趨化因子及其受體在疼痛過程中的機制和作用

李鴻雁，李 彤，倪家驤

·新進展·

趨化因子及其受體在疼痛過程中的機制和作用

李鴻雁1，2，3，李 彤4，倪家驤1*

趨化運動是非興奮細胞在趨化因子刺激下所發生的共同反應。神經元的趨化因子受體常通過激活三聚體G蛋白下游信號從而轉導級聯反應，進而活化分子信號轉導通路。趨化因子及其受體在疼痛的發生和持續過程中起著重要作用。本文分別從趨化因子與神經系統的關系、趨化因子及其受體與疼痛的關系進一步分析了趨化因子及其受體在疼痛過程中的作用以及相關機制，同時為尋找和研發阻斷趨化因子受體的藥物以及疼痛治療提供新的靶點。

疼痛；趨化因子類；受體，趨化因子

在高等脊椎動物中已發現存在50多種不同的趨化因子[1-3]。趨化因子是由約100個氨基酸構成的小分子蛋白質，并根據其結構特點分成4個亞科。大多數趨化因子屬于CC和CXC亞科，CC亞科趨化因子的氨基末端包含2個連續的半胱氨酸分子；CXC亞科趨化因子的2個半胱氨酸分子被1個氨基酸分隔；CX3C亞科趨化因子的2個半胱氨酸分子之間存在3個氨基酸；而C亞科則僅包含1個半胱氨酸分子。每類趨化因子均有兩個名字：一個是反映其特定生物學功能的名稱，例如基質細胞衍生因子1(SDF-1)；另一個則是反映其結構特點的系統名稱，例如SDF-1也稱為CXCL12。

每個亞科的半胱氨酸分子均能夠與G蛋白偶聯受體(GPCR)相互作用。在體外研究中，單一趨化因子可以激活一個以上的受體，相反，一個受體也可以被一個以上的趨化因子活化，然而也有趨化因子僅激活一個受體，例如SDF-1僅激活CXCR4。趨化因子是由一族氨基末端區不同的半胱氨酸構成的低分子量蛋白，根據原始特性劃分為α趨化因子和β趨化因子，所有趨化因子通過激活7次跨膜GPCR的活化發揮其生物學效應。19個趨化因子受體已經被克隆，其中包括6個CXC受體(CXCR1～6)、10個CC受體(CCR1～10)、lympotactin受體(XCR1)和fractalkine受體(CXC3CR1)。

所有非興奮細胞在趨化因子刺激下的一個共同反應即為趨化運動[4-6]。神經元的趨化因子受體通過激活三聚體G蛋白的下游從而誘導信號轉導和級聯反應，例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑或激活磷脂酶C使Ca2+內流、蛋白激酶C活化的信號轉導途徑。體內試驗已經證實大多數趨化因子會被百日咳毒素(pertussis toxin，PTX)阻滯，這表明許多趨化因子受體屬于Gi/o耦合型受體[5]。此外，也有證據表明，趨化因子可以通過與Gɑ或Gi結合從而激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)發揮作用[7]。雖然趨化因子通常在細胞和器官損傷中發揮作用，但是其在炎性反應中下調也導致了許多慢性疾病的發生，同時該趨化因子介導的通路也可能導致慢性疼痛的發生與持續。因此，干擾趨化因子的功能將為用于炎性疾病和慢性疼痛治療的新型抗炎藥物提供靶點。

1 趨化因子與神經系統的關系

趨化因子除了免疫以及炎性功能外，還介導了人體白細胞的成熟和發育、血管生成、趨化運動、創口愈合以及同種異體移植物的排斥等過程。同時，趨化因子在神經系統中也呈高表達，提示其在神經元的遷移和神經遞質傳遞過程中發揮調節作用。因此，許多趨化因子及其受體所介導的信號轉導通路可能在慢性疼痛綜合征發病過程中發揮著明顯作用。雖然，趨化因子及其受體在疼痛中的確切機制仍不十分清楚，但是，在阻滯趨化因子的作用方面可能將會成為一個重要的疼痛治療新方向。

