拉曼光譜法在食品藥品分析中的應用與進展

葉向暉，沈于蘭，申蘭慧，陳國清

（1.江南大學藥學院，江蘇無錫 214000；2.江蘇省無錫藥品檢驗所，江蘇無錫 214028）

·專論·

拉曼光譜法在食品藥品分析中的應用與進展

葉向暉1，沈于蘭2，申蘭慧2，陳國清2

（1.江南大學藥學院，江蘇無錫 214000；2.江蘇省無錫藥品檢驗所，江蘇無錫 214028）

拉曼光譜法作為一種新的光譜分析方法，具有簡單、快速、靈敏、無損的特點，廣泛應用于各生產研究領域。該文通過闡述拉曼光譜的產生原理，總結近年來不同種類的拉曼光譜在食品藥品等領域的研究、應用、發(fā)展情況，并對拉曼光譜在食品藥品分析領域中的應用前景作出展望。

拉曼光譜法；食品藥品檢測；非法添加；進展

1928年，印度物理學家拉曼（C.V.Raman）首次發(fā)現(xiàn)拉曼散射效應，把散射光強度隨能量（頻率）變化和散射光偏振相對于入射光偏振的改變等信息加以記錄就形成拉曼光譜，并因此獲得1930年諾貝爾物理學獎[1]。20世紀60年代以前，拉曼光譜實驗由于受到汞燈光源的限制，捕捉到的信號微弱，因此只局限于化學分子振動譜的研究[2]。1960年，隨著激光器的發(fā)明并作為拉曼光源使用，使拉曼光譜的記錄變得更加省時、清晰。其研究對象也不局限于化學分子的振動譜，而演變?yōu)槲矬w中可與光進行相互作用的對象，如固體中的“元激發(fā)”：聲子、電子、磁子、自旋子或極化激元等。同時，拉曼光譜的類型也逐漸增加，出現(xiàn)了如共振拉曼光譜、顯微拉曼光譜、表面增強拉曼光譜等多種類型。拉曼光譜作為一種常規(guī)光譜分析技術，已廣泛應用于物理學、化學、環(huán)境學、生命科學等各個領域[3]。在此，闡述了拉曼光譜的產生原理，總結了近年來不同種類的拉曼光譜在食品藥品等領域的研究、應用、發(fā)展情況。

1 拉曼光譜的產生原理與優(yōu)勢

光照射到物質上發(fā)生的散射可分為彈性散射和非彈性散射，若散射光與入射光的頻率相同，僅改變了光的傳播方向，稱之為彈性散射，又稱瑞利散射；若散射光與入射光的頻率和傳播方向都發(fā)生了改變，則稱為非彈性散射，即拉曼散射[4－5]。拉曼散射是光與物質分子間相互作用下產生的聯(lián)合光散射現(xiàn)象，當物質分子在受到高頻率(大約為1015s－1)的單色光輻射時，分子中的光子和電子就會發(fā)生較強烈的作用，使得電子云在相對于原子核的位置上產生波動，光的頻率就會隨之發(fā)生改變，分子就產生了極化作用[6]。

光子的散射也是吸收和再發(fā)射的復合過程，散射物質會從入射光子吸收部分能量，或把自身的部分能量加到入射光子身上去，再發(fā)射的光子便與原光子不相干，且形成新的譜結構。其中，頻率未變(v＝v0)就叫瑞利線，v＜v0為斯托克斯線，v＞v0為反斯托克斯線。一般在拉曼光譜圖中，斯托克斯線和反斯托克斯線對稱地分布在瑞利散射線兩側，這是因為在上述2種情況下分別相應得到或失去了1個振動量子的能量，且由于Boltzmann分布，處于振動基態(tài)上的粒子數(shù)遠大于處于振動激發(fā)態(tài)上的粒子數(shù)，所以斯托克斯散射信號峰明顯比反斯托克斯散射信號峰強很多。在樣品分子的拉曼光譜測試中，都是以斯托克斯散射峰為檢測峰，而忽略反斯托克斯散射的信號。

鑒于物質的結構特征、物質分子化學鍵與官能團的信息都能通過拉曼強度、拉曼位移及線寬反映出來，且每種物質在同樣的環(huán)境和狀態(tài)下都有自己的特征拉曼光譜，故可通過研究拉曼譜線的頻率、強度、偏振度等因素分析物質的結構與性質。研究表明，在一定條件下，拉曼散射光的強度與物質濃度呈正比，因此也可以用于物質的定量分析[7]。

