阿司匹林的腫瘤免疫調節作用與機制①

馮鵬輝 薛步升 廖芷綺 瞿偉玲 鄭宇軒 單風平

(中國醫科大學基礎醫學院免疫學教研室，沈陽110122)

阿司匹林的腫瘤免疫調節作用與機制①

馮鵬輝 薛步升 廖芷綺 瞿偉玲 鄭宇軒 單風平

(中國醫科大學基礎醫學院免疫學教研室，沈陽110122)

阿司匹林(Aspirin)，又名乙酰水楊酸(Acetylsalicylic acid,ASA)，其分子式以及分子量大小分別為C9H8O4、180，是一種非甾體抗炎藥。由德國化學家Felix Hoffmann于1899發明[1]，用于解熱鎮痛抗炎，同時也是一種抗血栓藥物，能夠抑制血栓素A2(TXA2)的促血小板凝集作用，從而發揮抗血栓功能[2，3]。在人體中，阿司匹林發揮的作用與服用它的劑量密切相關。有研究表明，阿司匹林長期使用的最低有效劑量為 75～150 mg/d,此范圍內不僅療效佳且不良反應少[4]。

近年來，越來越多研究顯示長期服用一定劑量的阿司匹林可以明顯降低多種癌癥的發病率，如鼻咽癌、胃腺癌、結直腸癌、皮膚鱗癌等[5-8]。

1 阿司匹林抗炎抑瘤作用

前列腺素(Prostaglandin，PG)是一種炎癥介質，而環氧合酶(Cycloxygenase,COX)是花生四烯酸合成PG過程中的主要調節酶。阿司匹林可通過直接抑制COX的活性,影響致炎因子PG合成,從而減輕炎癥反應[9]。除此之外，還有研究表明,ASA可抑制致病因子刺激炎癥效應細胞所致的核因子κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)活化而發揮更廣泛的抗炎作用[10]。目前，阿司匹林因其抗腫瘤作用再次成為研究的熱點。

1.1對消化系統腫瘤的作用 阿司匹林抗結腸癌的研究較早進行。英國學者Thoms等[11]發現ASA能通過NF-κB活性，從而誘導結腸癌細胞株凋亡。Cole等[12]就關于ASA對結直腸腺瘤的預防作用的安慰劑對照試驗進行Meta分析，發現低劑量組(81 mg/d或160 mg/d)的腺癌風險率較高劑量組(300 mg/d或325 mg/d)有進一步的下降。除此之外，大量流行病學調查也顯示長期定量服用ASA能顯著降低結直腸癌的發病率。除降低結直腸癌的發病率，ASA還能夠對其術后復發起到預防作用。一項前瞻性研究基于104例已行結直腸腺瘤內鏡切除的患者[13]，將其分為2組，實驗組每天口服100 mg ASA,對照組則服用維生素C，持續進行2年。發現口服阿司匹林 100 mg/d能夠降低結直腸腺瘤2年復發率。但有一新型研究發現在結直腸癌中[14]，ASA 對其抑制與預防的作用，仍需進一步基因分型。通過對服用 ASA 的結直腸癌患者進行單核苷酸多態性( SNP) 分析，發現ASA抗腫瘤治療，針對具有染色體12p12.3上近MGST1基因的SNP rs2965667改變或15q25.2 上近 IL16 基因的SNP rs16973225改變的患者，才能顯著獲益。

在體外實驗中，Lu等[15]研究發現ASA能顯著降低在肝癌旁和腫瘤微環境中由索拉菲尼誘導的基質細胞衍生因子-α(Stromal cell-derived factor-α，SDF-α)高表達，而SDF1-α能促進肝癌細胞的侵襲轉移，表明ASA能抑制肝癌的發展轉移。Piazuelo等[16]發現ASA在體外能有效抑制食管腺癌細胞的轉移與增生，同時促進腫瘤細胞凋亡；50 mg/kg給藥濃度下能明顯抑制荷瘤小鼠體內PGE2的水平，阻礙腫瘤發展的進程，但其具體作用機制還有待于進一步的研究。

