度的時間相關性，許多研究發現靜息態下大腦自發產生的BOLD信號存在一定的意義，并由此展開了一系列的靜息態fMRI研究，使得研究方向逐漸從任務態fMRI轉向靜息態fMRI。

fMRI的分析方法[3]主要包括種子體素分析、低頻振蕩振幅算法 （amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）、

2 fMRI在SCH中的研究

fMRI研究在SCH中得到迅速發展，在注意力，工作記憶、執行功能、運動任務及情感處理等方面的異常活動已被報道。目前，fMRI在SCH中的研究主要集中在認知障礙、抗精神病藥及基因組學等方面，本文主要從這幾方面進行回顧。

2.1 認知障礙的fMRI研究

研究表明，85%以上的SCH患者存在持久的認知障礙，尤其是在注意、記憶和執行功能三方面。隨著功能影像學的快速發展，fMRI已廣泛應用于SCH認知功能的研究，并取得了初步成果。目前國外SCH的fMRI研究較多，國內起步較晚，但多數研究均可發現前額背外側皮質、扣帶回皮質等腦區激活減少與認知功能障礙密切相關。

2.1.1 注意障礙fMRI研究

注意障礙主要包括注意分散、注意專注及轉移困難、選擇性注意障礙、覺醒度降低等方面。現普遍認為，注意是學習、推理和判斷等高級認知功能的基礎。Weiss等[4]對SCH患者進行修訂的斯特魯普任務測試，發現患者前額背外側皮質、頂區、前扣帶回激活降低，而顳區和后扣帶回激活增加。 而 Schimer等[5]研究發現在進行聽覺注意任務時，患者的前額背外側皮質、海馬、海馬旁回、前扣帶回皮質、顳上回出現過度激活。可見，前扣帶回皮質、前額背外側皮質在注意過程中發揮著重要的作用，且其注意任務不同，激活的腦區不同。

2.1.2 記憶障礙fMRI研究

記憶系統主要包括工作記憶、瞬時記憶、短時記憶和長時記憶等。記憶障礙的fMRI研究較多，且主要集中在工作記憶方面，N-back測驗為最常用到的方法。既往大量基于工作記憶的fMRI研究顯示，SCH患者前額皮質激活增加。目前，更多的學者將研究轉向了前額葉皮層的內部連接。最近一項關于工作記憶的fMRI薈萃分析[6]顯示，SCH患者大多數表現為右側額中回和右側額下回激活減低，而右側額極、左側頂下小葉及雙側丘腦的激活增加，研究結果表明在皮質-皮質下工作記憶網絡中腦區激活增加會使患SCH的風險增加，但在前額葉皮質中部表現卻并不顯著。Gazzaley等[7]對患者的一級親屬在執行工作記憶任務時進行研究，發現前額葉與其他腦區的連接存在異常。Meda等[8]對高危人群進行 Sternberg工作記憶測試，發現與健康對照者相比，高危人群的fMRI顯示腦激活減少，其中前額腹外側皮質（VLPFC）、前額背外側皮質、后頂葉皮質尤為顯著。不過，記憶機制十分復雜，仍需進一步研究。

2.1.3 執行功能障礙fMRI研究

Smith與 Jonides[9]認為執行功能的過程主要包括：注意與抑制、任務管理、計劃、監控、編碼。其中抑制與任務管理被視為執行控制的最基本成分。 SCH患者執行功能障礙主要表現為難以形成、制訂、完善和執行計劃，難以處理或解決問題，定勢轉換困難，錯誤糾正能力降低，難以執行目標性任務等。Kuperberg等[10]研究發現在SCH患者讀句子時，中介活化、意象表述和語言檢索的網絡被正常的調節，而患者在閱讀與上下文不相關的句子時，VLPFC、內側額葉和頂葉皮層的激活較低；在讀具體的句子時，VLPFC激活較小。可見雖然患者的腦區可以被正常的調節，但其激活度不高。Marjoram等[11]發現，SCH患者的信息整合能力與前額葉皮層、顳葉、楔前葉有關。但也存在不一致的觀點，Kuperberg等[12]研究表明聯想散漫的SZ患者在執行詞語決定任務時顳下回皮質、前額葉下部激活增加。

2.2 抗精神病藥的fMRI研究

2.2.1 抗精神病藥影響BOLD信號的機制

許多研究顯示抗精神病藥可引起SCH患者BOLD信號的改變[13]，但抗精神病藥改善SCH患者腦功能的機制并未十分明確，目前，接受程度較高的病理生理假說仍然是多巴胺環路功能失調假說，治療SCH的藥主要通過作用于多巴胺D2受體起作用[1]。不同抗精神病藥的分子結構及藥理學機制不同，對多巴胺受體亞型以及5-羥色胺受體、腎上腺素受體、膽堿受體的親和力不同，且多巴胺受體廣泛存在于神經元細胞、神經膠質細胞和腦血管中，共同導致抗精神病藥通過多種機制影響腦血流進而影響BOLD信號。

2.2.2 靜息態fMRI研究

靜息態fMRI的分析指標主要包括低頻振幅、局部一致性及功能連接等。一項橫斷面研究提示，SCH患者BOLD信號異常主要涉及到突顯網絡、默認網絡（default mode network，DMN）、中央執行網絡和額顳功能連接等[14]。Kraguljac等[14]對34例未用藥的SCH患者服用利培酮治療前后分別進行fMRI研究，發現相對于執行控制網絡及突顯網絡，背側注意網絡的功能連接減低。Sarpal等[15]對24例首發SCH患者服用非典型抗精神病藥 （利培酮及阿立哌唑）治療前后分別行靜息態fMRI掃描，研究紋狀體的功能連接狀況，發現SCH患者紋狀體種子區與前扣帶回、背外側前額葉及邊緣系統（海馬及前島葉）的功能連接增加，并提出紋狀體與前額葉和邊緣系統的連接增加可能是抗精神病藥治療癥狀好轉的生物學標記。