拉曼光譜的主要優(yōu)勢：檢測范圍廣，一次可以同時覆蓋50～4 000 cm－1波數(shù)的區(qū)間，覆蓋常見的有機物和無機物[8]；無需破壞樣品，能實現(xiàn)無損檢測，過程無污染；靈敏度高，適用于水溶液的分析，需要的樣品少，可用于低濃度檢測；可結合計算機技術進行實時、實地在線監(jiān)測，極大地提高了分析效率[9]。

2 拉曼光譜技術的主要分類及特點

2.1 傅里葉變換拉曼光譜

類似于傅里葉紅外光譜儀，傅里葉拉曼光譜儀利用近紅外光（1 064 nm）作為激發(fā)光源，能更好地從內在降低熒光干擾，測量波段寬，熱效應小，也適用于掃描光不穩(wěn)定的化合物；此外，在儀器構造方面，傅里葉光譜儀采用干涉儀而不存在任何狹縫或色散原件，一次掃描就可以得到全光譜，且掃描時間較短，使用方便，故傅里葉拉曼光譜在化學、生物學和生物醫(yī)學樣品的非破壞性結構鑒定方面有廣泛應用，尤其在闡述絡合生物體系和熒光化合物結構方面具有優(yōu)勢[10]。

在制藥工程的過程控制研究中，Vankeisbilck等[11]使用傅里葉變換拉曼光譜技術，進行晶型鑒定和結晶度定量的分析試驗，結果表明，酮基布洛芬不同大小晶體之間和無定型晶體的拉曼信號響應強度存在差異，可以據此通過對藥品生產的過程監(jiān)控進行藥品質量控制。在體系復雜的中藥鑒定領域，以傅里葉變換拉曼光譜為主的拉曼光譜作為一種分子指紋分析技術，為中藥現(xiàn)代化研究提供了有效手段，通過分析拉曼光譜拉曼振動峰頻移、峰－峰強度比值等因素，根據其中異同達到對不同中藥材分類的目的。近年來，傅里葉變換拉曼光譜在中藥材的真?zhèn)舞b別，有效成分的分析，以及中藥產品質量控制中有著廣泛應用[12]。

傅里葉變換拉曼光譜檢測水溶液或深色樣品的效果并不理想，且由于干涉儀對儀器的漂移比較敏感，檢測操作時對樣品池放置的重現(xiàn)要求比較高，故試驗中容易產生誤差，影響圖譜重現(xiàn)性[13]。

2.2 表面增強拉曼光譜

20世紀70年代末開始發(fā)展起來的表面增強拉曼光譜（SERS）技術，是結合表面增強機理形成的一種具有高靈敏度的拉曼分析技術，其原理在于當分子接近或吸附在貴金屬納米材料表面時，拉曼信號能被放大多個數(shù)量級，具有極高的靈敏度，可實現(xiàn)對痕量物質的檢測，檢測限可達到單分子水平[14－15]。

鑒于多種化合物都能產生表面增強效應，且隨著便攜式與手持式拉曼光譜儀和表面增強試劑的不斷優(yōu)化，表面增強拉曼光譜儀在食品藥品痕量化學檢測中廣泛應用，如通過制備表面增強基地，與拉曼光譜技術相結合，為快速檢出酸性橙Ⅱ、蘇丹紅、孔雀石綠等食品非法添加劑提供了有效方法[16]。

趙宇翔等[17]利用三聚氰胺位于708～714 cm－1波數(shù)的拉曼光譜特征峰及其強度，基于表面增強拉曼光譜技術的便攜式拉曼光譜儀對三聚氰胺進行定性及半定量的快速檢定，并優(yōu)化檢測方法，縮短檢測時間，使其適用于牛奶收購、運輸過程中三聚氰胺的一線快檢工作。在農藥殘留檢測方面，郝勇等[18]通過拉曼分析方法結合表面增強技術檢測亞胺磷農藥，實現(xiàn)了低濃度農藥溶液拉曼相應增強。

