骨關節炎與MAPK信號通路關系的研究概況

景帆*

1.云南中醫學院第三附屬醫院昆明市中醫醫院，云南 昆明 650011； 2.云南中醫學院，云南 昆明 650500

文獻綜述

骨關節炎與MAPK信號通路關系的研究概況

王濤1殷紅2廖江龍1何云鵬1李金磊1艾元亮1許燕飛1劉維統1楊光1溫輝1楊景帆1*

1.云南中醫學院第三附屬醫院昆明市中醫醫院，云南 昆明 650011； 2.云南中醫學院，云南 昆明 650500

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是生物體內重要的細胞信號傳遞途徑之一，參與調節細胞功能活動。MAPK信號通路包括多個亞家族如細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)通路、氨基末端激酶(JNK)通路、P38MAPK等。ERK、JNK、P38信號傳導途徑被活化后參與骨關節炎軟骨細胞的增殖、凋亡與分化反應，加速骨關節炎軟骨組織病理性降解，導致骨關節炎(Osteoarthritis,OA)的發生。文章對近年來OA與MAPK信號通路關系進行綜述。

骨關節炎；MAPK；研究概況

骨關節炎(Osteoarthritis,OA)主要特點是：關節疼痛、僵硬、酸麻、乏力、活動受限等[1]。其發病機制為各種原因相互作用致軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨三者降解和合成偶聯失衡[2]。OA的發生發展涉及軟骨細胞增殖、凋亡、損傷、分化等過程，其中絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase，MAPK)信號通路在上述環節中起關鍵性作用。現就MAPK信號通路與OA關系方面進行綜述。

軟骨細胞主要分布于軟骨基質中，其主要生理功能是維持軟骨的完整性、軟骨損傷及重塑的平衡、關節軟骨的負重功能[3-4]。細胞凋亡與機體的生長、發育密切相關，是損傷細胞的程序性死亡[5]。軟骨細胞凋亡涉及到凋亡的啟動、凋亡信號的轉導、凋亡效應分子的激活、核內分子的斷裂和軟骨細胞的死亡[6]。而軟骨細胞凋亡過程與MAPK信號轉導通路關系密切。OA軟骨損傷過程：炎性因子、機械應力等刺激骨軟骨細胞→激活細胞內的轉導信號→信號傳遞給各種轉錄因子→調控軟骨組織的內環境等病理生理過程。其中介導OA軟骨損傷最重要的信號轉導系統是MAPK信號通路[7]。炎癥因子、生長因子等激活細胞內的MAPK轉導信號→基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)表達增加→軟骨細胞凋亡、肥大、鈣化及增殖等→軟骨破壞等一系列反應[8-9]。

MAPK信號通路是在真核細胞內廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，細胞外信號或刺激如炎性細胞因子、生長因子、細菌復合物等可以將MAPK信號通路激活，激活后可以將細胞外信號逐級放大傳至細胞核內，伴隨轉錄因子活性的調節，相應基因調控的表達。MAPKs家族包括：ERK(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)、p38 MAPK、ERK3、 JNK(Jun N-terminal kinase, JNK)、 BMK1/ERK5、ERK27、ERK8 和NLK等8個亞家族[10]。各個通路受不同的刺激因素作用后，形成各自的轉導通路，激活各自的轉錄因子，介導不同的生物學效應，但是各自的通路存在廣泛的“cross talk”而產生相互協同或抑制作用。目前發現參與OA發病的有JNK、P38MAPK及ERK通路[11]。其中ERK1/2 信號轉導通路在受外界刺激時，可以促進細胞增殖，調控、決定細胞的終末分化。外界多種應激原作用于各個通路會引起一串的連鎖反應：細胞因子、低氧等因素→JNK和P38磷酸化→細胞內蛋白激酶反應。