ASA抑制腫瘤不僅在實驗室中被證實，在人體臨床試驗中也具有一定的統計學意義。牛津大學Rothwell教授[17]課題組通過一項研究表明ASA能夠有效抑制腫瘤的轉移。在17 285例實驗對象中，987例患者在平均6.5年的隨訪期中被診斷有實體瘤。與對照組相比，ASA降低癌癥遠端轉移率對于所有癌癥的危險比(HR)為0.64，95%CI值為0.48～0.84,提示能明顯降低癌癥轉移率。其中，胰腺癌和結直腸癌的死亡率顯著降低。Kim等[18]進行了基于200 000例患有Ⅱ型糖尿病或高血壓的韓國實驗對象的研究，每天給予3 970例實驗組對象100 mg ASA，并對2004年至2010年實驗對象的胃癌發病率進行檢測。研究發現，相比對照組胃癌發病率為1.1 %，長期服用ASA的僅為0.8%，且其抗癌率在服用ASA超過三年患者身上尤為明顯，提示長期低量服用ASA能顯著降低胃癌發病率。此外，Huang等[19]基于Pubmed和Embase數據庫中24個相關實驗，通過計量反應的Meta分析顯示，ASA能降低胃癌的發病率，尤其針對非賁門部胃癌。

綜上，ASA能有效發揮抑制消化系統腫瘤的作用，并且此作用效果針對消化系統腫瘤以及服用ASA的時間和量的不同而不同。

1.2對泌尿生殖系統腫瘤的作用 前文提到許多研究證明，阿司匹林對結腸癌、胃癌、食管癌均有抗腫瘤作用，但對宮頸癌的作用方面相關研究較少。楊建林等[20]在對體外培養的宮頸癌Caski細胞分別以1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 mmol/L ASA干預處理后發現，細胞G0/G1期和G2/M期細胞數量明顯減少，S期細胞增多，細胞周期顯著改變。所以ASA作用宮頸癌Caski細胞后，即在明顯改變細胞周期時相分布，將細胞阻滯于DNA合成期，阻止DNA合成，誘導細胞凋亡， 且在1～10 mmol/L濃度范圍內呈時間-濃度依賴性關系。

前列腺癌是男性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病隨年齡的增長而增加，發病率也有地區差異性，占男性癌癥死亡的第二位[21]。關云哲等[22]采用噻唑藍(MTT)方法，發現經1、3、5 mmol/L濃度的ASA處理的前列腺癌細胞PC-3中的COX-2 基因有明顯降低趨勢，但是3、5 mmol/L濃度的COX-2基因表達無明顯差異。因此，低濃度的ASA能更有效的抑制前列腺癌細胞PC-3的生長。

1.3對呼吸系統腫瘤的作用 楊建林等[23]采用Western blot法，在體外用不同濃度的ASA(1、2.5、5、7.5、10 mmol/L)作用于人小細胞肺癌A549細胞，發現A549細胞G0/G1期和G2/M期細胞數量明顯減少，S期細胞增多，Bcl-2的表達減少，而Bax的表達增加了，Caspase-3 活化，且線粒體的跨膜電位發生變化。提示ASA在體外能誘導A549細胞凋亡，抑制其增殖，其機制與Bcl-2表達減少有關，線粒體膜電位下降有關。此外，ASA對于鼻咽癌效應方面的研究稀少，一個以前在美國的病例對照研究顯示了二者之間不明顯的風險關系[24]。而最近有一個在意大利醫院做的病例研究進行的對鼻咽癌和健康者對照使用ASA的臨床實驗，為ASA能夠降低鼻咽癌的風險提供了進一步的證據[25]。