除了提供分子的化學鍵、官能團、順反信息之外，表面增強拉曼光譜還可用于生物分子構象及變化、界面處形態(tài)等理化性質的研究[19]，故在分子生物學領域具有良好的應用前景。

2.3 顯微拉曼光譜

顯微拉曼光譜是將拉曼散射光譜儀與顯微鏡聯(lián)用，保留顯微鏡的目鏡便于觀察樣品，通過在散射光路上安裝針孔，利用顯微鏡的激光聚焦到微米級，實現(xiàn)對樣品的逐點掃描，以獲得高分辨率的圖譜[20]。其結構主要有5個部分組成：激光光源、顯微鏡采樣系統(tǒng)、外光路系統(tǒng)、光譜儀系統(tǒng)和計算機處理系統(tǒng)。當激光入射時，照射到待測樣品上，外光路系統(tǒng)首先將激光光源的輸出信號經過準直、濾光使其轉變?yōu)槠叫泄庖腼@微鏡，再將反饋回的拉曼信號導入光譜儀。光譜儀包括光柵單色器和CCD檢測單元，分別負責將拉曼散射信號按波長在空間分開，收集已分開的光信號并轉化為電信號，導入計算機處理系統(tǒng)，根據建立的模型對拉曼光譜進行分析[21]。整個測量過程快速，無污染，無破壞，穩(wěn)定性好，需要的樣品濃度低，在無損檢測和原態(tài)檢測方面具有優(yōu)勢。

2.4 空間位移拉曼光譜

空間位移拉曼光譜（SORS）作為一種新型分析技術，使用相對較低能量的激光，在分層擴散的散射系統(tǒng)中，分離單個層次的拉曼光譜，在激發(fā)點樣品表面上的空間位移區(qū)域收集拉曼光譜，并隨著空間位移的增加觀察光譜信號的變化。由于光子在不同激光表面發(fā)生擴展，且拉曼光譜和熒光組分（同一層）具有相同的空間分布，因此，SORS技術能有效地消除物質表面的熒光干擾。因為不同位移處的拉曼光譜都有不同程度的表面和次表面的組分，可通過簡單的數(shù)值方法分離不同層之間的拉曼光譜。這種方法使得采集不透明容器中的物質光譜成為可能。實驗表明，強散射塑料可以掩蓋未知材料的光譜特征，但通過偏移采集光譜，容器的拉曼信號強度降低，可以降低干擾的化學信號特征，也就是減弱了容器材料干擾的信號[22－23]。

2.5 拉曼光譜與其他技術聯(lián)用

拉曼光譜分析樣品的過程中，由于樣品情況的復雜多樣性，拉曼光譜可與其他方法聯(lián)用，方便檢測。在鑒定中藥時，采用拉曼光譜檢測很可能出現(xiàn)中藥成分的干擾，故先利用經典的薄層色譜(TLC)技術進行簡單分離，再用拉曼光譜對其定性鑒別。陳夢云等[24]通過分析清熱類中成藥非法添加的TLC－SERS研究，實現(xiàn)了清熱類中成藥的快速檢測，并證實該方法具有快捷、靈敏、特征性強的優(yōu)勢，以及推廣于其他中成藥摻偽物質測定的可行性。為了避免輔料成分的干擾，利于主成分識別，許鳳等[25]采用TLC－Raman聯(lián)用技術，實現(xiàn)了對頭孢菌素類藥物如頭孢他啶、頭孢替唑鈉、頭孢呋辛鈉和頭孢氨芐四種藥物的同時檢驗，該方法專屬性強、靈敏度高、重復性好，取得了理想的效果。同時，拉曼光譜作為快速檢驗的分析方法，在實際應用中，通常需要與液相色譜、氣相色譜及液質聯(lián)用技術相輔相成，以便最終確證目標化合物的結構、含量等確切信息。

3 拉曼光譜的應用

3.1 食品檢驗

食品中的營養(yǎng)成分主要是糖類、油脂、蛋白質、維生素等。通過拉曼光譜分析分子的振動轉動，分析不同分子的譜圖特征，從而提供不同食品的成分信息。拉曼光譜分析法操作簡單，方便快速，不僅可以用作定性分析，也可以進行成分的定量檢測。

