抑郁癥動物模型的研究進展

張磊陽，賀 敏，李 玥，裘福榮，陳文文，吳 雨，楊蔣偉，蔣 健

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床藥理科，上海 201203)

研究進展

抑郁癥動物模型的研究進展

張磊陽，賀 敏，李 玥，裘福榮，陳文文，吳 雨，楊蔣偉，蔣 健*

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床藥理科，上海 201203)

近年來抑郁癥發病率逐年上升，嚴重危害了人類的身心健康，但是其發病機制尚未明確。而動物模型可以模擬人類抑郁癥的疾病狀態，被廣泛運用于抑郁癥發病機制研究和抗抑郁新藥的研發。抑郁癥動物模型根據造模方式不同可以分為以下幾類：應激造模，手術造模，藥物誘發造模和遺傳造模。這些模型可以從不同的方面來解釋抑郁癥的發生，比如神經遞質及其受體和轉運蛋白、神經營養因子、神經內分泌系統、炎癥假說等，在抑郁癥的研究中發揮重要作用。該綜述就常用的嚙齒類動物抑郁癥模型進行概述和評價，為抑郁癥的研究提供參考。

抑郁癥；嚙齒類；動物模型；發病機制

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，其核心癥狀為心境低落和興趣減退，同時可伴有認知功能損害、意志活動減退、飲食睡眠障礙及各種軀體癥狀。抑郁癥的發病率逐年增高[1]，WHO估計全球患此病者逾億。盡管如此，我們對抑郁癥的病因、發病機制仍知之甚少，合理的抑郁癥動物模型是篩選抗抑郁藥物并明確作用機理的重要手段。本文就目前應用較多的嚙齒類動物的抑郁癥模型進行介紹與評價，以期為抑郁癥的動物實驗研究提供參考。

1 應激造模

應激是引起人類及動物抑郁的主要因素之一，而抗抑郁藥物可糾正應激引起的抑郁。應激是制作抑郁癥動物模型的主要方法之一，目前常用的有以下幾種：

1.1行為絕望模型

主要包括大小鼠強迫游泳模型和小鼠懸尾模型，此類模型屬于急性應激模型。

1.1.1 大小鼠強迫游泳實驗(forced swimming test，FST)

該實驗是將大鼠或小鼠置于一個局限且無法逃脫的空間游泳，當多次逃逸無效后，其放棄掙扎而漂浮在水面上呈不動的狀態，這種狀態被稱為“絕望”狀態[2]。此法簡單易行，可信度較高，多數抗抑郁藥能減少動物游泳不動的時間，可用于抗抑郁藥的初篩，且與臨床藥效顯著相關。該模型也常用于其他抑郁模型建立成功與否的判斷。但此模型有假陽性反應，一些精神興奮劑如苯丙胺也會降低不動的時間；品系差異也較大，比如檢測氟西汀的抗抑郁效果時NMRI小鼠要比C57BL6小鼠更敏感[3]。此外，對“不動”的判定易帶有主觀性——“不動”可能是疲勞產生的，也可能是鼠保存體力的生存策略。另外，實驗動物易受水溫、水深以及周圍環境的影響。

1.1.2 小鼠懸尾實驗(tail suspension test，TST)

該實驗將動物頭部向下懸掛，動物為克服不正常體位，經多次掙扎仍不能擺脫困境后，出現間斷性不動，顯示“行為絕望”狀態。該方法是抗抑郁藥物活性篩選中具有高靈敏度的行為學方法，又因其快速、方便，自1985年提出至今，一直被廣為接受和應用。本方法也是評價抑郁癥模型造模成功與否的常用檢驗方法。但該模型也有品系差異，如和其他品系的小鼠相比較，C57BL/6J小鼠有更長的不動時間[4]，說明C57BL/6J小鼠在無法逃避的情況下易于造成行為絕望，可能更適合用于急性應激抑郁模型的建立。

1.2習得性無助模型(learnedhelplessnessmodel，LH)

