表皮生長因子受體抑制劑相關皮膚瘙癢的研究進展

劉 青，彭艷梅，邱鈺芹，崔慧娟?

（1.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

表皮生長因子受體抑制劑相關皮膚瘙癢的研究進展

劉 青1，彭艷梅2，邱鈺芹2，崔慧娟1?

（1.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）是一類常用的抗腫瘤靶向治療藥物，常用藥物包括：西妥昔單抗、帕尼單抗以及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI）等。EGFR-TKI應用最多，明顯改善晚期肺癌患者生存[1]，基于特定的作用機制，其有著特殊的不良反應，往往成為影響患者生活質量的重要因素。EGFRIs類藥物不良反應以皮膚毒性發生率最高，總發生率約40%~90%[2]，目前對于EGFRIs相關的皮膚毒性越來越引起學者的重視，皮膚瘙癢作為皮疹常見伴隨癥狀易被忽視，且現有常規系統治療的療效欠佳，近年來神經激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑在治療皮膚瘙癢疾病中報道了肯定的療效[3]，本文對EGFRIs相關瘙癢的發生機制及治療的臨床研究進展進行綜述。

1 EGFRIs相關皮膚瘙癢的表現及分級

EGFRIs相關皮膚不良反應主要表現為：痤瘡樣皮疹甚至膿皰樣丘疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、甲溝炎及甲裂、毛發改變、超敏反應及黏膜炎。EGFRIs相關皮膚瘙癢可伴有抓痕后的水腫、丘疹、苔蘚樣硬化、滲出或結硬皮。研究顯示西妥昔單抗[4]、帕尼單抗[5]、厄洛替尼[6]、吉非替尼[7]、阿法替尼[8]皮膚瘙癢總的發生率和重度（≥3級）瘙癢的發生率為31%和2%。其中帕尼單抗致皮膚瘙癢的發生率和重度瘙癢的發生率最高。皮膚瘙癢可以單獨出現，但經常是與痤瘡樣皮疹和干燥同時出現，瘙癢可能是局部或者全身，間斷或者持續的，常伴隨在皮膚不良反應的整個過程。研究表明，瘙癢與1/2/3級痤瘡樣皮疹關系密切，同時也可發生在伴有炎癥的大面積皮疹患者中，分級根據NCI-CTCAE標準（4.0版）[9]：1級：輕度或局部；2級：嚴重廣泛，間歇發作，限制工具性日常生活活動；3級：嚴重廣泛，經常發作，影響日常生活自理。夜間的瘙癢會打亂睡眠周期，嚴重的瘙癢甚至會致患者中斷靶向治療。

2 EGFRIs相關皮膚瘙癢發生的機制

現國內外學者在 EGFRIs相關皮膚不良反應的發生機制方面進行了深入研究。EGFRIs的作用靶點是突變的表皮生長因子受體，該受體廣泛分布于正常的哺乳動物細胞上皮細胞表面，除造血系統的細胞外，幾乎所有組織中都有EGFR的表達，平均每個細胞受體個數為5~10萬個。而多種腫瘤細胞可過度表達EGFR，如結直腸癌、頭頸癌、非小細胞肺癌等，其細胞表面受體數量可達100~300萬個。應用EGFRIs后腫瘤細胞的EGFR被抑制而停止生長，同時皮膚細胞的EGFR也被抑制，因此出現了皮膚不良反應[10]。目前認為，EGFRIs導致皮膚毒性的主要靶標是皮膚中的角質形成細胞[11]，皮膚細胞EGFR被抑制，絲裂原活化蛋白激酶表達下調，角質細胞（keratinocyte，KC）生長和分化不良，基底層 p27、角蛋白、信號轉導和轉錄激活因子3上調，細胞核相關抗原下調，進一步引起炎癥細胞釋放炎癥因子，募集白細胞釋放酶，引起角質細胞的凋亡和組織損傷。Pastore等[12]研究表明，使用EGFRIs治療的患者在用藥d4~d12 KC凋亡的水平大約翻了5倍，這和出現皮膚不良反應的中位時間是一致的。對同樣存在于皮膚中的黑色素細胞和成纖維細胞進行同樣試驗，此兩種細胞無反應，證實了皮膚不良反應的發生主要是表皮中的KC被破壞。