1.4對血液系統腫瘤的作用 王芳妹等[26]在體外通過軟瓊脂克隆形成實驗發現隨著ASA濃度的增大以及作用時間的延長，慢性粒細胞白血病細胞株K562的存活數明顯降低，體內實驗也證實這一點。表明ASA能顯著抑制慢性粒細胞白血病細胞的生長與增殖。Cisterne等[27]通過Western blot法發現para-NO-ASA能使Caspase-10活化，而其活化與急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)細胞凋亡有關。para-NO-ASA也能抑制SODD(Silencer of death domains)表達，其高表達與ALL生長發展有關。提示ASA能通過活化Caspase-10以及抑制SODD來發揮抗白血病作用。

除了能抑制白血病細胞，ASA還能聯合藥物發揮抗骨髓瘤作用。丁江華等[28]采用Annexin V-FITC法觀察到，ASA組、硼替佐米(BTZ)組和ASA+BTZ組都能使多發性骨髓瘤1.S(MM1.S)細胞和骨髓地塞米松耐藥細胞株(RPMI-8226)凋亡，且ASA+BTZ組中細胞凋亡大于ASA組、BTZ組。提示ASA聯合BTZ能有效治療MM，尤其針對BTZ復發性MM患者。與以上研究類似，還有研究表明[29]，ASA能聯合來那度胺(LEN)能有效抑制骨髓瘤細胞的增殖。龍石峰等[30]通過比較多發性骨髓瘤患者用阿司匹林治療后臨床效果以及預后影響，發現其可有效降低患者體內血清β2-微球蛋白水平，改變骨髓漿細胞比例，影響患者總體生存率，改善與預后相關的各項臨床指標。就目前來看，ASA對血液系統腫瘤的治療研究少有報道，需要進一步深入的實驗研究。

2 阿司匹林抗腫瘤機制

目前，阿司匹林確切的抗腫瘤機制還不十分明確，可能通過抑制COX、抑制 Bcl-2 基因活性、上調Bax基因表達或是抑制 NF-κB、激活TRAIL、抑制血小板凝集等途徑降低腫瘤風險[31]。

2.1抑制COX活性 COX目前含有兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1是COX的組成性活化形式，主要存在于胃、腎、血小板等組織中，在維持其功能上有特殊的重要性[32]。COX-2在正常生理情況下很少表達，只有在腫瘤促進劑、IL-1及癌基因等促分裂劑時才迅速產生[33]。近年來的研究發現，COX-2對多種癌癥有正調節作用，同時在腫瘤發生中發揮了重要作用[34],與腫瘤新生血管的形成以及腫瘤的轉移有密切關系。Liu等[35]的實驗顯示過度表達的COX-2有增加癌前病變胃病變的風險。阿司匹林能通過不可逆地結合并乙酰化COX從而預防癌癥的發生[36]。張林西等[37]采用MTT法檢測阿司匹林對Eca-109和TE-13細胞生長的抑制作用，并用FCM法檢測細胞凋亡及COX-2等基因的表達，得出結果顯示阿司匹林可通過對COX-2酶的抑制，減少PGE2，從而抑制食管癌細胞增殖并誘導其凋亡。另外，江平等[38]同樣采用流式細胞儀、MTT法觀察阿司匹林對肝癌細胞SMMC-7721生長的作用，結果顯示阿司匹林能抑制肝癌細胞生長，其作用機理與阿司匹林能下調肝癌細胞中COX-2、PCNA的表達有關，提示阿司匹林作為非選擇性的COX-2抑制劑，可在一定程度上抑制COX-2活性，阻斷PG合成，從而抑制腫瘤細胞侵襲的作用[39，40]。此外，有研究表明ASA與抗程序性死亡受體1(Programmed death 1，PD-1)單克隆抗體聯合治療能比單獨使用抗PD-1更快速地消除BRAF V600E黑色素瘤，說明COX-2特異性抑制劑也有明顯的協同抗PD-1治療的作用，提示ASA可以作為對癌癥患者的免疫治療的一種有效地佐劑[41]。

