高原低氧應激條件下促腎上腺皮質激素釋放激素對免疫細胞作用機制的研究進展

李文華，范衛捷，張群輝，任 軍

·新進展·

高原低氧應激條件下促腎上腺皮質激素釋放激素對免疫細胞作用機制的研究進展

李文華1*，范衛捷1，張群輝1，任 軍2*

促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)是急性高原低氧應激損傷的生物標志物，本文主要探討在高原低氧應激條件下，CRH在免疫調節中發揮的作用，為高原疾病研究提供依據。以中文醫學主題詞表(MeSH)詞匯“CRH High altitude ”和“CRH Immune Cell”檢索PubMed數據庫；同時，以“促腎上腺皮質激素釋放激素”和“免疫細胞”為關鍵詞檢索中國知網和萬方數據知識服務平臺，最終篩選出68篇符合標準的文獻。提示，在高原低氧應激下產生的CRH對免疫系統具有抑制作用。這為進一步對高原低氧應激下發生的免疫系統性疾病的診療提供了理論基礎。

促腎上腺皮質激素釋放激素；高原病；免疫細胞；p53

近年來，在高原低氧應激的發生機制研究中，神經內分泌調節的諸多環節如下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的調控作用，日益受到關注。隨著國家綜合國力和經濟水平的提高，高原旅游已經成為一種時尚。當人們迅速進入高海拔環境中時，機體為維持內環境穩態，在應激條件下形成了一系列可調控性的基因表達，進一步影響交感神經系統，如大腦、淋巴、胸腺、脾臟等，從而使免疫系統受到抑制[1]。當機體交感神經興奮時，HPA分泌的激素增加，其中促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)成為該過程中很重要的生物活性物質并參與神經激素調節，進而產生一系列生物學效應，最終使機體適應高原低氧應激[2]。本文首先闡述了CRH作為分子開關調控HPA的一些分子機制，包括信號轉導通路和調控因子；其次闡述了高原低氧應激條件下免疫細胞發生適應性改變的相關機制；最后闡述了在低氧條件下p53在基因轉錄和細胞凋亡過程中的調控作用，旨在探究高原低氧應激條件下CRH發揮的免疫調控分子機制，為高原疾病研究提供依據。

1 文獻檢索

以MeSH詞匯“CRH High altitude ”和“CRH Immune Cell”檢索PubMed數據庫；同時，以“促腎上腺皮質激素釋放激素”和“免疫細胞”為關鍵詞檢索中國知網和萬方數據知識服務平臺。按相關性進行排序，總結2011—2016年高原低氧應激條件下CRH對免疫細胞作用機制的研究進展。

經檢索獲得180余篇英文文獻，100余篇中文文獻，選取相關度較高、具有原創性和針對性、論據可靠的文獻，排除重復研究的文獻，最終篩選出68篇符合本文標準的文獻。

2 CRH及其成員

1955年，GUILLEMIN等[3]首次在垂體中發現CRH。1981年，VALE等[4]從羊體內分離出下丘腦激素，其化學本質為41肽。有研究證實，CRH由2個外顯子組成，其中一個外顯子的功能是編碼信使核苷酸(mRNA)中大部分的5′非翻譯區,另一個外顯子的功能是編碼前激素序列和3′未翻譯區[5]。金丹等[6]研究發現，通過序列和染色體區域的分析，在脊椎動物的祖先體內存在兩肽基因(包括許多鄰近的基因家族)，即由2個亞科組成，包括5個成員，其中一個亞科包含CRH1、CRH2、UCN1，另一個亞科包含UCN2和UCN3。在脊椎動物基因復制過程中CRH受體有2種亞型，分別為CRHR1和CRHR2。在原始魚類、硬骨魚類和四足動物的早期研究中發現CRHR1和UCN1，在哺乳動物和硬骨魚類的研究中發現CRHR2，并且研究表明這些受體發揮作用時正逐漸失去其獨立性，也有研究發現，在脊椎動物中，CRH和CRHR1受體與HPA軸/腎間質和初始應力反應相關，而CRHR2在利尿、獲取能量和應激反應方面發揮更大的作用[7-9]。下丘腦釋放CRH，同時可刺激垂體腺釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)[10-11]。后者可通過負反饋調節調控腎上腺糖皮質激素水平。YARNELL等[10]研究表明，在持續低氧狀態下，CRHR1的生物學效應是促進下丘腦血漿催乳素(PRL)分泌以及PRL mRNA 表達,并對應激產生適應性反應。通常情況下，CRH的血漿t1/2是4 min[12]，主要分布在腦和脊髓。在基因敲除小鼠的大腦實驗中證實，在高原低氧應激條件下，類固醇受體共激活因子1(SRC-1)作為糖皮質激素的受體，參與應激條件下 CRH 的調節[13]。也有學者認為，CRH基因發揮正性調控或負性調控作用時，SRC-1的激活在高原低氧習服中起著重要作用。LACHIZE等[14]研究發現，低氧條件下，CRH可觸發三磷腺苷(ATP)的分解代謝，從而使內源性腺苷水平升高。該效應可增加兒茶酚胺水平，也可調控免疫系統[15]。