在認識皮膚不良反應發病機理的基礎上，目前對于皮膚瘙癢的發病機理也有了一定的認識，P物質（substance P，SP）是引起皮膚瘙癢的一個重要神經介質，在靶向藥引起的皮膚瘙癢中起著關鍵作用。SP是人體內廣泛分布的一種十一氨基酸多肽，其來源于前速激肽原A基因，屬于肽類的速激肽家族，該家族受體有3種亞型，即NK-1，NK-2和NK-3受體。SP是在神經元胞體中特定的細胞器合成的，無活性的SP前體在核糖體內合成后，經內質網、高爾基體及分泌顆粒或囊泡的加工和修飾轉變為有活性SP，含有活性SP的囊泡再經軸漿運輸到達并儲存在神經末梢中，當神經末梢受刺激時，囊泡中SP即釋放，并與其特異性受體結合而產生生物學效應[13]；另外 SP也可由肥大細胞、單核巨噬細胞等細胞合成。SP通過與神經激肽受體結合發揮作用，其中SP與NK-1受體的親和力最大，NK-1受體是一個G蛋白耦聯受體，它分布于炎癥細胞質膜以及中樞和外周神經系統，SP激活后的瘙癢機制主要是NK-1受體介導的[14]。研究表明皮膚中SP可能與以下部位的NK-1受體結合發揮作用[15]：（1）SP可使表達NK-1受體mRNA的小鼠背根神經節胞體內的Ca2+濃度升高，此作用可被NK-1受體抑制劑抑制，推測SP可直接作用于初級感覺神經末梢上NK-1受體；（2）皮膚中巨噬細胞、KC、內皮細胞等均有NK-1受體表達，這些細胞激活后釋放的內源性因子可調節SP的生物學效應。基于此，研究者們認為SP引起EGFRIs相關皮膚瘙癢的機制可能有3個方面[16]：（1）通過激活皮膚肥大細胞上的NK-1受體釋放激動劑，例如組胺等，激發感覺神經元的活動引起瘙癢；（2）與角質形成細胞上 NK-1受體結合，促進白三烯 B4（LTB4）釋放或一氧化氮（NO）合成而引起或增強皮膚瘙癢；（3）通過激活傳導癢覺的無髓C纖維上NK-1受體直接引起皮膚瘙癢。此外，Sebastiano等[17]研究EGFRIs相關皮疹瘙癢的血清標志物時發現，EGFRIs可誘導白介素-33（interleukin-33，IL-33）的釋放，進一步引起肥大細胞的聚集并釋放白介素-31（interleukin-31，IL-31），且EGFRIs相關皮疹患者瘙癢的程度與IL-33、IL-31血漿水平呈正相關，進一步研究表明[18]IL-33能促進SP與肥大細胞的結合，其致癢機制可能也是通過SP/NK-1受體介導的。因此，SP/NK-1受體成為皮膚瘙癢治療的一個重要靶點。

3 EGFRIs相關皮膚瘙癢的治療進展

3.1 現有標準治療

不論是EGFRIs相關的皮膚瘙癢，還是皮膚疾病或系統性疾病如尿毒癥等相關的皮膚瘙癢，皮膚瘙癢的發生往往不能無法用一種肯定的原因解釋，所以臨床治療仍存在困難，目前缺乏特效方法。文獻報道針對EGFRIs相關皮膚瘙癢的藥物治療主要以抗組胺H1和H2受體拮抗劑、糖皮質激素、免疫調節及局部外用治療為主，但常因出現不良反應無法長期應用，治療間斷后，瘙癢迅速復發。目前對于皮膚瘙癢，強調早期便采取措施，進行必要的生活護理和預防，如注意對皮膚進行日常保濕并避免過度日光照射，標準治療推薦[19，20]輕度皮膚瘙癢可以先觀察一段時間，或短期使用含糖皮質激素的局部外用藥物；中重度的需在局部治療的同時配合口服藥物（如抗組胺藥物，抗驚厥藥物等），必要時減少EGFRIs的單次用量或停藥。

3.2 中醫藥治療

目前，中醫藥在EGFRIs相關皮膚瘙癢的治療中也有一定的療效，國內學者做了諸多臨床研究。經過多中心、隨機、對照臨床觀察顯示，純中藥外用制劑 “止癢平膚液（ZY-06）” 治療皮膚瘙癢的療效明顯優于標準治療（57.9%：28.6%；P＜0.01），療效和安全性可靠[21]。林麗珠[22]認為，EGFRIs相關皮膚毒性的根本病機是陰虛血燥在內而毒邪結聚在外，以荊防四物湯加減配合皮膚外洗，療效顯著。徐海燕等[23]應用消風散聯合復方黃水治療EGFRIs相關皮膚毒性反應 40例，總有效率試驗組 100%（P＜0.05）。鄧博等[24]中藥干預EGFRIs相關皮疹的Meta分析研究發現，中藥干預可明顯緩解EGFRIs相關皮膚毒性反應分級，明顯緩解中醫癥狀，改善患者生活質量，且不影響EGFRIs抗腫瘤療效。說明運用中藥治療EGFRIs相關皮膚毒性具有很高的研究價值。在中醫基礎理論的指導下，眾醫家結合臨床經驗總結了EGFRIs相關皮膚不良反應的辨證論治體系，通過大量的臨床應用顯示了中醫內治、外治及內外結合治療在療效上的獨特優勢。但是中藥治療皮疹或止癢的作用機制尚不明確，有待進一步探索。

