遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)腦保護的臨床應(yīng)用實施方案及安全性的研究進展

趙 潔 常 紅 吳川杰

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053

·綜述·

遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)腦保護的臨床應(yīng)用實施方案及安全性的研究進展

趙 潔 常 紅△吳川杰

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053

遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療是通過對遠(yuǎn)隔非重要器官進行短暫的、非致死性的缺血-再灌注，從而保護對缺血敏感的重要器官(如心、腦、腎等)的一種內(nèi)源性保護機制。本文對遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)腦保護的臨床應(yīng)用實施方案及安全性進展進行了綜述，為臨床開展該方面研究提供借鑒。

遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)；腦卒中；腦保護；再灌注損傷；安全性

腦卒中已成為我國第一死亡原因疾病[1]，并且具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療(remote ischemic conditioning，RIC)是通過對遠(yuǎn)隔非重要器官進行短暫的、非致死性的缺血-再灌注從而保護對缺血敏感的重要器官(如心、腦、腎等)的一種內(nèi)源性保護機制[3-4]。近30 a，科學(xué)家對缺血適應(yīng)的臨床應(yīng)用進行了大量研究和探索，發(fā)現(xiàn)其對心、腦、腎、肺等重要器官的保護性作用。其中缺血適應(yīng)對于腦保護的作用，在出血性卒中治療、急性缺血性卒中治療和缺血性卒中二級預(yù)防方面具有較好的療效，使得更多的腦卒中患者受益，由于其在臨床應(yīng)用中的重要價值及廣闊前景，眾多研究團隊正在積極進行臨床轉(zhuǎn)化研究，進一步提高卒中患者的預(yù)后，并降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。為了梳理遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)腦保護的臨床應(yīng)用實施方案及安全性的研究進展，進一步提高神經(jīng)科醫(yī)護人員對缺血適應(yīng)的了解，現(xiàn)對遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)腦保護的臨床應(yīng)用實施方案及安全性方面綜述如下。

1 遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)實施方案

1．1缺血適應(yīng)實施的時間窗缺血適應(yīng)根據(jù)缺血干預(yù)與缺血損傷的時間關(guān)系可以分為缺血預(yù)適應(yīng)、缺血前適應(yīng)和缺血后適應(yīng)。缺血預(yù)適應(yīng)適用于具有腦血管病危險因素的高危人群，作為腦血管一級預(yù)防的手段。缺血前適應(yīng)適用于出現(xiàn)了腦缺血的先兆癥狀或經(jīng)過影像學(xué)檢查顯示腦代謝或腦血流異常，但未發(fā)生或剛發(fā)生腦卒中/短暫性缺血發(fā)作的急救轉(zhuǎn)運途中或搶救過程中。缺血后適應(yīng)適用于腦血管病發(fā)作后的二級預(yù)防。

1．2缺血適應(yīng)的實施部位缺血適應(yīng)對腦保護的研究起始于動物實驗?zāi)Ｐ蜕希虼耍毖m應(yīng)的實施部位經(jīng)歷了由原位靶器官到遠(yuǎn)隔器官(腦、心以外的非重要器官)；從有創(chuàng)到無創(chuàng)的過程。在遠(yuǎn)隔器官實施的缺血適應(yīng)叫做RIC，其中四肢由于便于實施無創(chuàng)性缺血操作，對缺血耐受能力較強，便于監(jiān)測缺血程度，因此是缺血適應(yīng)進行臨床轉(zhuǎn)化的首選部位。研究表明[5-6]，在肢體進行遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)及后適應(yīng)對局部腦缺血和全部腦缺血能產(chǎn)生保護作用。

上肢和下肢都可以實施RIC，但由于動脈硬化所致的血管病變是腦血管病最常見的病因，不少患者合并有下肢動脈粥樣硬化斑塊或下肢靜脈血栓[7]，因此，雙下肢壓迫對于腦保護治療為目的的缺血適應(yīng)具有一定的局限性。

目前，臨床上最常采用RIC的部位是雙上肢。行雙上肢缺血適應(yīng)腦保護具有以下優(yōu)勢。(1)雙上肢相對于腦是非常重要的遠(yuǎn)隔器官，同時很少合并動脈粥樣硬化性斑塊和深靜脈血栓，具有安全性。(2)雙上肢缺血適應(yīng)干預(yù)不影響股動脈介入治療的同時進行，更具可操作性[7]。Joseph等[8]利用上肢進行RIC治療外傷性腦損傷病人，發(fā)現(xiàn)在預(yù)防繼發(fā)性損傷方面有效果。Wang等[9]也發(fā)現(xiàn)，利用上肢進行RIC能夠促進神經(jīng)功能的急性腦梗死的復(fù)蘇。