趨化因子在神經元、神經膠質細胞以及神經祖細胞等主要神經系統的細胞類型中呈高表達。病理神經系統中的趨化因子受體能夠引發級聯反應導致炎癥發生，這些炎性反應既可發生在中樞神經系統也可發生在周圍神經系統，顯然趨化因子受體在神經性疼痛過程中發揮著重要作用。然而，神經系統的趨化因子功能遠超出其作為炎性遞質的角色，例如，在CXCR4敲除的小鼠模型中，神經元的結構發展異常，如海馬的齒狀回、小腦和背根神經節(DRG)[8]，這些異常表型均是由于缺失了神經干細胞產生的趨化因子介導的遷移作用導致。同時，趨化因子也參與了調節神經元興奮性、神經遞質釋放和神經元存活的過程。有趣的是，雖然許多趨化因子在大腦中的表達通常不高，但是其在神經炎性反應過程中的合成仍呈顯著上調，從而激活DRG初級傳入感覺神經元中的趨化因子受體，這些活化的趨化因子受體能激發神經元產生強烈的興奮引起疼痛[9-10]。因此，神經炎性反應中的這些趨化因子也可能直接作用于感覺神經元，以產生疼痛[7-11]。

2 趨化因子及其受體與疼痛的關系

近來，大量的疼痛模型實驗數據表明，趨化因子單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)及其同源受體在神經性疼痛過程中起著核心作用[7-8]。在椎管狹窄動物模型中，趨化因子受體CCR2在損傷和相鄰的未損傷DRG中上調[7]，而激活CCR2的趨化因子屬于MCP-1家族。而且當在體外DRG神經元中檢測MCP-1信號的電效應時，發現對照組中的MCP-1未發生變化，但在暴露于CCD感覺神經元中其發生了極大活性[9]。然而，坐骨神經的橫斷損傷也伴隨著遠端神經損傷部位中非神經源的MCP-1。因此，非神經源的MCP-1可能是炎性細胞因子級聯反應的結果，其中涉及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，白介素(IL)-1β，IL-6和白血病抑制因子(LIF)的合成，總之，周圍神經系統損傷后產生的MCP-1發揮著多種功能，這些功能能夠吸引表達CCR2的白細胞遷移到周圍神經和/或神經節損傷部位。此外，如果神經元釋放MCP-1，則其可以降低神經元興奮所需的膜閾，或通過自分泌或旁分泌途徑直接激活表達CCR2的神經元。同理，降低膜閾可以促進非傷害性感覺神經元的自發動作電位，因此，這個模型揭示了抑制同源MCP-1受體、CCR2在動物神經性疼痛模型中緩解了疼痛的進程[10-11]。

體外和體內研究數據表明，多種類型的趨化因子受體可能存在于DRG神經元中，除了CCR2外，其他受體可能也介導不同神經炎癥和疼痛之間的相互作用[12-13]。受體的配體，如RANTES和干擾素誘導蛋白10(IP-10)，在神經炎性反應過程中通常是上調的，其可以直接影響傷害性和非傷害性感覺神經元的興奮。事實上，各類趨化因子激發感受器而產生機械痛，除了針對傷害感受器的直接作用外，還存在其他的作用方式，進而說明趨化因子可能在神經性疼痛的微環境中發揮重要作用。

組織的損傷，神經炎癥或神經系統的損傷，導致了痛覺過敏、異常疼痛和自發性疼痛為特點的慢性神經性疼痛。因為免疫和非免疫細胞均與損傷反應相關，釋放促炎遞質如前列腺素、組胺、血清素、緩激肽、神經生長因子和促炎性細胞因子，所以促炎遞質可以進一步敏化初級傳入神經元引起疼痛。當然也有證據表明，同其他炎性遞質一樣，趨化因子也可以引起疼痛超敏[12]。例如，SDF-1/CXCL12激活趨化信號轉導通路從而引起異常性的疼痛[13]。那么趨化因子導致的外周神經超敏現象則是與趨化因子受體及其下游信號分子和/或瞬時受體電位(TRP)陽離子通道的激活有關[12]。盡管這些因素對于臨床疼痛綜合征具有十分重要的意義，但是這方面的機制仍不是十分清楚，需要進一步的科學研究。