3 CRH在高原低氧應激時信號傳導通路

3.1 通過激活環磷腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)信號通路發揮免疫調控作用 CRH可通過激活cAMP-PKA信號通路發揮免疫調控作用。當高原低氧應激作用于機體時，下丘腦室旁核中的中間小細胞性神經元聚集[16]并分泌大量CRH，CRH與其受體 CRHR1結合。膜受體蛋白的胞外域含有多種糖基，是識別與結合激素的位點，通過G蛋白耦聯受體刺激使腺苷酸環化酶(AC)活化，在存在Mg2+的條件下，AC催化ATP成為cAMP，cAMP作為第二信使使胞質中無活性的蛋白激酶等下游功能蛋白質(PKA)逐級磷酸化，從而實現目的基因的表達，達到免疫調控的目的。有研究發現，在慢性低氧期間，腎上腺皮質功能減退，高耐受急性低氧應激激活腺垂體，通過cAMP介導增加血漿皮質酮和ACTH的合成、分泌[17]。研究發現，在高原低氧應激條件下，下丘腦分泌CRH增多，通過上述過程糖皮質激素大量釋放后通過負反饋調節抑制CRH分泌，進而使免疫系統的功能受到抑制，使機體免疫反應保持在適當的強度和時間范圍內，免疫系統的防衛、監控和清除功能降低[18]。

3.2 通過絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶(MAPK/ERK)信號通路發揮免疫調控作用 CRH是機體免疫反應中的一個重要調節物質核因子(NF)-κB ，同時也是MAPK/ERK下游的重要信號分子。在高原低氧應激時,下丘腦室旁核產生的CRH主要激活CRHR1并與其結合后激活酪氨酸激酶，通過銜接蛋白將信號傳遞給Ras蛋白，Ras-GTP直接與Raf結合，形成一短暫的膜錨定信號?；罨腞af可磷酸化ERK激酶(MEK)環上的絲氨酸殘基，MEK 再將ERK激活，進而磷酸化許多與胞質和胞膜相連的底物[19]。在NF-κB激活酶〔如IκB激酶(IKK)、IκB 泛素連接酶和 26S 蛋白酶體等〕刺激下,IkBa 蛋白降解后,p65可以在細胞核中被 MSK1/2或RSK-1(重組鏈激酶)磷酸化，磷酸化的p65更易與CBP/P300結合，之后發生組蛋白和p65乙?；?，促進目的基因的表達。大量的糖皮質激素釋放入血時，機體可通過負反饋調節抑制下丘腦分泌CRH。此時，糖皮質激素水平和CRH水平保持相對穩定，這有利于增強機體對有害刺激的抵抗。而在代償情況下，糖皮質激素可提高血管平滑肌對血中去甲腎上腺素的敏感性，從而使血管平滑肌保持一定的緊張性，使血漿中免疫細胞和免疫因子增多，有利于防止內臟及周圍循環衰竭。隨著低氧作用時間增加，機體進入失代償狀態，受高原低氧應激刺激的影響，血漿中激素和細胞因子水平也隨之變化，機體各免疫細胞反而減少，使全身疾病的發生率升高和嚴重程度加重。

