無機元素與脆性骨折

林上進 楊豐建 范永前

復旦大學附屬華東醫院骨科，上海 200040

隨著人口老齡化的發展，老年人由于低能量損傷出現脆性骨折的發生率日愈上升。骨質疏松癥是一種以骨量減少和骨微結構改變為特征的全身系統性骨骼系統疾病，表現為骨的脆性增加，其最主要的并發癥就是脆性骨折，骨折部位主要集中在髖部、脊柱椎體以及腕關節[1]。骨質疏松癥的早期診斷是預防脆性骨折發生的主要手段和措施，早在1994年世界衛生組織定義脊柱或者髖部骨密度T值小于-2.5為診斷骨質疏松癥的金標準，而T值在-1～-2.5則被診斷為骨量減少[2]。骨質疏松癥是一種多因素引起的全身代謝性疾病，其發病機制尚不清楚，目前研究發現其與遺傳因素、內分泌功能、運動鍛煉以及體內的無機元素相關[3]。人體內無機元素不僅包括鈣、磷和鎂等常量元素，還包括氟、鐵、鋅、銅、硒等必需微量元素，以及鉛、鉻和汞等毒性重金屬元素。眾所周知，鈣和磷元素是組成骨組織礦物質羥基磷灰石的主要成分，骨質疏松患者體內的骨組織鈣含量明顯減少，鈣劑和活性維生素D3被作為抗骨質疏松的基礎治療方案。必需微量元素如鋅、銅等在機體內參與多種催化酶或輔酶因子的組成，對骨代謝和骨轉換有著不可或缺的功能[4]。而鉛等毒性重金屬元素則可能直接損害成骨細胞功能，影響骨轉化過程，延緩軟骨礦化和增加骨量丟失，最終導致骨的脆性增加以及骨折的發生[5]。總之，體內無機元素的濃度水平與骨質疏松癥的發生機制緊密相關，本文就無機元素對骨質疏松癥引起的脆性骨折影響作一綜述。

1 常量元素與脆性骨折

1.1 鈣

鈣是組成骨礦物質的主要成分，是機體骨形成和吸收過程不可缺少的重要元素，體內98%～99%的鈣元素以羥基磷灰石成分存在于骨骼與牙齒內。評價骨量的多少是以骨鈣的含量為依據，人體在30歲左右骨量達到峰值，之后骨量會隨著年齡增加而逐漸減少，這是因為骨鈣含量隨年齡增長而不斷丟失，尤其是發生在絕經后婦女[6]。骨鈣的丟失引起骨量下降，直接導致骨質疏松癥的發生，因此鈣劑的補充對于預防骨質疏松癥發生有重要意義。但近來研究發現，單純補充鈣劑不能明顯提高骨量及骨密度，需聯合使用維生素D3才可有效阻止骨量的繼續丟失以及減少脆性骨折的發生率[7]。研究發現，很多骨質疏松癥的老齡患者不僅骨鈣含量明顯減少，體內1,25(OH)2D3濃度也下降，同時補充維生素D3對于提高骨質疏松患者的骨礦物質含量和骨有機基質質量有明顯的效果[8]。維生素D3在體內先后經腎臟和肝臟的羥化酶作用轉化為1,25(OH)2D3，其能促進機體鈣的吸收，減少甲狀旁腺激素的分泌，并且直接刺激成骨細胞，促進骨形成和骨礦化，從而增加骨量及骨密度。Prentice等[9]對美國36282名絕經后婦女進行長達7年的雙盲、隨機、安慰、對照臨床試驗，發現長期服用維生素D3和鈣劑可以減少絕經后婦女髖部骨折的發生率，總骨折和大腸癌的發病率也有所下降。此外，機體內鈣的穩態平衡對于大多數生物學活動尤其是骨代謝活動是至關重要的[10]，Marenzana等[11]還認為血清鈣水平可作為評估機體內骨代謝活動的重要標志性指標。總之，鈣元素是組成骨礦物質最基本的元素，其含量直接決定體內骨量多少，與骨質疏松癥引起的脆性骨折有直接關系。