2.2.3 任務態fMRI研究

抗精神病藥引起腦部BOLD信號改變的研究主要采用任務態fMRI的方式，在不同任務狀態下，抗精神病藥對SCH患者BOLD信號產生的影響不同。實施的任務主要包括：工作記憶任務，獎賞任務，情緒誘導任務及手指敲擊任務等。Sambataro等[16]通過檢測DMN的功能連接情況對奧氮平在SCH患者中的治療作用進行研究，發現患者后扣帶回的DMN連接降低，而楔前葉、頂下小葉的DMN連接增加，經奧氮平治療后DMN與腹內側前額葉皮層的連接增強。Kumari等[17]研究發現，使用非典型抗精神病藥利培酮或奧氮平與典型的藥物相比，額上回、額中回、紋狀體、前扣帶回的激活增加，這提示非典型抗精神病藥的治療效果優于典型的藥物。

2.3 基因組學的fMRI研究

SCH是一種多基因遺傳性疾病，具有高度異質性，SCH的發生與基因、環境以及二者之間的交互作用均有關系。影像學與基因組學相結合可用于探索SCH相關基因對腦功能的影響，進而了解該基因對SCH患者某些行為的影響。Angus等[18]對SCH患者一級家屬的fMRI研究進行了系統性的回顧，雖然這些研究不同，但均一致性的發現患者家屬組腹側前額葉、右頂葉激活增加。該研究支持了基因與SCH的發生有關。

2.3.1 候選基因的選擇

既往研究顯示SCH候選基因眾多，主要包括：包括兒茶酚氧位甲基轉移酶基因（COMT），D-氨基酸氧化酶激動子基因 DAOA（G72），代謝型谷氨酸受體3基因（GRM3），神經調節蛋白1（NRG1），G蛋白信號調節基因 （RGS4）和精神分裂癥 1斷裂基因（DISC-1）[19，20]。其中 DAOA基因、COMT基因是國外影像基因組學的研究熱點。

2.3.2 DAOA基因

DAOA基因最早是在2002年由Chumakov等[21]在染色體13q34區域分離得到，Soler等[22，23]的研究表明 DAOA基因與 SCH相關。Jansen等[24]研究發現，在言語工作記憶任務中，攜帶DAOA基因M23及M24高危等位基因的健康被試比不攜帶者在任務中表現的更加良好，腦區活動的變化主要集中在海馬旁回。Jeremy等[25]對基因M23、M24研究表明，DAOA的基因變異會影響海馬及前額葉皮質的功能。雖然以上研究結果均顯示DAOA基因會影響腦功能，但腦功能是否與 SCH相關，尚需進一步研究來證實。

2.3.3 COMT基因

人類COMT基因定位于染色體22q11.2，目前多數研究發現COMT基因的Val158Met多態性與SCH相關，如張躍兵等[26]研究發現SCH患者的Val158Met多態性與認知功能有關，但最近 Grace等[27]對 COMT基因的Val158Met多態性進行了系統性回顧，得出COMT基因可能不是任何一種精神疾病的候選基因，不過Val158Met多態性會對人類的行為有多種影響。Dreher等[28]通過fMRI對COMT Val158Met基因型進行研究，結果顯示Met/Met基因型相比于其他基因型表現為高活性 。Pomarol-Clotet等[29]進行了任務態 MRI的研究，發現Val158Met基因多態性對SCH患者前額葉皮層的默認網絡產生影響。總之，這些研究表明COMT基因與SCH的發生具有一定相關性。

2.3.4 其他基因

經過遺傳學證實的SCH候選基因不多，而進行了影像基因組學fMRI研究的基因更少，除了 DAOA基因和COMT基因，僅有少量關于多巴胺、5-羥色胺與谷氨酸受體基因的研究。Song等[30]對 EGR3基因轉染大鼠進行研究，發現其前額葉、海馬的激活比對照組大鼠明顯增高，此結果具有一定的提示作用。Buckholtz等[31]研究顯示在SCH患者中RGS4會影響額頂葉、額顳葉的BLOD信號，同時會引起灰白質體積的減少。然而，大量的候選基因仍然缺乏足夠的研究 。

3 總結與展望

fMRI技術在SCH中的研究已經取得了巨大進展，目前研究主要集中在認知障礙、抗精神病藥及基因組學等方面。它為SCH的診斷提供了一種非侵入性方法，具有高解剖分辨率、可接受的時間分辨率及可靠的定量分析等特點，使得fMRI已成為檢查神經系統疾病最為常用的影像學技術之一。但值得注意的是，影像基因組學這一方法雖然敏感，但容易受到多種因素的干擾，致使研究結果不一致甚至相反，故設計實驗時應更加嚴謹、科學。大量研究都證實SCH患者的前額背外側皮質、扣帶回皮質等腦區激活與認知功能有關，而fMRI關于激活方向性異常的一致性結論較少，因此該領域還有很大的發展空間。相信fMRI技術今后在SCH中會取得更大的突破。

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R445.2

A

1001-0025（2017）01-0036-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.010

國家自然科學基金面上項目（編號：81571641）

1* 本文通訊作者。

杜 雷（1992-），女，碩士研究生。

2016-10-24

2016-12-04