3.3 cAMP-PKA信號通路與MAPK/ERK信號通路之間的區別與聯系 當機體受到高原低氧應激反應時，CRH通過作用于不同的信號通路實現對多種蛋白激活和基因的表達。在cAMP-PKA信號通路中，PKA被活化，可使多種蛋白質底物的絲/蘇氨酸殘基發生磷酸化，改變其活性狀態，從而調節代謝、基因表達和細胞極性。此外，也可通過激活受體型TPK-Ras-MAPK途徑，經MAPK級聯反應，使MAPK活化，活化的MAPK可以轉位至細胞核內，通過磷酸化作用激活多種效應蛋白，從而影響基因表達，調節細胞增殖和分化。以上兩個信號通路受到刺激后大腦室旁核中小細胞性神經元聚集分泌的CRH和細胞表面的受體結合后進入細胞內。但與后者不同的是，在 cAMP-PKA信號通路中，CRH首先通過G蛋白耦聯受體進入細胞，再催化 ATP 轉化為cAMP，使PKA 磷酸化實現基因對蛋白的調控。而在 MAPK/ERK信號通路中，CRH則首先通過酪氨酸激酶受體進入細胞，然后再通過激活受體型TPK-Ras-MAPK途徑，經MAPK級聯反應，使MAPK活化，活化的MAPK可以轉位至細胞核內，通過磷酸化作用激活多種效應蛋白，從而影響基因表達，調節細胞增殖和分化。二者相同的是，CRH復合物通過上述兩種方式進入細胞后，復合物可首先激活細胞膜上的Gp蛋白，然后Gp蛋白激活磷酸酯酶C(PLC)，將膜上的4,5-二磷酸酯酰肌醇分解為DAG和IP3，最后通過激活蛋白激酶C(PKC)，引起級聯反應，實現細胞免疫應答。

4 CRH參與多種免疫細胞信號通路的傳導

有研究表明，神經膠質細胞、免疫細胞和神經元之間的相互作用，可導致急性神經性疾病和慢性神經退行性疾病加速發展，CRH通過信號通路的傳導在三者中發揮免疫調節的作用[20-21]。急性高原應激損傷可導致膠質細胞和局部腦組織增加炎性因子和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達，活化內皮細胞、誘發腦內微循環障礙、改變血-腦脊液屏障，進而促使炎性因子等神經毒性遞質進入大腦，導致細胞功能失調，誘發海馬和皮質等組織氧化應激導致腦組織損傷[22]。CRH作為機體的多肽類激素，參與低氧應激條件下的信號傳導通路作用于多種免疫細胞，這些細胞共同使用的分子信號包括：細胞因子〔白介素(IL)、集落刺激因子(CSF)、干擾素(IFN)、TNF、轉化生長因子(TGF-β)、表皮生長因子(EGF)、趨化因子〕、血管活性胺(組胺、血清素)、血漿蛋白(kinine系統，補體系統)、花生四烯酸代謝物(前列腺素、白三烯、脂氧素)、血小板活化因子(PAF)、一氧化氮(NO)和神經肽，這些細胞起到對抗炎性反應、調節機體平衡的目的[23]。低氧、低溫、強輻射等環境因素會引起機體免疫功能變化，其中低氧是主要的影響因素，低氧應激可引起機體免疫抑制，增加機體的易感性[24-25]。