1.2 鎂

機體內大約60%的鎂儲存在骨骼中，其中1/3的骨鎂以覆蓋羥基磷灰石晶體表面或形成水化膜包裹晶體的形式分布在皮質骨，作為體內鎂元素的交換庫存以維持細胞外鎂離子的正常濃度，嚴格控制和維持鎂的穩態對保持骨組織的完整性起著至關重要的作用[12]。體內鎂缺乏會導致低鎂血癥，激發骨皮質表面儲存的鎂元素直接動員入血，而缺乏鎂元素形成的磷灰石晶體的剛度較前下降[13]。鎂缺乏時，細胞外低濃度的鎂元素可通過上調誘導型一氧化氮合酶活性來釋放一氧化氮，后者直接抑制成骨細胞的活性和數量，同時它還可以直接刺激骨髓前體祖細胞增生導致破骨細胞的數量上升[14-15]。一項營養檢測研究結果顯示，在北美和歐洲地區的人群日常膳食中鎂攝入量不足，可能會導致亞臨床鎂缺乏癥，這可能與西方膳食中含較多的加工食品和較少的微量營養素攝入特征有關[16]。雖然體內鎂缺乏會直接影響羥基磷灰石晶體形成和抑制成骨細胞的活動，間接影響甲狀旁腺激素分泌，進而導致骨質疏松癥的發展，甚至發生脆性骨折，但是鎂元素的過量可能對骨組織也有不利影響。婦女健康倡議研究結果顯示，高鎂攝入量的絕經后婦女腕關節骨折發生率較對照組明顯上升，這可能與高濃度的鎂影響骨代謝和甲狀旁腺功能進而引起骨礦化障礙有關[17]。研究發現，骨鎂含量升高使鎂離子與鈣離子競爭結合羥基磷灰石晶體并且與焦磷酸緊密結合形成一種不被酶降解的不溶性鹽，影響骨的礦化且降低骨密度[18]。故對于骨質疏松患者伴有鎂缺乏存在，優化鎂的攝入量是一項有效且低成本的抗骨質疏松治療措施。

2 必需微量元素與脆性骨折

2.1 氟

氟是一種維持骨骼健康的必需微量元素，對骨代謝和骨礦化過程起到重要的作用。氟元素可直接刺激骨形態發生蛋白和堿性磷酸酶，進一步促進成骨細胞的增殖和活化從而提高機體骨形成活動及抗骨吸收能力[19]。故在20世紀90年代氟化物被認為具有促進成骨作用并能提高骨密度值而作為一種常規的抗骨質疏松藥物[20]。但近年來越來越多的研究發現氟化物可造成骨的生物力學屬性下降，在增加骨密度的同時骨強度并沒有相應地提高反而下降。對于長期服用氟化物治療骨質疏松癥患者而言，雖然骨密度測量值較前有所提高，但骨折發生率并未下降。這種骨量增加而骨折發生率未下降的差異現象，說明氟化物不僅在促進礦化過程起作用，同時參與了骨的重塑過程，在促進成骨細胞活動的同時也能促進破骨細胞的活動。Simon等[21]研究比較長期飲用高氟濃度的水源和正常氟濃度水源兩組羊群，發現高氟羊群骨氟含量較正常組明顯升高，但皮質骨和松質骨骨量較正常組明顯減少，力學測試提示高氟羊群骨的彎曲強度較正常組下降，骨折脆性較正常組增加。故他們認為高濃度的氟化物可以促進骨質疏松癥發展并且增加骨折發生率。Pereira等[22]研究長期攝入氟化鈉的去卵巢大鼠較對照組相比，脛骨的骨小梁面積減小，骨量減少，血清骨鈣素和血氟濃度增加，胰島素抵抗增加。他們認為氟的過量攝入引起骨量和骨小梁面積減少可能與骨組織細胞凋亡加快有關，氟化物大鼠組的血清骨鈣素水平較高與骨量減少不一致，提示氟化物可能同時促進破骨細胞活性以增加骨吸收活動。另外，氟元素對于牙齒的礦化也有一定的作用，并能預防齲齒的發病。對飲用水進行氟化處理來預防齲齒發病的措施被譽為20世紀公共衛生領域最大的成就之一[23]。但在過去60年里美國氟斑牙的發病率急劇上升，美國流行病學調查顯示1950年氟斑牙的發病率為10%，1987年上升至23%，2004年氟斑牙發病率達41%[24]。因此美國衛生與人類服務部已宣布其建議，從2011年1月起，水的氟化方案應下調氟添加濃度至0.7 mg/L[25]。目前氟化物已不作為推薦的抗骨質疏松藥物，越來越多的研究發現氟的攝入量與脆性骨折發生率呈正相關性。