1 ERK信號傳導與OA

ERK包括ERK1-5及ERK7/8等亞型，其中ERK1、ERK2、ERK5研究較多。ERK1/ERK2有很多靶位，如AP-1(Activator protein-1)轉錄因子、Bcl-2細胞存活調節器。G蛋白的生長因子、細胞因子等對ERK1/ERK2，ERK1/ERK2通路的激活促進細胞增殖或分化[11]。ERK1/ERK2的主要作用：調節細胞增殖、分化和分裂；神經細胞的學習和記憶。現代研究發現ERK信號轉導在OA中呈高表達狀態[12]。Prasadam等[13]研究發現ERK1、ERK2聯合ERK基因沉默技術的情況下，體外培養的人軟骨細胞Ⅱ型膠原、環氧化酶-2(COX-2)的表達受到抑制，且抑制效果更明顯[14]。程亮等[15]研究發現ERK1/2可能通過增殖細胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA)來調控OA軟骨細胞增殖參與OA的病理過程。Sondergaard等[16]研究發現ERK1/2信號通路的激活，可以促進人骨關節炎軟骨細胞的增殖[17]。陳澤華等[18]發現ERK1、ERK2可通過調節關節軟骨細胞的增殖、凋亡活性參與骨關節炎發病的整個過程。MAPK-ERK1/2 通路的活化是決定細胞命運的關鍵。因ERK1/2通路參與多種細胞信號傳導，能調控OA軟骨細胞的增殖與凋亡。目前應用方面發現ERK1/2 特異性抑制劑對OA的治療存在一定毒副作用，尋找合適MAPK-ERK1/2靶點藥物對人體OA的治療有著重要意義。

2 JNK信號傳導與OA

JNK信號通路的模式可大致為[19]：應激、紫外線等→生發中心激酶→JNK→細胞凋亡、增殖、分化等。JNK的參與炎癥因子對關節軟骨損傷過程：JNK被磷酸化→轉錄因子AP-1蛋白→調控MMP-3/MMP-13的表達→軟骨細胞基質降解。在細胞因子作用下激活JNK通路，該通路被激活后參與細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡等細胞調控。上游信號→JNK-SAPK激酶→核內的轉錄因子c-Jun-氨基末端63、73位絲氨酸殘基磷酸化→激活c-Junc而增強其轉錄活性→c-Jun/c-Fos異二聚體及c-Jun同二聚體的形成→許多基因啟動子區AP-1位點，增加特定基因的轉錄活性[20]。JNK家族成員的功能：調節壓力反應、參與神經發育及炎癥、凋亡。林嘉輝等[21]研究發現龜甲膠和鹿角膠都能有效減少豚鼠OA軟骨細胞JNK基因的表達，抑制軟骨細胞凋亡，促進軟骨細胞增殖，從而一定程度上減緩骨關節炎的病損進展。JNK雖在介導軟骨細胞凋亡作用明確，但對OA的作用機制有待進一步研究。

3 p38信號傳導與OA

p38MAPK屬絲氛酸/蘇氨酸蛋白激酶，炎性細胞因子，生長因子、熱休克因子等多種細胞外的應激原均可將其激活，且經過3級激酶“級聯”程序轉導信號，調控下游多種酶及轉錄因子的基因表達活性，從而調控細胞功能。p38MAPK可分為p38α、p38β、p38δ和p38γ等4種亞型，其中 p38α和 p38β幾乎在所有的組織細胞中表達，p38δ和 p38γ相對具有特異性[22]。p38MAPK也參與調控軟骨細胞的合成代謝。趙曉等[23]研究發現外源性S100A11通過與RAGE結合，通過 P38MAPK 信號轉導通路誘導MMP-13、ADAMTS-5 以及Ⅹ型膠原蛋白表達，并降低Ⅱ型膠原蛋白表達，誘導軟骨細胞肥大和細胞外基質的降解。郭靜等[24]研究發現p38MAPK及NF-κB信號轉導通路在OA 關節軟骨和滑膜細胞中被激活，P-p38的高表達可能促進NF-κB的表達，二者對OA的發生發展起重要作用。于波等[25]研究發現OA患者關節軟骨內P38MAPK可激活促進軟骨細胞的肥大、鈣化及凋亡，并且介導疼痛，可能與其參與軟骨基質合成與代謝的不平衡有關。Ding等[26]研究證實創傷后繼發性OA與p38MAPK磷酸化有關，抑制其磷酸化利于降低MMP-13的表達。p38 MAPK信號通路卻起著關鍵性作用。