李水芳等[26]在拉曼光譜無損檢測蜂蜜中的果糖和葡萄糖試驗中，對3個不同年份采集的來自10個省份共16種蜂蜜樣本進行檢測，通過分析不同數(shù)據模型的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)果糖含量與拉曼光譜信息之間更多地表現(xiàn)為非線性關系，而葡萄糖含量與拉曼光譜之間更多地表現(xiàn)為線性關系。

Killeen等[27]通過掃描白色到亮橙色（幾乎包括所有品種）的胡蘿卜模型，結果表明，近紅外傅里葉拉曼光譜可以有效分析冷凍胡蘿卜中的胡蘿卜素濃度，并能定量分析胡蘿卜中的多炔類成分含量。雖然市場上胡蘿卜中的多炔類成分含量普遍低于模型檢出限，但該方法可作為育種家培育高聚乙炔含量的胡蘿卜提供技術支持，也可監(jiān)控胡蘿卜生長過程中胡蘿卜素和多炔類化合物的含量變化，并幫助建立胡蘿卜生長過程中不同生長時間產生的不同營養(yǎng)物質的理想性狀給予理論規(guī)劃和指導。

在檢測食品中農藥殘留及食品添加劑方面，拉曼光譜也有較廣泛的應用。孫旭東等[28]采用表面增強拉曼技術結合線性回歸算法分析，對蜂蜜中樂果農藥殘留進行了定量分析，并能達到2×10－6的檢出限。張濤等[29]利用顯微拉曼光譜與DFT模擬計算結合的方法，對食品添加劑烏洛托品進行定性分析，驗證了拉曼光譜檢測烏洛托品的特征峰為779，1 368，1 498 cm－1。劉安琪等[30]綜述了包括著色劑、防腐劑、抗氧化劑等食品添加劑的表面增強拉曼光譜分析，通過比較表面增強拉曼光譜的優(yōu)勢和不足，提出了拉曼光譜應用于食品檢驗方面的見解及展望。

3.2 藥品檢驗

我國市場流通的藥品種類繁多，藥品監(jiān)督管理難度大，成本高，因而對藥物快速檢測技術有著很大的需求。拉曼光譜作為新興的檢測方法，在藥品快檢領域具有很大的優(yōu)勢。

柳艷等[31]結合一線工作經驗總結出，拉曼光譜應用于藥品快檢具有穿透力強、無損、對待測樣品需求量少、手持式拉曼輕巧便于攜帶等優(yōu)勢；通過分析拉曼光譜圖的分析與數(shù)據處理，利用拉曼光譜進行鑒別定性分析方法的進展，歸納了近年來拉曼光譜在硬件軟件方面的完善、改進情況，對拉曼圖譜處理方法的模型軟件優(yōu)化提出獨到見解，同時明確了拉曼光譜在藥品快檢中的應用前景。

Visser等[32]通過試驗檢測298種抗瘧疾藥，并進行診斷準確性的研究，證實手持性拉曼在對抗瘧疾藥物進行快速準確的篩查中取得了良好的效果。王玉等[33]通過對比不同種類的拉曼光譜特點，總結歸納了拉曼光譜在藥物合成過程及中藥材鑒別中的應用，分析出傅里葉拉曼光譜在中藥分析中的技術優(yōu)勢；通過對比不同種類拉曼光譜在分子的旋轉異構、互變異構和相變研究中的應用，以及在痕量藥物定量分析中的應用，發(fā)現(xiàn)經過表面增強（SERS）試劑（如納米銀膠、納米金膠等）前處理達到信號放大效果的拉曼光譜具有靈敏度高、能在痕量水平給出光譜指紋的能力、消除熒光干擾等優(yōu)點而更具發(fā)展前景。

在保健品檢測研究方面，利用拉曼光譜快速檢測保健品中非法添加化學藥物成為近幾年的研究熱點。郭焱等[34]通過考察表面增強試劑分子銀膠體系對2種減肥藥（鹽酸西布曲和鹽酸芬氟拉明）固體光譜圖的影響，探究出用以分析不同情況下鹽酸西布曲明和鹽酸芬氟拉明分子在納米表面吸附情況的方法。姚輝等[35]結合光學顯微鏡和拉曼光譜測量對中藥保健品進行分析，根據顯微鏡下少量膠囊內容物晶體結構的特殊性，再進一步用拉曼光譜驗證分析，判定晶體外形物質分別為鹽酸二甲雙胍和鹽酸西布曲明。該方法簡便，快速，準確度高，為保健品中非法添加化學藥物的成分鑒定提供了科學依據。甘勇強等[36]使用適當溶劑對保健品中非法添加的酚酞進行提取，采用提取液進行拉曼光譜分析測試，建立了酚酞－甲醇溶液的標準曲線；且對添加不同濃度酚酞的減肥保健品進行拉曼光譜檢測，所得結果與酚酞實際添加量一致，并達到1%的檢出限。該方法簡單快速、成本較低，同時為拉曼光譜可靠的定性分析與可能進行定量分析測定提供了新的研究思路。