2.2 鐵

鐵元素是人體含量最多的金屬微量元素，是許多重要生物酶如細胞色素氧化酶和過氧化酶的活性中心，在氧氣運輸、DNA合成、能量生產等許多重要生物學活動中都起著關鍵的作用[26]。在骨代謝方面，鐵元素也早已被證實對成骨細胞的正常活動以及成骨過程都起著不可缺少的作用。鐵元素缺乏時不僅會使體內骨膠原蛋白合成障礙導致骨有機基質成分改變引起骨強度和骨韌性下降，還會引起維生素D3活化障礙和成骨活動受阻引起骨礦化障礙，最終導致骨量減少和骨強度下降[27]。但越來越多的研究發現隨著年齡的增長鐵元素會大量沉積在骨組織中，過量的鐵蓄積會引起成骨細胞的功能障礙和骨代謝的紊亂，最后引起骨量丟失、骨質疏松癥以及骨軟骨病等[28]。Tsay等[29]研究發現，鐵負荷過量的小鼠較正常組相比呈現出骨的微結構改變，包括骨小梁數量、厚度和骨體積分數減小，同時骨吸收過程增加和破骨細胞活性升高。張偉等[30]收集156例股骨頸骨折女性患者的股骨頭組織行骨鐵含量檢測和骨鐵染色，發現股骨頸骨折女性患者體內存在鐵蓄積，股骨頭骨鐵含量隨年齡增加而升高，認為骨鐵和血清鐵蛋白指標上升可能是骨密度下降甚至股骨頸骨折的獨立危險因素。Kim等[31]研究人員募集1729名健康受試者進行長達3年的大型縱向健康中心研究，對所有受試者進行血清鐵濃度和髖部、股骨頸、股骨粗隆3個部位的骨密度測量，結果發現血清鐵濃度與這3個部位的骨量丟失呈正相關性，提示體內鐵的過度蓄積會加速骨量丟失，甚至在健康人群中也是一個獨立危險因素。這是探究體內鐵儲存與骨量丟失關系的第一次大規模人口臨床研究，進一步證實鐵蓄積會影響骨代謝過程，加劇骨的吸收，降低骨的生物力學性能，增加骨折的風險。

2.3 鋅

鋅是參與人體生物功能最多的金屬元素之一，它在人體內參與組成的生物酶大約有200余種，其中由成熟的成骨細胞分泌的堿性磷酸酶的輔基也是需要鋅參與組成，對骨代謝有著必不可少的功能，它還能調節維生素D3的功能和活性，對骨骼的礦化和形成有一定的作用[32]。鋅在骨代謝方面除了對骨的礦化有作用，鋅還能刺激合成膠原蛋白酶和硫酸化酶，促進骨有機基質合成，增加骨的強度和韌性[33]。研究發現，鋅在骨代謝的基因水平調控方面對促進骨形成和抑制骨吸收有著重要的作用，它不僅可以刺激與成骨細胞增值分化有關基因轉錄因子的表達，還能抑制骨髓前體細胞分化為破骨細胞，刺激成熟破骨細胞的基因凋亡程序啟動從而抑制骨吸收的作用[34]。Bhardwaj等[34]發現在骨生長遲緩患者的膳食所含營養素中鋅的含量普遍不足，認為鋅化合物可能對預防和治療骨質疏松癥有一定的幫助。Wang等[35]對91名北京老年男性人群進行血清鋅濃度和骨密度的檢查發現血清鋅水平和腰椎骨密度T值呈正相關性，說明鋅含量不足可能是骨質疏松癥的高危因素。鋅攝入不足容易導致骨質疏松，鋅的過量也會引起骨量的逐漸丟失[36]。鋅的過量攝入主要發生在長期暴露在鋅粉塵及氧化鋅環境下的工人身上，不僅會引起呼吸道刺激癥狀和金屬煙霧病，過量的鋅還會沉積在腎臟、肝臟以及生殖器官，引起貧血、胃腸道紊亂、骨質疏松癥等疾病[37]。