1．3缺血適應(yīng)的實施參數(shù)在臨床實踐中，缺血期多采用血壓計袖帶來實現(xiàn)短暫肢體缺血適應(yīng)，但實施的參數(shù)不盡相同。缺血適應(yīng)實施的壓力應(yīng)高于受試者收縮壓20 mmHg，為了便于臨床操作現(xiàn)常采用的壓力為180～200 mmHg。England等[10]對急性缺血性卒中患者采用RIC方案是將袖帶的壓力調(diào)整為高于患者收縮壓20 mmHg，阻斷/開放各5 min作為一個循環(huán)，共持續(xù)4個循環(huán)，結(jié)果證實該方法安全且對神經(jīng)功能恢復(fù)具有一定的效果。Ru-Juan 等[11]觀察缺血性腦血管疾病患者實施RIC的效果，用雙臂式血壓計在雙上肢上施加180～200 mmHg的壓力，同樣是阻斷/開放各5 min作為一個循環(huán)，每次5個循環(huán)，1次/d，持續(xù)6個月，結(jié)果顯示采用該參數(shù)的缺血適應(yīng)治療可降低卒中復(fù)發(fā)率并有改善腦血流的作用。有研究探索人體短暫肢體缺血的持續(xù)時間、操作次數(shù)以及上下肢間的差異，發(fā)現(xiàn)下肢阻斷/開放各5 min，2個循環(huán)就可阻止缺血再灌注所致的內(nèi)皮功能紊亂，而上肢需要阻斷/開放各5 min，3個循環(huán)才能達(dá)到此作用[12]。目前，臨床實施方案主要有兩種：其一是多頻次短時間阻斷[13-19]：(1)阻斷/開放各5 min，共3次循環(huán)；(2)阻斷/開放各5 min，共4次循環(huán)；(3)阻斷/開放各5 min，共5次循環(huán)；(4)阻斷/開放各10 min，共3次循環(huán)。其二是單次長時間阻斷[20]，即10 min或15 min阻斷后繼以再灌注。RIC中5～10 min的缺血時間已經(jīng)公認(rèn)。而采用何種治療方法更為安全、有效，至今仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2 遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)對腦保護治療的安全性

RIC研究經(jīng)過近60年的發(fā)展，逐漸受到國內(nèi)外神經(jīng)科醫(yī)生及相關(guān)從業(yè)人員的關(guān)注，前期大量的實驗室研究證實了缺血適應(yīng)的安全性及有效性。為了促進缺血適應(yīng)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，國內(nèi)外相關(guān)團隊也在積極證實其在臨床轉(zhuǎn)化中的安全性和有效性。Kharbanda 等[21]通過實驗證明，在上肢進行RIC可以減少缺血再灌注造成的組織損傷，對受壓側(cè)上肢的內(nèi)皮功能和循環(huán)血液中的嗜中性粒細(xì)胞無明顯不良影響。對健康受試者的研究[22-23]發(fā)現(xiàn)重復(fù)肢體缺血再灌注進行遠(yuǎn)隔肢體缺血適應(yīng)對人體外周血壓、心率、中心動脈壓無不利影響。Meng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，該療法對80歲以上的人群具有安全性，在血壓、心率、局部皮膚完整性、血漿肌紅蛋白方面無不良影響，且不會誘發(fā)腦出血。Konstantinov等[25]在健康受試者中發(fā)現(xiàn)，RIC可能抑制遠(yuǎn)隔臟器缺血再灌注損傷時的炎性反應(yīng)，從而減輕過度灌注損傷，保護臟器功能。眾多研究證實了缺血適應(yīng)的臨床轉(zhuǎn)化對人體的安全性，為了進一步探究其臨床適用范圍，近年來應(yīng)用缺血適應(yīng)對腦保護的治療主要聚焦于以下方面。