該模型由Seligman等提出，常用于抗抑郁藥的篩選及抑郁癥發病機制的研究，是眾多抑郁癥病理生理學理論概念的來源[5, 6]。當個體暴露于無法控制的應激(如電擊)時，將在之后的學習活動中表現出行為欠缺，如逃避行為障礙、自發活動減少；同時伴有其他的行為改變，如食欲減退、體重減輕、運動性活動減少、攻擊性降低等。而這種逃避行為障礙可以通過抗抑郁藥治療逆轉。研究表明，在習得性無助模型中，小鼠海馬區腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因表達受到抑制，致使BDNF水平降低[7]；且BDNF在LH模型鼠不同腦區的作用及含量不同，在內側前額葉皮質、海馬CA3區和海馬齒狀回明顯減少，而在伏隔核卻明顯增加[8]。除此之外，LH大鼠大腦額葉皮質及海馬區ERK1/2信號通路功能降低[9]，線粒體內18×103轉位蛋白表達減少[10]。

LH模型也存在爭議：動物暴露于無法控制的應激時，它們會變得無助，也可能學會有意不動；并沒有證據表明抑郁癥患者的臨床癥狀，如抑郁、絕望以及消極的認識等是由于習得性無助這一心理過程所導致的；正常人在無法逃避的時候，并沒有形成習得性無助；逃避障礙可能僅是因為恐懼引起，并非是無助[11]。

1.3社會失敗應激模型

也可以稱為定居者與入侵者的測試，該法是運用同一物種間引發沖突進而產生精神心理壓力來實現。當一只雄性的嚙齒類動物被重復多次放入居住著另一只雄性好斗、有支配地位的年長嚙齒類動物的籠子里，入侵者會被攻擊，最終表現出快感缺乏等癥狀[12]。該模型可以引起腦內從器質到功能的多方面改變，對于抑郁癥及抗抑郁藥的研究具有較大價值。

研究發現社會失敗應激模型鼠的海馬體及內側前額葉皮質的體積減少，下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸功能亢進，皮質醇分泌增多，前額葉皮質及海馬區的BDNF表達下降，BDNF-TrkB通路功能失調[13, 14]；單胺神經遞質及其轉運體等均出現了改變[15, 16]；小鼠腦內的犬尿氨酸通路活性增高[17]。通過轉錄組測序技術發現，模型小鼠的下丘腦和海馬區的大部分核糖體基因表達下調[18]。另外，研究中也發現模型鼠前腦額葉皮質區的谷氨酸及γ-氨基丁酸的功能異常，海馬區的糖皮質激素受體mRNA表達下降，前炎性細胞因子增多[19-21]。

但該模型能同時引起抑郁和焦慮的行為表現，可能更適合于具有二者混合特征的機制研究[22]。

1.4慢性束縛應激模型(chronicrestraintstress，CRS)

慢性束縛應激模型是將嚙齒類動物重復地置于束縛管內，限制其行動自由一段時間而造模。最終嚙齒類動物表現出快感缺失、體重減輕、飲食減少等抑郁樣癥狀，這些均可以被抗抑郁藥所改善。這種模型制作簡便，作為一種非損傷性刺激，與人類的疾病過程有相似性，因此是一種常用的應激模型，實驗中經常聯合慢性溫和應激模型造模。

該模型廣泛用于研究嚙齒類動物不同腦區(如海馬、前額葉皮質、杏仁核及伏隔核等)形態、激素水平及行為學的改變。研究表明，該模型鼠海馬區及前額葉皮質的BDNF表達及ERK的磷酸化水平均降低，Bcl-2 mRNA表達下調，Bax mRNA表達上調，杏仁核的神經元異常，腦內線粒體功能異常[23-25]。研究也發現該模型的前炎性細胞因子增多，抗炎性細胞因子減少[26]。

1.5慢性不可預知溫和應激模型(chronicunpredictablemildstress，CUMS)