4 中醫藥通過MAPK信號通路治療OA的研究進展

周江濤等[27]研究發現牛膝含藥血清與P38阻斷劑療效相當，能使P38含量減少，說明牛膝含藥血清能通過阻斷OA軟骨細胞絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路而保護軟骨細胞；賈曉益等[28]研究發現白芍總苷可抑制大鼠滑膜細胞ERK1/2 的磷酸化水平；高潤成等[29]研究發現麝香烏龍丸能夠減輕骨關節炎模型兔OA軟骨病理損害，抑制軟骨細胞過度凋亡，降低P38MAPK的表達；周凌云等[30]研究發現復元膠囊可抑制骨關節炎軟骨細胞中p-JNK及下游信號因子Bax的活化和表達，抑制細胞凋亡并促進增殖，進而用于防治OA。眭蘊慧[31]研究發現：淫羊藿苷和黃芪甲苷可促進軟骨細胞增殖，調節MAPKs信號通路活化，降低P38、JNK、ERK的磷酸化程度，減少P38、JNK、ERK的蛋白表達量；丹參酮可促進軟骨細胞增殖，調節MAPKs信號通路活化，降低P38、ERK的磷酸化程度，減少P38、ERK的蛋白表達量。淫羊藿、黃芪、丹參治療OA可能與調節MAPKs信號通路活化有關。

5 小結與展望

MAPK信號轉導通路的活化與OA病理性改變的關系密切，揭示了JNK信號通路和p38MAPK介導炎癥反應，參與軟骨細胞外基質的降解；ERK有促進細胞肥大化等作用。MAPK相關蛋白激酶抑制劑對OA軟骨的保護有一定的作用，但由于臨床耐受性差、毒副作用較大，需更深入研究MAPK信號轉導通路，才能為延緩或阻止骨關節炎藥物的研發提供基礎研究。

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ResearchProgressontheRelationshipbetweenOsteoarthritisandMAPKSignalingPathway

WANG Tao1YIN Hong2LIAO Jianglong1HE YunPeng1LI Jinlei1AI Yuanliang1XU Yanfei1LIU Weitong1YANG Guang1Wen Hui1YANG Jingfan1*

1.Third Affiliated Hospital of Yunnan University of TCM,Kunming Municipal Hospital of TCM,Kunming 650011,China; 2.Yunnan University of TCM,Kunming 650500,China

Mitogen activated protein kinase is an important cell signaling pathway involved in the regulation of cell function activity of.MAPK signal pathway comprises a plurality of sub family such as ERK, JNK, p38MAPK.ERK, JNK, activation of P38 signaling pathway in osteoarthritis cartilage cell proliferation, apoptosis and differentiation reaction, accelerate osteoarthritic cartilage pathological degradation, resulting in osteoarthritis the occurrence of OA.In recent years, the relationship between OA and MAPK signaling pathway is summarized as follows.

Osteoarthritis; MAPK; Research Progress

R684.3

A

1007-8517(2017)19-0027-04

2017-08-09 編輯：陶希睿)

云南省科技計劃項目-中醫聯合專項(U0120150196)。

王濤(1984-)，男，碩士研究生，主治醫師，研究方向為退行性關節病的防治。

楊景帆(1971-)，男，漢族，碩士研究生，副主任醫師，研究方向為運動醫學、關節外科、創傷外科。E-mail:183070775@qq.com