4.1 小膠質 小膠質是位于中樞神經系統內的巨噬細胞，是中樞神經系統中的第一道也是最主要的一道免疫防線，參與先天的和適應的免疫反應，在神經退行性疾病和癌癥失調中會被激活，導致疾病嚴重。小膠質參與調節多項生理過程,包括神經系統發育、環路形成、神經元活動等[26]。研究證實，在神經系統內擔當免疫重任的膠質細胞內存在非活性的 NF-κB，包括星形膠質細胞、小膠質和施旺細胞[27]。當機體遭遇高原低氧、腦損傷、缺血或者其他腦神經退行性疾病時，小膠質會被誘導激活，并在CRH的作用下釋放NO、TNF-α、IL-6等。其中，NO由激活的小膠質產生，對神經元有殺傷作用[28-30]。高原低氧可以引起大腦的炎性反應，全身性炎癥可以通過星形膠質細胞和小膠質的相互作用[25]，降低 Na+-K+-ATP 酶活性，破壞血-腦脊液屏障，使血漿中 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRH水平升高，CRH可促進小膠質Fas L表達，使Fas、Fas L蛋白相互作用。Fas L增加可能會使神經元通透性增加，從而促進CRH介導參與低氧低糖后暴露的神經元凋亡，使大量神經元死亡，導致腦組織壞死、腦損傷，血液和大腦皮質中AQP4和AQP4 mRNA表達增加，星形膠質細胞通透性增加，導致腦水腫[31-32]。過量的CRH也可激活人肥大細胞(HMC)-1細胞，促進炎性因子產生[33-34]。由此可推測高原低氧應激刺激下，HMC-1細胞被激活后可引起免疫炎性反應。外源性CRH與大鼠腦內小膠質表達的CRHR1結合后，誘導TNF-α并促進細胞增殖。這些可能會影響到ERK1/2的活化釋放和p38 MAPK的介導，增加腦水腫及腦組織損傷發病率。研究發現，通過對癲癇患者和對照組對比研究，可知小膠質和星形膠質細胞表面CRH和CRHR1表達明顯增多，CRH、CRHR1基因表達和癲癇性痙攣頻率呈正相關，當高原低氧應激作用于機體時，體內膠質細胞表面的CRH會明顯增多，因而可增加癲癇疾病的發病率[30]。

4.2 巨噬細胞 單核細胞源于骨髓中的前體細胞，其以固定細胞或游離細胞的形式對細胞殘片及病原體進行噬菌作用(即吞噬以及消化)，并激活淋巴球或其他免疫細胞，對病原體做出反應。高原低氧應激時，CRHR1與CRHR2均參與了CRH、UCN介導的巨噬細胞吞噬與調節作用，CRH主要通過CRHR1激活cAMP-PKA/ERK1/2信號通路參與增強巨噬細胞RhoA、Rac1 磷酸化，UCN主要通過CRHR2、PKC/ERK1/2信號通路調節RhoA、Rac1蛋白磷酸化水平，CRH與UCN通過增加巨噬細胞RhoGTPases中的RhoA、Rac1磷酸化水平，促進巨噬細胞骨架蛋白的重塑，增強巨噬細胞的吞噬功能，實現對巨噬細胞的吞噬效應和調節作用[35]。下丘腦分泌的神經肽可參與外周免疫功能的調節機制，如CRH及其結構相關肽UCN經過HPA軸發揮間接地免疫/炎癥調節作用，但是外周局部的 CRH 與 UCN 可以自分泌或旁分泌的方式直接參與免疫/炎癥的調節[36]。低氧后Mφ前炎性因子TNF-α和IL-6分泌和轉錄水平增加，同時IκBα 酪氨酸磷酸化水平、細胞核內 NF-κB 激活量以及 NF-κB P65 轉錄水平增高，抗氧化劑 NAC 可使 IκBα 酪氨酸磷酸化水平下降，酪氨酸蛋白激酶抑制劑genistein可使核內 NF-κB 的激活量下降。在高原低氧條件下，巨噬細胞迅速積聚在炎癥和壞死區域，同時低氧可抑制巨噬細胞的趨化作用。在低氧條件下，MKP-1 mRNA 和蛋白水平均迅速升高，單核細胞和巨噬細胞數量增多。CRH 可減少巨噬細胞內膽固醇流出，CRH 通路激活促進巨噬細胞的泡沫細胞形成，并促進相關組織動脈粥樣硬化形成[37]。CRH與UCN顯著增強吞噬細胞的吞噬作用，并上調巨噬細胞表達，CRH通過與其受體結合，導致免疫失衡，造成該病理狀態，高原低氧刺激增加炎癥內皮通透性，CRH在子癇前期的異常表達可能會激活Fas L陽性蛻膜表面的巨噬細胞，妨礙胎盤正常生理功能[38-40]。CRH家族肽及其受體能調節炎癥和腫瘤細胞的生長,CRHR1可增加TNF-α及巨噬細胞浸潤，增加IL-10表達，增加NF-κB和STAT3磷酸化活化增殖，增加腸道腫瘤患病概率[35]。