在一定時間內讓嚙齒類動物暴露于一系列重復的不可預知的溫和刺激下，從而誘導出抑郁相關的行為，大部分抑郁癥狀可被抗抑郁藥逆轉。此模型體現了抑郁癥發病的多個方面，目前應用最為廣泛。模型中應激因子較多且應激強度低，模型具有高度的有效性，效果可以持續幾個月，抗抑郁藥治療有效，治療的時間進程及效果都與臨床治療情形相似，對研究抗抑郁藥的臨床作用機制及抑郁癥的病理生理機制具有一定價值。

研究表明該模型可以誘導持久的快感缺乏，還可使動物記憶受損、社交能力下降、體重減輕、皮質醇分泌增多、體溫降低、夜間褪黑素分泌增多，并會引起焦慮樣行為；模型鼠生物鐘基因也發生改變，前額葉皮質Per1和Per2基因的表達降低[27-29]。此外，該模型還存在p11基因甲基化的表觀遺傳修飾[30]，模型鼠海馬區及前額葉皮質的BDNF水平及Na+, K+-ATP酶活性降低[31]，HPA軸亢進，5-HT再攝取增多，NF-κB信號通路活性增強，NRG1/ErbB信號通路功能異常[32-34]。

但此模型實際操作過程的工作量較大，持續時間較長。

1.6母嬰分離模型(maternalseparation，MS)

早期的生活應激刺激會使嚙齒類動物產生持久的生理學和行為學的改變，會增加動物成年后情感紊亂的風險。母嬰分離屬于早期生活應激的一種，短暫的分離能產生積極的影響，使母鼠更關心幼鼠，重復多次地把幼鼠和母鼠分離會使幼鼠的生理機能和行為產生長久的改變，如產生抑郁樣行為、HPA軸活性增強，并會改變基因的表達[35， 36]。雌鼠更容易出現情感的改變，并且在和情緒相關的腦區發現色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑紊亂，及產生神經炎癥反應[37]。有研究表明，母嬰分離后子鼠海馬區內Tlr-4基因及其相關的信號蛋白基因Myd88表達增多[38]。該模型主要用于早期應激對子鼠成年后病理生理及行為變化的研究。

2 手術造模

常用的是嗅球切除模型。嗅球位于端腦前端，與邊緣系統功能有關，影響行為、情緒和內分泌。大鼠切除雙側嗅球后嗅覺喪失，被動回避學習能力下降，應激反應增強，攻擊行為增強，強迫游泳實驗中靜止時間延長。這些行為均可以被抗抑郁藥逆轉。模型鼠病變的機制與抑郁癥患者類似[39]。

該模型的神經生化機制改變包括單胺神經遞質濃度和谷氨酸受體功能[40-42]。此外，也存在海馬體內BDNF水平降低，血清皮質酮降低，炎癥因子、凋亡蛋白增多及氧化損傷等現象。

此模型抑郁效果明顯、可靠性好，且抑郁動物的病理生理改變與人類抑郁相似，對檢測抗抑郁劑有較高的選擇價值。常用于抗抑郁藥的次篩以及作用機制研究。

但對實驗手術技術要求高，實驗中動物死亡率較高，模型有品系差異。

3 藥物誘發造模

此類模型是早期基于藥物之間的相互作用而產生的，主要篩選針對專一靶點的抗抑郁藥。嚴格來講，這些模型不應稱為動物抑郁模型，但可以用來探討抗抑郁藥的藥理作用性質，或用于初篩未知化合物。

這類模型主要基于抑郁癥的單胺假說，如利血平誘導的抑郁模型，可以非選擇性的耗竭腦內的單胺類神經遞質，從而誘導嚙齒類動物體溫下降及運動不能癥狀[43]。精神興奮劑的戒斷模型也會誘發抑郁樣的改變，嚙齒類動物在強迫游泳實驗及懸尾實驗中不動時間延長[44]。