2.2抑制Bcl-2基因活性、上調Bax基因表達 在細胞凋亡過程中，B細胞淋巴瘤/白血病-2( B cell lymphoma/leukmia-2，Bcl-2) 基因的表達起著關鍵的作用[42]。其可以分為兩大類，一類是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等，另一類是促細胞死亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2基因是抑制細胞凋亡的基因，其高表達在淋巴瘤發病和抗化療放療作用中有重要意義[43]。當Bcl-2高表達時，細胞免凋亡，而當Bax高表達時，細胞容易在相關誘導物質的作用下凋亡。由此可見，Bcl-2/Bax比率直接決定了細胞的存亡，是細胞凋亡的核心機制之一[44]。饒燕等[45]探討了ASA對4組宮頸瘤裸鼠的腫瘤組織中的Bax基因及血管內皮生長因子的表達的影響：ASA組給予ASA 50 mg/(kg·d)；順鉑組給予順鉑15 mg/kg；聯合用藥組同時給予ASA和順鉑；對照組給予相同劑量的乙醇和生理鹽水，免疫組化法檢測，結果顯示ASA能顯著上調Bax，下調血管內皮生長因子，從而與順鉑協同作用來抗腫瘤。在人宮頸鱗癌細胞中，阿司匹林處理后Bcl-2蛋白表達顯著減少[46]。前文也已經提到楊建林等[23]表明阿司匹林作用于人小細胞肺癌A549細胞后，可以抑制 Bcl-2 基因活性、上調 Bax 基因表達，從而活化終末剪切酶Caspase-3，引起A549細胞凋亡。另外有研究表明在卵巢癌SKOV3細胞中同樣存在此途徑[47],指導阿司匹林可以通過調節Bcl-2基因，激活Caspase-3來治療腫瘤疾病。

2.3抑制核因子NF-κB 核因子NF-κB是一種控制DNA轉錄的蛋白復合體[48]。NF-κB的激活能誘導拮抗細胞凋亡的基因表達[49]，通常情況下NF-κB與NF-κB抑制蛋白(Inhibitor-κ binding protein，IκB)結合以非活性的形式存在。而腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)等刺激因子能使IκB磷酸化并降解，使NF-κB的核定位信號暴露，并迅速移位到細胞核內，隨后與特異性κB序列結合，誘導相關基因轉錄[50]。

其誘導性活化可影響許多前炎癥介質如TNF-α、IL-8等釋放，以及環氧合酶-2(COX-2)等合成和釋放。楊曉東等[51]研究指出，NF-κB 可以避免細胞受到TNF及電離輻射等引起的凋亡作用。其活性降低可以增強細胞因子和化療藥物引起的腫瘤細胞凋亡。因而抑制NF-κB的表達，可作為抗腫瘤的重要靶點。石廷雨等[52]的研究表明，ASA可能能通過抑制NF-κB p65磷酸化及IκB-α的增加，從而抑制腫瘤細胞的生長與發展。張偉等[53]的實驗則顯示阿司匹林可以加強索拉菲尼對肝癌生長轉移的抑制作用和促凋亡作用，亦是通過抑制NF-κB活化途徑。另外也有研究表明了一種值得探索的現象[54]，即長期地使用ASA也能活化NF-κB通路，引起繼發于NF-κB核轉錄因子核移位信號的特異性降解，進而誘導癌細胞凋亡，然而這種作用具有細胞類型特異性，僅在大腸癌細胞系中有作用。