4.3 T淋巴細胞 1988—1990年，WEBSTER等[39]在人體免疫組織的白細胞中發現CRH受體。后來發現 NF-κB 作為一個關鍵轉錄因子參與免疫活化反應，其最初表現為增強免疫球蛋白輕鏈的轉錄，并與炎性因子的產生和作用以及 T 淋巴細胞活化相關[41]。CRH也可能增強致敏紅細胞(SRBC)在體外抗體反應[42]。CRH 可以誘導炎癥模型中白細胞類阿片活性肽的產生，在大鼠皮下炎癥、腦脊髓炎、哮喘、腸道炎癥中具有相同的作用[43-46]。CRH 通過介導 CRHR1 提高 NF-κB 活性，增強機體抗原抗體特異性免疫反應，這是多個細胞內信號傳導途徑中的一條，也是一種重要的發揮神經-免疫之間相互作用的調節方式，在神經傳導通路中部分起促進作用，部分起抑制作用。典型的途徑即通過G蛋白藕聯活化AC途徑一般是抑制免疫反應，而CRH提高白細胞中NF-κB分子的活性，增強免疫系統功能。可見，CRH在另一條非經典途徑中可能促進免疫反應的發生。機體在低氧條件下發生特異性的免疫調節使體內淋巴細胞比例增加，但是一旦低氧引起的免疫反應不能滿足機體需求時，免疫功能反而受到抑制。急性低氧后淋巴細胞Ca2+下降，同時IgG、IL-2分泌量和淋巴細胞增殖率也明顯下降，故急性低氧時淋巴細胞免疫功能下降。低氧時 Mφ 內 ROS 增加，激活酪氨酸蛋白激酶，使IκBα磷酸化、NF-κB 活化，從而促進前炎性因子 TNF-α和IL-6 分泌增加，這與低氧時炎性疾病的發生有關。常氧與低氧環境下T淋巴細胞的形態無明顯差異，但T淋巴細胞凋亡率明顯高于常氧環境下的，低氧微環境可下調人外周血 CD4T細胞與CD8T細胞CCR7的表達,加速T細胞凋亡[47]。研究表明，高原低氧暴露后小鼠外周發揮免疫作用的淋巴細胞數減少可能與低氧暴露早期淋巴細胞凋亡率、壞死率增加和肺臟淋巴細胞分布增多有關[48]。