總之，趨化因子及其受體所介導的信號轉導通路是疼痛傳導和治療的重要分子機制。趨化因子可以通過激活傷害性神經元及其他損傷細胞的趨化因子受體來介導損傷反應，進而引起巨噬細胞和小膠質的活化，促進其遷移，并進一步活化。然而更重要的是，趨化因子(RANTES、SDF-1α、MCP-1和fractalkine)也可直接作用于傷害性感覺神經元從而產生興奮和疼痛。此外，特定的趨化因子或趨化因子受體使周圍神經損傷感應超敏化，最終導致了慢性疼痛狀態。總之，趨化信號轉導通路，特別是CXCL12/CXCR4已被證實是一個潛在的鎮痛治療的重要機制。綜上所述，抑制趨化因子受體及功能的藥物將成為治療神經性疼痛的新靶點。

3 疼痛治療靶點及展望

組織損傷以及神經系統的炎癥均會引起痛覺過敏從而導致慢性神經病理性疼痛和異常性疼痛。在疼痛轉導過程中，GPCR起著重要的作用。然而，細胞內的信號轉導是一個非常復雜和多樣化的過程，許多重要的問題仍有待解決。針對每個GPCR藥物的開發將提高傳統鎮痛藥物的療效。研究表明，趨化因子及其受體在神經性疼痛的發生和持續過程中起著重要作用，靶向趨化因子受體的鎮痛藥物將存在著特別的優勢[14-15]。總之，抑制趨化因子受體的藥物將成為疼痛治療中的一個新方法。

趨化因子MCP-1參與了炎性反應的同時，也通過激活DRG的CCR2直接誘導了疼痛。因此，抑制這些受體將具有多重效果，即減少炎性反應和加強鎮痛的作用。雖然CCR2的抑制劑在神經性疼痛模型中起到了鎮痛作用，但到目前為止，任何使用CCR2小分子拮抗劑來靶向其受體的驗證性研究仍是空缺。因此，趨化因子受體拮抗劑被認為是一種潛在的新的神經性疼痛治療方法[16-17]。目前，趨化因子受體的小分子抑制劑在藥物化學的研究領域已成為熱點，特別是CCR5和CXCR4拮抗劑能夠抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)-1的復制[18]。AMD3100能夠有效阻斷CXCR4以及抑制HIV-1侵襲的CXCR4特異性菌株細胞的感染[19]。此外，阻斷其他趨化因子受體，諸如CCR1、CXCR1和CXCR2的一些藥物也已經研發[18-20]。盡管這些藥物目前在臨床試驗監測中是安全的，但是靶向參與神經性疼痛的趨化因子受體仍是一個新概念，在這方面的藥物仍需進一步研發和論證。此外，越來越多學者和醫師們發現并提出趨化因子受體CXCR4將有可能成為新的一類重要的疼痛治療靶點，但是其仍需進一步闡明GPCR的功能及其下游分子的效應作用和疼痛信號轉導通路的機制[21]。總之，趨化因子及其受體在神經性疼痛和炎癥過程中有著如此突出的重要作用，將成為新的疼痛發展管理模式和治療的潛在目標。

本文文獻檢索策略：

以“趨化因子；趨化受體；疼痛；趨化運動”和“Chemokine；Chemokine receptor；Pain；Chemotaxis”為中英文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫、PubMed、Springer、Medline。納入標準：疼痛趨化運動信號轉導通路基礎研究、綜述；排除標準：重復報道、質量較差文獻。

作者貢獻：李鴻雁進行文章的構思與設計，撰寫論文；李鴻雁、李彤、倪家驤負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；倪家驤進行論文的修訂。

本文無利益沖突。

[1]TRAN P B，MILLER R J.Chemokine receptors：signposts to brain development and disease[J].Nat Rev Neurosci，2003，4(6)：444-455.DOI：10.1038/nrn1116.