3.3 NK-1受體拮抗劑（阿瑞匹坦）

阿瑞匹坦 （Aprepitant）是可以口服的高選擇性NK-1受體拮抗劑，2003年由默克公司研發上市，美國FDA首先批準其治療化療相關惡性嘔吐的適應癥，其常規用法為口服125mg、80mg、80mg共3d。Duval和Dubertret在2009年首次報道了[26]應用阿瑞匹坦治療皮膚 T細胞淋巴瘤皮膚瘙癢的3例有效病例。后續一系列的研究報告證明了阿瑞匹坦治療急性或慢性瘙癢性疾病中均有肯定療效。隨著靶向藥物的廣泛應用，EGFRIs相關皮膚瘙癢成為日益突出的臨床問題。2010年Vincenzi等[27]開始嘗試用阿瑞匹坦治療2例EGFRIs（厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌）引起的瘙癢，2例患者均為頑固性皮疹，經阿瑞匹坦125mg d1、80mg d2~d3、繼續125mg交替80mg治療2個月后瘙癢基本治愈。2013年Tonini等[28]進行的一項單中心、前瞻性研究的探索性研究評估了阿瑞匹坦治療EGFRIs引起難治性皮膚瘙癢的效果，研究共入組45例患者，其中肺癌患者24例、結直腸癌13例、其他腫瘤8例，分別16例接受厄洛替尼、23例接受西妥昔單抗、1例接受拉帕替尼、3例接受舒尼替尼、1例接受伊馬替尼、1例接受易瑞沙治療。基線瘙癢 VAS評分平均 8分，經過阿瑞匹坦（125mg d1，80mg d3、5）1周的治療后，91%的患者有效，VAS降至1分；13%的患者瘙癢不再出現，瘙癢再次復發時間約90d。研究中未出現阿瑞匹坦相關的副反應，進一步證實了阿瑞匹坦的有效性和安全性。在臨床療效肯定的基礎上，Gerber等[29]解釋了阿瑞匹坦治療厄洛替尼所致皮膚瘙癢的機理，厄洛替尼誘導干細胞因子分泌，隨后導致肥大細胞聚集、活化后釋放介質引起瘙癢，SP通過與NK-1受體結合是活化肥大細胞的主要介質，阿瑞匹坦阻斷NK-1受體介導的肥大細胞脫粒，從而發揮抗瘙癢作用。為阿瑞匹坦的療效提供了依據。

4 總結與展望

近十年來，分子靶向治療的飛速發展及進步使得惡性腫瘤患者的生存期得以明顯延長，改善晚期腫瘤患者的生活質量值得引起重視。表皮生長因子受體抑制劑應用日益廣泛，其皮膚毒性的發生機理是皮膚的EGFR被抑制，導致角質細胞生長受抑、甚至凋亡，從而誘發的皮膚炎癥反應。該不良反應往往導致藥物減量或停藥，對皮膚毒性的管理也越來越受到國內外學者重視。EGFRIs致皮膚瘙癢的機制有多種解釋，SP/NK-1受體是可能作用通路，對其具體的發生機制仍有待進一步在分子水平和細胞水平上確證。NK-1受體拮抗劑在臨床中的應用顯示了極佳的止癢療效及安全性，為臨床上皮膚瘙癢患者提供了新的治療方向，但多為小樣本量的單中心研究，在臨床中廣泛推廣應用仍需進一步深入的研究。國內學者應用中醫藥防治化療及靶向治療不良反應尤其是在EGFRIs相關皮疹方面已有了大量研究，進一步明確皮膚毒性發生的機制，有助于探索新的EGFRIs相關止癢藥物。

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A

1001-0025（2017）01-0044-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.012

首都臨床特色應用研究專項（Z151100004015168）

1* 本文通訊作者。

劉 青（1986-），女，住院醫師，醫學博士。

2016-11-19

2016-12-28