4.4 中性粒細胞 中性粒細胞占白細胞總數的70%以上。低氧可增加中性粒細胞對血管內皮的粘附性和滲出量,同時明顯增強細胞毒性,促進炎性反應。不同的低氧干預方式對中性粒細胞的影響不同,重度低氧干預會增加中性粒細胞的茹附性,從而減少外周血中的細胞數量；但是輕度低氧干預能夠增加中性粒細胞的數量,同時增加中性粒細胞毒性作用,促進炎性反應[49]。高原低氧狀態下，CRH 與其受體結合后，TNFR1 信號通過募集 TNF 受體相關因子2誘導NF-κB激活，促進中性粒細胞生存；此外，其也可通過MAPK活化促進中性粒細胞生存。NF-κB與p38MAPK 均參與 CRH 介導中性粒細胞的凋亡程序調節過程。而中性粒細胞與其他靜息細胞不同的是新合成的 IκBα可進入細胞核，從基因啟動子中轉運NF-κB返回細胞胞質中[50]。有研究表明，不同NF-κB抑制劑均可強有力的誘導中性粒細胞凋亡，NF-κB激活劑則可提供強烈的生存信號[51-52]。CRH通過介導受體提高NF-κB活性，增強機體免疫力。CRH 和中性粒細胞易促進腸道炎性反應發生，高原低氧應激刺激下，CRH大量釋放，增加中性粒細胞毒性作用，使腸道內皮細胞損傷、脫落壞死，導致炎癥性腹瀉，頑固性腸炎等[53]。CRH 誘導回腸分泌毒素，導致大量中性粒細胞和上皮細胞損傷、黏膜水腫、附近腸道分泌腸液，進而發生炎性反應[54]。高原低氧應激可造成胃黏膜應激性缺血，中性粒細胞浸潤，ICAM-1、TNF-α增加，交感神經興奮，形成應激性胃潰瘍[55]。同時還發現，CRH可促進肥大細胞中神經緊張素受體基因和蛋白的表達，兒童早期自閉癥發生與之有一定關聯[56-57]。肥大細胞脫顆粒的激活與多種遞質有關，TNF是一個重要的肥大細胞存活因子，而 IFN-γ 是一種潛在的肥大細胞凋亡誘導劑[58-59]。CRH 可刺激激活AC，增加 cAMP 和細胞中鈣離子實現免疫調控。還有研究發現，CRH 可刺激 MC 分泌生長因子或其他遞質，從而增加血管通透性，促進組織炎癥發生和發展[60]。高原應激刺激下肥大細胞也可產生 CRH ，啟動不同的信號轉導通路，促進促炎性因子產生，增強 T 細胞活性，刺激皮質醇產生，皮質醇可抑制 Th1 和 Th2 細胞反應，抑制抗原呈遞、抗體和細胞因子/趨化因子的生產，引起皮膚表面炎性反應[61]，CRH 可促進肥大細胞分泌炎性因子，導致纖維肌痛綜合征(一種慢性、廣泛的肌肉骨骼疼痛)[62]。

4.5 肥大細胞 肥大細胞是過敏反應所必需的，在早期影響微血管的免疫反應過程中肥大細胞發揮主動作用。在獲得性免疫和炎癥性疾病惡化時，肥大細胞發揮著巨大作用。研究發現，CRH 可刺激肥大細胞分泌IL-6、TNF 等一系列細胞因子[49]。肥大細胞由兩個群體組成，其胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶含量不同，由于它們位于結締組織黏膜表面，所以當受到低氧等應激時能快速響應任何外來刺激物質，之后肥大細胞受到 CRH 刺激后被激活，導致細胞脫顆粒，釋放多種炎性遞質。有研究表明，神經降壓素可以增加CRH的能力，并增加嚙齒動物肥大細胞依賴性血管通透性，促進肥大細胞內皮生長因子釋放，CRH 在特異性皮炎患者血清中呈上升趨勢[62]。

4.6 樹突狀細胞 樹突狀細胞有提呈抗原的作用。在低氧狀態下，免疫系統得以觸發，使促炎細胞因子如IL-6和不同炎性細胞的數量增加，進而使血液循環中樹突狀細胞減少[63]。CRH作為應激反應的中央調解員，主要參與神經內分泌系統的調節。高原低氧刺激時，CRH水平升高，隨之發生情感障礙，包括抑郁癥、焦慮癥和厭食癥等。這些疾病的發生發展與免疫功能改變有關。研究發現，免疫接種 CRH 的轉基因小鼠不形成生發中心，而野生型小鼠體內受糖皮質激素長期作用時也會出現該效應[64]。糖皮質激素的效應細胞是濾泡樹突狀細胞(FDC)。這可解釋CRH失調可能會顯著影響體液免疫應答。其次，高原刺激產生大量 CRH 還可影響樹突棘的完整和他們攜帶的興奮性突觸的結構和功能，大量的鈣蛋白酶聚集，導致脊柱中包括血影蛋白在內的肌動蛋白相互作用并分解，是導致脊柱失穩的原因之一，這種脊柱損傷在多次應激作用下可造成嚴重后果[65]。