2.4 銅

銅參與構成機體許多生物酶的活性中心，如賴氨酸氧化酶、過氧化物歧化酶、細胞色素氧化酶等，在神經系統、造血系統、骨骼系統等起著重要作用。銅是骨骼發育和修復必不可少的礦物元素，不僅能促進膠原蛋白和彈性蛋白的交聯以參與骨基質成分形成，還能刺激骨髓的間充質干細胞增殖分化為成骨細胞并能增強成骨細胞的活性以促進成骨[38]。因此銅缺乏時會引起骨膠原的合成和交聯以及成骨細胞發育障礙，損害骨形成和生長發育過程，減少骨化中心和骨礦化活動以及影響軟骨發育的完整性，最終降低骨密度和骨強度，增加脆性骨折的發生風險。Mahdavi-Roshan等[39]發現骨質疏松癥患者體內的血清銅水平明顯低于同年齡段非骨質疏松人群，認為銅的攝入減少與骨質疏松癥發病有關，建議對骨質疏松癥合并銅缺乏患者在進行抗骨質疏松治療的同時給予補償銅元素治療。Zheng等[40]運用薈萃分析方法研究血清銅濃度與骨質疏松關系發現，低濃度的血清銅是骨質疏松癥的獨立危險因素。在不久的將來，銅元素的補充可能會作為新的預防和治療骨質疏松癥治療措施。但過量的銅蓄積也能影響骨形成和骨轉化，因為過量的銅能產生大量自由基引起脂質過氧化以干擾骨代謝活動，在威爾遜氏病患者體內表現為骨量丟失和異常骨贅增生[41]。

2.5 錳

錳是機體許多生物酶的輔助因子或參與組成酶的活化中心，對體內新陳代謝活動有重要的作用。在骨骼系統，錳元素能參與骨礦化和軟骨粘多糖的合成過程，對骨形成和軟骨形成有重要作用，因為錳的超氧化物歧化酶能清除破骨細胞分泌的自由基來保護成骨細胞的活性，另外錳還是許多水解酶和轉移酶如磷酸水解酶、葡萄糖基轉移酶等必需的輔助因子，參與合成軟骨蛋白聚糖[41-42]。雖然錳缺乏在人體很罕見，但其缺乏可以導致生長發育遲緩，軟骨發育不良，骨骺發育不良以及骨質疏松癥。廖文勝等[43]對骨質疏松性骨折和暴力撞擊引起骨折兩組患者進行骨活檢分析其中的微量元素，發現骨質疏松組骨錳含量明顯小于暴力性骨折組，認為缺錳可能與骨質疏松癥發生有關。與其他金屬元素一樣，過量的錳蓄積也會影響機體許多組織和器官的生理代謝過程，如錳中毒會導致神經退行性疾病[44]。錳過量還能干擾其他金屬元素如鐵元素的代謝，從而抑制血紅蛋白的形成造成貧血的發生[42]。