2.4通過激活腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL) TRAIL是TNF家族的一員，在腫瘤監視中起到的作用十分重要。它能誘導凋亡大多數的腫瘤細胞、轉化細胞和病毒感染細胞而幾乎不傷及正常細胞[55，56]。其抗腫瘤效應主要通過與細胞膜上的受體死亡受體4(Death receptor 4，DR4)和死亡受體5(Death receptor 5 ，DR5)相結合，繼而激活caspase引起細胞凋亡而實現[57]。尤其DR5受體廣泛表達于黑色素瘤、食管癌、直腸癌等腫瘤組織而在正常組織細胞中幾乎不表達[58-61]。李小安等[62]合用不同劑量的TRAIL與阿司匹林對肝癌SMMC-7721細胞進行實驗，結果顯示3、10 mmol/L的阿司匹林與300 ng/ml TRAIL合用的細胞凋亡率顯著大于單用兩藥時的細胞凋亡率之和(單用300 ng/ml TRAIL、3和10 mmol/L阿司匹林的凋亡率分別為21.25 %、1.89%和6.08%,合用時分別為34.76%、38.56%),提示阿司匹林與TRAIL存在協同作用。戚之琳[63]通過研究阿司匹林對TRAIL誘導HepG-2細胞凋亡的增強作用，使用RT-PCR檢測細胞內Survivin mRNA的表達，表明聯合用藥和單用TRAIL組細胞中Survivin mRNA的表達均有明顯下調，提示阿司匹林對TRAIL誘導細胞凋亡的增強機制可能與下調Survivin基因的表達水平有關。另外，前文也提到的研究表明阿司匹林可以增強DR5的表達，還可以直接促使DR5通過寡聚化活化，啟動死亡受體細胞凋亡信號轉導途徑，引起細胞凋亡。

2.5抑制血小板聚集 研究表明動脈或靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)與惡性腫瘤存在關聯[64]。約10%的特發性VTE患者有潛在的惡性腫瘤，而在原發性深靜脈血栓(Deep vein thrombosis,DVT)患者中有四分之一可被檢出腫瘤[65]。半數的腫瘤患者尸檢可見血栓，而DVT的形成能促進腫瘤細胞的生長和轉移[66],引起患者猝死。因此進行抗凝治療對惡性腫瘤的治療具有重要意義。阿司匹林作為一種經典的抗炎藥，可以通過不可逆抑制COX-1的活性來抑制血小板凝聚，預防和治療血栓形成。研究表明多發性骨髓瘤患者在使用阿司匹林100 mg/d后，VTE的發病率僅為1.07%，且無急性心血管事件或突然死亡，嚴重出血性并發癥的報告，提示阿司匹林可以有效治療VTE[67]。另外，有研究表明定量服用阿司匹林后一段時間后的癌癥患者，其癌細胞擴散率要比沒有服用時低三分之一，可以有效減少大腸癌和其他幾種癌癥的長期風險和轉移風險，同時也顯示阿司匹林能通過阻斷血小板結合癌細胞來抑制癌細胞擴散[68]。

2.6一氧化氮釋放型阿司匹林 一氧化氮(Nitric Oxide,NO)在腫瘤的發生發展中扮演了重要角色，具有雙重作用。一般認為合適濃度的NO可以通過多種機制促進腫瘤的發展和轉移[69]。Jenkins等[70]通過實驗表明在誘導型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)的酶活性為20 pmol/(mg·min)(比NO發揮細胞毒作用時的活性低1～2個數量級)時，腫瘤細胞持續釋放NO能加速腫瘤的生長。而在較低或高濃度時，腫瘤內的NO又能發揮抗腫瘤作用，抑制腫瘤生長或造成腫瘤組織壞死[71]。一氧化氮釋放型阿司匹林(Nitric oxide-releasing aspirin，NO-ASA)上通過酯鍵連有NO供體基團，能夠釋放NO參與氧化應激誘導癌細胞凋亡[72]。Kashfi等[73]研究證實NO-ASA對結腸癌細胞生長的抑制作用是阿司匹林的2 540-5 000倍。程繼文等[74]以皮下荷前列腺癌小鼠體內注射NO-ASA，ELISA法檢測小鼠血清VEGF表達的方法，顯示NO-ASA顯著抑制前列腺腫瘤生長和血管生成。NO-ASA有望成為結腸癌和其他癌癥的防治藥物[75]。