5 p53抑制

CRH 參與的 ERK1/2 信號轉導通路 p53蛋白作為一種腫瘤抑制基因，在低氧條件下，可在不同細胞系中被刺激、積累，從而對細胞凋亡和細胞周期阻滯進行調節。p53 在腫瘤抑制和維持基因組的完整性中起著核心作用[63]。低氧是主要的應力源，使得p53依賴的細胞凋亡。p53也可作為一個轉錄因子轉錄激活一系列基因，抑制細胞增殖和誘導凋亡[66]。有研究發現，在低氧條件下,CRHR1 觸發 ERK1/2 信號轉導通路,進而激活p53 激活和抑制凋亡基因[67]。當細胞受到刺激后，隨信號轉導，IkBα 蛋白降解后，p65 被 Ikkα 或 PKAc 磷酸化，磷酸化的 p65 與 p53 競爭性結合CBP/P300，從而抑制 NF-κB信號通路。

6 展望

目前，高原醫學已成為醫學研究熱點中的重要分支之一。在高原低氧條件下，高原土著居民長期處于應激狀態，隨之而來的是機體免疫調控在生理、行為及文化習俗等方面與平原人群存在差異，具體表現為快速遷入高原的人群表現出頭痛、嘔吐、睡眠障礙和焦慮等癥狀，有些人群甚至發生腦水腫和肺水腫等。這些疾病的發生、發展均與機體自身的免疫系統有關。在高原低氧應激條件下，CRH 對免疫調控發揮著重要作用。這主要表現為對各免疫細胞的作用存在差異性，因而在人體中發揮不同的免疫效應。因此，高原低氧研究的進一步深入、詳細是必要的。雖然研究已發現CRH類相關肽中的 UCN，但是在神經系統、免疫系統等系統中CRH調控的具體作用以及該激素在信號傳導通路中的作用機制尚不清楚。隨著 CRH 受體的發現，雖然 CRH 受體發揮作用的機制日益得到人們的重視，但作用機制依舊不清楚。

作者貢獻：范衛捷進行文獻查詢及初步整理，文章的初步撰寫；張群輝進一步完成文獻的梳理、增減、文章的加工取舍；李文華負責課題的設計與實施，文章的評估與修改；任軍負責文章的質量控制與校審。

本文無利益沖突。

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RecentAdvancesintheMechanismofActionofCRHonImmuneCellsunderConditionsofHighAltitudeHypoxia

LIWen-hua1*,FANWei-jie1,ZHANGQun-hui1,RENJun2*

1.SchoolofMedicine,XizangMinzuUniversity,Xianyang712082,China2.DepartmentofNeurosurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030，China

*Correspondingauthor:LIWen-hua,Professor;E-mail：xzmylwh@163.com

RENJun，Chiefphysician；E-mail：rjok@163.com

Corticotrophin releasing hormone(CRH) is a biomarker of stress injury due to acute high altitude hypoxia.In this paper,the role of CRH in immune regulation under conditions of high altitude hypoxia was explored in order to provide a theoretical basis for the study of altitude sickness.We selected 68 articles meeting the inclusion criteria of this study by searching PubMed database using key words of "CRH High altitude" and "CRH Immune Cell" included in MeSH,and the databases of CNKY and WANFANG DATA using key words of "促腎上腺皮質激素釋放激素" and "免疫細胞".Based on the review of these articles,we concluded that,CRH can inhibit the immune system under conditions of high altitude hypoxia,which provides a theoretical basis for improving the diagnosis and treatment of immune system diseases under conditions of high altitude hypoxia.

Corticotrophin releasing hormone;Altitude sickness;Immune cells;p53

國家自然科學基金資助項目(81360299，81760332)；2015國家級大學生創新創業訓練計劃資助項目(201510695012)

1.712082陜西省咸陽市，西藏民族大學醫學部

2.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學第二附屬醫院神經外科

*通信作者：李文華，教授；E-mail:xzmylwh@163.com

任軍，主任醫師；E-mail:rjok@163.com.

R 94.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.149

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2017-04-10；

2017-10-12)

趙躍翠)