[2]ROT A，VON ANDRIAN U H.Chemokines in innate and adaptive host defense：basic chemokines grammar for immune cells[J].Annu Rev Immunol，2004，22：891-928.DOI：10.1146/annurev.immunol.22.012703.104543.

[3]CARTIER L，HARTLEY O，DUBOIS-DAUPHIN M，et al.Chemokine receptors in the central nervous system：role in brain inflammation and neurodegenerative diseases[J].Brain Res Brain Res Rev，2005，48(1)：16-42.DOI：10.1016/j.brainresrev.2004.07.021.

[4]LU M，GROVE E A，MILLER R J.Abnormal development of the hippocampal dentate gyrus in mice lacking the CXCR4 chemokine receptor[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2002，99(10)：7090-7095.DOI：10.1073/pnas.092013799.

[5]STUMM R K，RUMMEL J，JUNKER V，et al.A dual role for the SDF-1/CXCR4 chemokine receptor system in adult brain：isoform-selective regulation of SDF-1 expression modulates CXCR4-dependent neuronal plasticity and cerebral leukocyte recruitment after focal ischemia[J].J Neurosci，2002，22(14)：5865-5878.DOI：20026609.

[6]BANISADR G，SKRZYDELSKI D，KITABGI P，et al.Highly regionalized distribution of stromal cell-derived factor-1/CXCL12 in adult rat brain：constitutive expression in cholinergic，dopaminergic and vasopressinergic neurons[J].Eur J Neurosci，2003，18(6)：1593-1606.

[7]BANISADR G，QUéRAUD-LESAUX F，BOUTTERIN M C，et al.Distribution，cellular localization and functional role of CCR2 chemokine receptors in adult rat brain[J].J Neurochem，2002，81(2)：257-269.

[8]PUMA C，DANIK M，QUIRION R，et al.The chemokine interleukin-8 acutely reduces Ca(2+) currents in identified cholinergic septal neurons expressing CXCR1 and CXCR2 receptor mRNAs[J].J Neurochem，2001，78(5)：960-971.

[9]ZHANG N，INAN S，COWAN A，et al.A proinflammatory chemokine，CCL3，sensitizes the heat-and capsaicin-gated ion channel TRPV1[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102(12)：4536-4541.DOI：10.1073/pnas.0406030102.

[10]VERGE G M，MILLIGAN E D，MAIER S F，et al.Fractalkine(CX3CL1) and fractalkine receptor(CX3CR1) distribution in spinal cord and dorsal root ganglia under basal and neuropathic pain conditions[J].Eur J Neurosci，2004，20(5)：1150-1160.DOI：10.1111/j.1460-9568.2004.03593.x.

[11]BOLIN L M，MURRAY R，LUKACS N W，et al.Primary sensory neurons migrate in response to the chemokine RANTES[J].J Neuroimmunol，1998，81(1/2)：49-57.

[12]GLABINSKI A R，BIELECKI B，KOLODZIEJSKI P，et al.TNF-alpha microinjection upregulates chemokines and chemokine receptors in the central nervous system without inducing leukocyte infiltration[J].J Interferon Cytokine Res，2003，23(8)：457-466.DOI：10.1089/107999003322277874.

[13]BELMADANI A，TRAN P B，REN D，et al.The chemokine stromal cell-derived factor-1 regulates the migration of sensory neuron progenitors[J].J Neurosci，2005，25(16)：3995-4003.DOI：10.1523/JNEUROSCI.4631-04.2005.

[14]FUJIOKA T，PUREV E，ROSTAMI A.Chemokine mRNA expression in the cauda equina of Lewis rats with experimental allergic neuritis[J].J Neuroimmunol，1999，97(1)：51-59.