2．1遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)對顱內(nèi)動脈狹窄患者的安全性癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄可顯著增加卒中風(fēng)險以及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，在亞洲人群中有42%～50%的卒中源于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄[26-27]。多項臨床研究顯示經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、支架置入及抗血小板治療并不能降低中風(fēng)發(fā)生率[28-30]。因此，尋找更為適合顱內(nèi)動脈狹窄患者的腦保護有效措施十分必要，多項研究證實了遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)對于顱內(nèi)動脈狹窄的患者進行腦保護治療的安全性及有效性。Sijie 等[31]的一項研究對單側(cè)大腦中動脈狹窄患者及健康志愿者進行200 mmHg壓力，阻斷/開放各5 min，5個循環(huán)的RIC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單側(cè)大腦中動脈狹窄患者及健康志愿者的心率、血壓、大腦中動脈平均流速均無顯著變化，且受試者對RIC訓(xùn)練耐受性較好，隨著訓(xùn)練時長的增加，受試者的痛感降低。Meng 等[32]對68例癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者進行隨機分組，結(jié)果顯示，實驗組90 d、300 d的卒中復(fù)發(fā)率顯著低于對照組(5%vs23.3%；7.9% vs 26.7%)。該研究證實了上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者具有顯著的腦保護效果。對中國人顱內(nèi)動脈狹窄繼發(fā)腦缺血損傷的臨床單中心隨機對照研究中，結(jié)果顯示，高齡患者(年齡≥80歲)具有很好的耐受性和依從性，在連續(xù)30 d的治療中對患者血壓、皮膚及皮下組織無不利影響，且有輕微降低血壓的作用；該方法同樣降低了≥80歲高齡患者腦缺血事件(腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作)復(fù)發(fā)率[33]。

2．2對顱外動脈狹窄的安全性頸動脈支架術(shù)(CAS)廣泛應(yīng)用于頸動脈疾病的治療，但栓塞是圍術(shù)期常見的并發(fā)癥[34-35]。栓塞可引起缺血性腦血管從而導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷或認(rèn)知障礙，雖然合用雙抗治療，術(shù)中實施抗凝及栓塞保護裝置，以減少栓塞風(fēng)險。然而，新的腦部病變及其臨床后果(即中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作)仍然較高。因此，迫切要替代治療策略。Zhao等[36]采用缺血預(yù)適應(yīng)治療儀(專利號N200820123637.X)治療頸動脈狹窄病人，給予患者200 mmHg壓力，阻斷/開放各5 min，5個循環(huán)的RIC。結(jié)果顯示該方法療效安全，無不良反應(yīng)，且可能會減少頸動脈狹窄繼發(fā)的腦組織損傷。該研究提出了遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療能夠使顱外動脈狹窄患者受益的可能性，但何種實施方案更加適合顱外動脈狹窄患者，以及RIC治療對顱外動脈狹窄的神經(jīng)保護益處需進一步證實。

2．3對腦小血管病認(rèn)知障礙患者的安全性腦小血管病是由腦內(nèi)的小動脈、微動脈、毛細(xì)血管及小靜脈引起的一系列腦血管病[37]，其臨床表現(xiàn)主要為血管性認(rèn)知障礙及癡呆，腦小血管病占缺血性腦血管病的25%[38]，45%的癡呆患者起因于腦小血管病[39]。由于腦小血管病的發(fā)病機制仍不十分明確，預(yù)防和治療效果尚不理想[40-42]。Taomian 等[43]對腦小血管疾病病人實施雙上肢RIC，給予阻斷/開放各5 min，5個循環(huán)，2次/d，持續(xù)1 a，結(jié)果顯示病人左側(cè)大腦中動脈血流加速，頭暈評價量表分?jǐn)?shù)降低，白質(zhì)病變體積減小，因此，RIC可能使更多的腦小血管病患者受益。

2．4對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的安全性動物實驗表明遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage aSAH)中應(yīng)用具有安全性[44]。使用RIC保護aSAH患者預(yù)防遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺損(DIND)的理論依據(jù)源于大量研究證實動脈瘤破裂后會經(jīng)歷血管痙攣和DIND這一明確的時間過程。隨后Koch等[45]首次對34例aSAH患者進行了RIC的Ⅰb期臨床試驗，結(jié)果證明，RIC對aSAH 患者安全可行，為下一步臨床試驗提供了依據(jù)。Laiwalla 等[46]證實了aSAH患者在神經(jīng)血管和腦代謝變化方面的缺血預(yù)適應(yīng)安全性和可行性。Gonzalez 等[47]對76例aSAH患者行下肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)，結(jié)果未發(fā)生深靜脈血栓或肢體損傷，無人發(fā)生DIND。眾多研究說明遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)對aSAH是安全可行的。

3 結(jié)語

遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)腦保護在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用越加廣泛，相對于傳統(tǒng)的藥物治療及手術(shù)治療具有更加安全無創(chuàng)的優(yōu)勢。目前針對遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)臨床轉(zhuǎn)化治療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對于RIC腦保護臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用范圍是否可以進一步擴大，使更多患者受益有待進一步研究。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.21.029

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣項目(編號：Z171100001017027)

△通信作者：常紅，碩士。研究方向：神經(jīng)科護理。Email：changheng19791111@126.com

R743.3

A

1673-5110(2017)21-0107-04

(收稿2017-07-25)

關(guān)慧