3 毒性重金屬元素與脆性骨折

3.1 鉛

鉛元素是一種機體非必需的重金屬有毒微量元素。重金屬元素對人體健康問題危害最大的就是來自鉛的暴露，與鉛暴露有關的慢性疾病涉及神經、造血、骨骼、腎臟及內分泌等多個系統。大約體內95%的鉛元素沉積儲存在骨組織，提示骨組織對鉛具有很強的蓄積和儲存能力，因此鉛中毒的主要靶組織是骨組織。從胚胎發育開始，鉛元素就開始沉積在骨組織，因為鉛元素可直接影響成骨細胞、破骨細胞和軟骨細胞的功能，即使是低濃度的鉛暴露對骨代謝和骨骼發育也能產生不利的影響[45]。鉛元素不僅可以影響1,25(OH)2D3和胰島細胞樣生長因子(IGF-1)的活性，抑制骨鈣素、膠原蛋白、骨橋蛋白和骨硬化蛋白等骨相關蛋白的合成，還能影響細胞第二信使如cAMP和鈣離子的釋放，破壞Wnt/β-catenin信號通路，從而導致骨骼生長遲緩、骨礦化障礙、骨密度下降甚至骨質疏松癥，因此鉛元素也被作為骨質疏松癥和骨關節炎的潛在風險因素[46-48]。Chen等[49]募集321名受試者通過測量他們的血鉛、尿鉛濃度以及骨密度檢查，研究發現血鉛的濃度與骨密度T值呈負相關性，認為鉛暴露能減少骨量，可能與骨質疏松癥發生有重要關系。體內鉛含量與骨密度的這種逆向相關性可能還與鉛離子對羥基磷灰石的高親和力有一定關系，隨著年齡增長，鉛元素在牙齒、骨與關節等部位逐漸取代鈣而不斷沉積在骨組織，骨量不斷流失，骨密度下降，最終導致骨質疏松癥甚至脆性骨折發生，故減少鉛的暴露對預防骨質疏松也有一定的意義。

3.2 鎘

鎘元素對腎臟和骨骼有明顯的毒性作用。鎘的這種毒性作用最早在1931年日本富士縣地區的孕婦和絕經后婦女身上被人們所發現，這些婦女表現為維生素D3抵抗的骨軟化癥和骨質疏松癥，伴有骶骨、四肢、肋骨的嚴重疼痛，甚至發生自發性骨折，還能觀察腎小管功能損害引起蛋白尿和鈉、鈣等離子的重吸收障礙，這類患者晚期會出現全身各部位的神經痛、骨痛甚至呼吸痛，疼痛劇烈，由此得名“痛痛病”[50]。雖然研究已證實鎘對骨組織有明顯的毒性作用，但具體作用機制尚未研究清楚，目前研究提出以下幾種可能機制：(1)鎘可激活破骨細胞的活性和破壞成骨細胞的功能以及降低甲狀旁腺激素水平和堿性磷酸酶活性，減少骨形成并促進骨吸收活動，導致骨密度下降引起骨質疏松癥；(2)鎘還能減少骨組織內I型和V型膠原纖維并破壞纖維分子間的交聯以增加其溶解度從而影響骨有機基質形成，降低骨組織的強度和韌性，增加骨折的風險；(3)鎘對腎臟的損害不僅影響維生素D3的羥化過程，減少腸道鈣離子的吸收和骨組織礦化過程，還能影響腎小管對鈣離子的重吸收引起高尿鈣癥，增加尿石癥的發病率；(4)鎘還能影響骨組織的礦物質元素代謝平衡，如鎘與鋅在體內表現出相互拮抗作用，它可抑制腸道對鋅的吸收減少體內鋅的含量進而影響骨膠原蛋白的合成過程，減少骨有機基質的形成[51]。無論是在動物實驗還是臨床研究，結果均顯示鎘暴露能增加骨量丟失引起骨質疏松癥，甚至發生脆性骨折。Rodríguez等[52]對16只Wistar大鼠建立鎘暴露模型，研究發現鎘暴露組大鼠較對照組骨量和骨體積顯著減少，而破骨細胞的數量和活性顯著增加，脛骨黃骨髓含量較對照組明顯增加，認為鎘暴露可引起骨量丟失，抑制骨髓間充質細胞向成骨細胞分化并誘導其向脂肪細胞分化。Brodziak-Dopieraa等[51]對91例因脆性骨折或骨關節炎行人工關節置換患者進行骨組織鎘元素含量分析，發現脆性骨折組的骨鎘含量明顯高于骨關節炎組，提示體內高水平的鎘元素含量是骨質疏松癥的一個獨立危險因素。

綜上所述，骨組織及血清中的無機元素在骨代謝過程中起著非常重要的作用。骨質疏松癥以及脆性骨折的發生與某些無機元素在體內的代謝和含量緊密相關，攝入不足或過量均會引起骨代謝紊亂以及骨密度下降。目前為止，骨質疏松癥的藥物治療效果總是不盡人意，探索人體相關無機元素在骨代謝的分子作用機制將有益于通過控制營養和生活環境等非藥物方式來有效預防骨質疏松癥以及脆性骨折的發生。