[15]S?RENSEN T L，TANI M，JENSEN J，et al.Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients[J].J Clin Invest，1999，103(6)：807-815.DOI：10.1172/JCI5150.

[16]MILLIGAN E D，ZAPATA V，CHACUR M，et al.Evidence that exogenous and endogenous fractalkine can induce spinal nociceptive facilitation in rats[J].Eur J Neurosci，2004，20(9)：2294-2302.DOI：10.1111/j.1460-9568.2004.03709.x.

[17]WOTHERSPOON G，WINTER J.Bradykinin B1 receptor is constitutively expressed in the rat sensory nervous system[J].Neurosci Lett，2000，294(3)：175-178.

[18]XIA C L，ZHU P，CAI Y T，et al.HIV-infection resistance in PMBC-derived dendritic cells modified with recombinant virus[J].Arch Virol，2012，157(3)：413-421.DOI：10.1007/s00705-011-1185-7.

[19]POTY S，DéSOGRE P，GOZE C，et al.New AMD3100 derivatives for CXCR4 chemokine receptor targeted molecular imaging studies：synthesis，anti-HIV-1 evaluation and binding affinities[J].Dalton Trans，2015，44(11)：5004-5016.DOI：10.1039/c4dt02972k.

[20]SCUTARI R，ALTERI C，PERNO C F，et al.The role of HIV infection in neurologic injury[J].Brain Sci，2017，7(4)：E38.DOI：10.3390/brainsci7040038.

[21]WHITE F A，WILSON N M.Chemokines as pain mediators and modulators[J].Curr Opin Anaesthesiol，2008，21(5)：580-585.DOI：10.1097/ACO.0b013e32830eb69d.

MechanismofActionofChemokinesandTheirReceptorsinthePathogenesisofPain

LIHong-yan1,2,3，LITong4，NIJia-xiang1*

1.DepartmentofPainManagement，XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China2.DepartmentofCentralLaboratory，XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China3.ComprehensiveLiverCancerCenter，302MilitaryHospitalofChina，Beijing100039，China4.DepartmentofPainManagement，LanzhouMaternalandChildHealthCareHospital，Lanzhou730030，China

*Correspondingauthor：NIJia-xiang，Chiefphysician，Professor，Doctoralsupervisor；E-mail：nijiaxiang@263.net

Chemotaxis is a common response of non-excitable cells stimulated by chemokine.The chemokine receptor of neurons often transducts cascade via activating the heterotrimeric G protein downstream signals and further triggers molecular signal transduction pathway.Chemokines and their receptors play an important role in the occurrence and maintenance of pain.By analyzing the relationship between chemokines and nerve systems，the relationship between chemokines/chemokine receptors and pain,we demonstrated the mechanism of action of chemokines and their receptors in the pathogenesis of pain,suggesting that chemokines and their receptors are potential targets for the development of novel drugs and options for pain management.

Pain；Chemotactic factors；Receptors,chemokine

R 441.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.033

2016-12-14；

2017-04-11)

(本文編輯：張小龍)

國家自然科學基金資助項目(81502553，81672467，81470165)；北京市醫院管理局臨床醫學發展專項經費資助項目揚帆計劃(ZYLX201507)；首都特色臨床研究(Z141107002514065)；蘭州市2015年人才創新創業項目(2015-RC-49)

1.100053北京市，首都醫科大學宣武醫院疼痛科

2.100053北京市，首都醫科大學宣武醫院中心實驗室

3.100039北京市，中國人民解放軍第三〇二醫院肝臟腫瘤診療與研究中心

4.730030甘肅省蘭州市婦幼保健院疼痛科

*通信作者：倪家驤，主任醫師，教授，博士生導師；E-mail：nijiaxiang@263.net

李鴻雁，李彤，倪家驤.趨化因子及其受體在疼痛過程中的機制和作用[J].中國全科醫學，2017，20(29)：3675-3678.[www.chinagp.net]

LI H Y,LI T,NI J X.Mechanism of action of chemokines and their receptors in the pathogenesis of pain[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3675-3678.