3.3 分子生物學研究

拉曼光譜是研究生物大分子的有力手段。由于水的拉曼光譜很弱，譜圖又很簡單，故拉曼光譜可在接近自然狀態(tài)、活性狀態(tài)下來研究生物大分子的結構及其變化。拉曼光譜在蛋白質二級結構的研究、DNA和致癌物分子間的作用等研究[37－44]中的應用均有報道。有研究采用拉曼光譜技術和多變量分析技術對肺組織中的生育酚及其氧化產物進行了準確測定和定位，實現(xiàn)了活體組織的無損測試[45]。

大多數(shù)的生物系統(tǒng)都吸收紫外輻射，故紫外共振拉曼（URRS）在研究蛋白質、DNA等生物大分子領域應用較為普遍。趙曉杰等[46]通過紫外共振拉曼光譜研究了阿霉素與小牛胸腺DNA相互作用的原理和位置，揭示藥物作用的一般規(guī)律。

近年來，激光拉曼光譜在研究生物大分子結構、功能、動力學方面進展迅速。王敏等[47]通過歸納總結近年來拉曼光譜技術在蛋白質分子中的應用現(xiàn)狀，包括實時監(jiān)控蛋白質中的單晶結構、應用于藥物分子篩選、蛋白質裝配等方面，發(fā)現(xiàn)拉曼光譜可以提供豐富的蛋白質信息，并在該領域有良好的應用前景。李云濤等[48]通過激光拉曼光譜分析經不同劑量X射線和60COγ射線照射的食道癌細胞（CE9706），分析細胞內的蛋白質、核酸、脂肪及其他生物大分子的構象、拉曼光譜圖中的內容變化，從物理能級的角度，為進一步研究EC9706細胞由X射線和60COγ射線造成的輻射損傷機理提供了實驗室依據。

4 展望

拉曼光譜分析具有無損、速度快、精度高、操作簡便等特點，在各領域中不斷發(fā)展，尤其在食品藥品分析領域應用廣泛。伴隨著光譜檢測技術的不斷進步及材料分析行業(yè)的不斷發(fā)展，拉曼光譜在痕量成分的檢測方面不斷完善并提高。在食品藥品的生產工藝領域，拉曼光譜用作生產過程的質量控制技術正逐步完善。在食品藥品質量檢測的研究中，如何利用拉曼光譜建立方法模型，從而更靈敏、有效地檢出食品藥品中非法添加物的技術逐漸成為實驗室研究的熱點。此外，利用拉曼光譜與其他分析技術聯(lián)用，更全面地建立分析模型，也將成為研究的新趨勢。

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Application and Development of Raman Spectroscopy in Food and Pharmaceutical Analysis

Ye Xianghui1Shen Yulan2Shen Lanhui2Chen Guoqing2

(1.School of Pharmacy,Jiangnan University,Wuxi,Jiangsu,China214000;2.Wuxi Institution for Drug Control,Wuxi,Jiangsu,China214028)

Raman spectrum is a new type of spectroscopic analysis with the characteristics of quick,brief and non－destruction,and has been used widely for producing and researching in the food and drug field.This paper explains the mechanism of Raman spectrum,summarizes the progress of different kinds of Raman spectrum in recent years,and prospects its potential application in food and drug analysis.

Raman spectrum;food and drug test;illegally addition;progress

R927

A

1006－4931(2017)01－0001－05

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.01.001

2016－10－18)

葉向暉，女，碩士研究生，研究方向為藥物分析，（電子信箱）1587323397＠qq.com。

陳國清，男，大學本科，副主任藥師，研究方向為藥物分析，（電子信箱）1003392530＠qq.com。