這類模型與人類抑郁癥的發生機制之間存在一定的差距，目前使用較少。

4 遺傳型造模

遺傳型抑郁動物模型所使用的動物來自于自然突變或近交系，腦內機制與抑郁患者相似，對抗抑郁藥的反應更為良好。主要介紹以下兩種模型。

4.1Flinderssensitiveratline(FSL)大鼠模型

最初選擇性培育FSL大鼠是為了得到抗膽堿酯酶個體[45]，后發現FSL大鼠表現出類似于人類抑郁樣癥狀，還發生了食欲及精神運動功能減退等行為學方面的改變，晝夜節律出現異常，五羥色胺、多巴胺、膽堿能及神經肽Y均發生改變，但HPA軸、γ-氨基丁酸水平及認知功能正常[46， 47]。此模型大鼠和抑郁癥患者的行為學表現、神經化學和藥理學機制類似，是一種非常有效的檢測抗抑郁藥的動物模型。

4.2Wistar-Kyoto(WKY)大鼠模型

該品系大鼠源自自發性高血壓大鼠，后來表現出和抑郁癥患者類似的激素水平、行為學及生理學的異常，故被作為一種遺傳型的抑郁癥模型[48]。動物在強迫游泳試驗中靜止時間長而穩定，出現社交回避癥狀，HPA軸功能亢進，血清皮質酮增多[49]。該品系大鼠中縫背核及前額葉皮質的五羥色胺水平出現了與抑郁癥患者類似的異常[50]，海馬體積減少[51]，腦與血清的BDNF含量較低[52]，對SSRIs類抗抑郁藥不敏感。

除以上模型外，還有基因敲除模型、操作行為模型——大鼠72 s低頻差式強化程序模型、電刺激小鼠角膜引起的不動狀態模型、雙側卵巢切除抑郁模型，等等。這些模型均復制或模擬了人類抑郁癥的部分特征，可以作為抗抑郁藥及抑郁癥研究的方法。

5 小結

綜上所述，抑郁癥動物模型無論對于新的抗抑郁藥物開發還是對于抑郁癥發病機制的研究都是一項必不可少的手段。目前建立抑郁癥動物模型有多種方法，慢性不可預知溫和應激模型及行為絕望模型應用較多，但各種模型都存在一些局限性，多種模型的聯合應用也許可以提高實驗結果的可信度，選用敏感度高的品系來造模更是事半功倍。此外，應多增加對遺傳性抑郁模型和早期應激模型如母嬰分離模型的研究，以解決逐漸增多的青少年抑郁癥問題。抑郁癥動物模型還有待深入研究，以期進一步完善模型，為抑郁癥的研究提供更有益的幫助。

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Researchprogressonanimalmodelsofdepression

ZHANG Lei-yang， HE Min， LI Yue， QIU Fu-rong， CHEN Wen-wen， WU Yu， YANG Jiang-wei， JIANG Jian*

(Department of Clinical Pharmacology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

The incidence of depression has been increasing over the recent years, which can cause serious physical and mental health problems in humans, but its pathogenesis has not been fully clarified. Animal models can simulate the depression in humans, thus are widely used for studies of the pathogenesis of depression, as well as in research and development of new antidepressants. According to the different ways of modeling, animal models of depression can be divided into the following categories: stress models, surgical models, drug-induced models and genetic models. These models can provide useful tools to explain some pathogenetic aspects of depression, such as neurotransmitters and their receptors/transporters, neurotrophic factors, neuroendocrine systems, inflammatory hypotheses, and so on. This review summarizes and evaluates the commonly used rodent animal models of depression and provides a reference for further research on depression.

Depression; Rodent; Animal models; Pathogenesis

R-33

A

1671-7856(2017) 09-0092-06

10.3969.j.issn.1671-7856.2017.09.018

2016-12-27

上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃(編號：ZY3-CCCX-3-2007)。

張磊陽(1991-)，女，碩士研究生，研究方向：中醫郁證的臨床及實驗研究。E-mail: zlyash123@163.com

蔣健(1956-)，男，博士，主任醫師，博士生導師，研究方向：中醫郁證的臨床及基礎研究。E-mail: jiangjiansg@126.com