2.7上調E鈣黏蛋白 應俊等[76]通過觀察ASA對C26細胞侵襲轉移的影響，使用RT-PCR和Western blot檢測細胞上皮間質轉化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相關基因的表達,發現ASA可以通過上調E鈣黏蛋白(E-cadherin)表達水平，從而抑制結腸癌細胞EMT的發生，進而削弱腫瘤細胞的侵蝕轉移能力。E-cadherin普遍存在于各類上皮細胞中，在維持細胞形態和細胞黏附上發揮重要作用，卻在腫瘤細胞中表達下調，使腫瘤侵襲力增強[77，78]。于松寧等[79]的實驗也證實了E-cadherin在阿司匹林治療后的肝癌組織中表達明顯增加，且肺轉移節結數明顯降低，提示阿司匹林可以通過此途徑抑制肺癌轉移。

3 總結與展望

阿司匹林在臨床中應用廣泛，近年來人們發現阿司匹林可以明顯降低多種癌癥的發病率，尤其針對消化道癌癥，如結直腸癌、胃癌、食管癌等[80]。但是阿司匹林對鼻咽癌、肺癌等呼吸系統腫瘤，前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌等泌尿生殖系統腫瘤，以及白血病等血液系統腫瘤的作用機制等問題仍需進一步討論。在臨床實驗中，要進一步明確阿司匹林預防以及治療腫瘤的具體療程和方法，更要根據個體的情況確定用藥劑量。目前阿司匹林被大家所接受的抗腫瘤作用機制有如下幾種：抑制COX活性 ，抑制 Bcl2 基因活性及上調Bax基因表達，抑制NF-κB等，其抑瘤新機制還值得進一步探索。

[1] Sneader W.The discovery of aspirin：a reappraisal[J].BMJ，2000，321(7276)： 1591-1594.

[2] Dalen M,Sartipy U,Corbascio M,etal. Heart ware left ventricular assist device thrombosis in aspirin non-respond-er[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann，2014，22:203-204.

[3] Machado-Carvalho L，Roca-Ferrer J，Picado C.Prostaglan-din E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitis/nasal polyps with and without aspirin hypersensitivity[J].Respir Res,2014,15:1-9.

[4] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用:中國專家共識(2005)[J].中華心血管病雜志，2006，34(3) :281-284.

[5] Masoa MD,Bosettib C,Vecchiac CL,etal.Regular aspirin use and nasopharyngeal Cancer risk:A case-control study in Italy[J].Cancer Epidemiol,2015 ,39(4):545-547.

[6] Epplein M,Nomura AM,Wilkens LR,etal.Nonsteroidal Antiinflammatory drugs and risk of gastric adenocarcinoma[J].Am J Epidemiol,2009,170(4):507-514.

[7] Brown CJ,Gallinger S,Church J,etal.Long-term effects of aspirin on Colo-rectal cancer[J].J Am Coll Surg,2012,214(6):1023-1026.

[8] Muranushi C,Olsen CM,Pandeya N,etal.Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs can prevent cutaneous squamous cell carcinoma:a systematic review and meta-analysis[J].J Invest Dermatol,2015,135 :975-983.

[9] Linton MF，Fazio S. Cyclooxygenase-2 and atherosclerosis[J]. Curr Opin Lipidol，2002,13(5):497-504.

[10] 郭振輝,洪 新,毛寶齡，等.阿斯匹林新的抗炎機制研究[J].中國危重病急救醫學,2000,10:602-605.

[11] Thoms HC,Dunlop MG,Stark LA，etal.p38-mediated inactivation of cyclin D1/cyclin-dependent kinase-4 stimulates nucleolar translocation of Rel A and apoptosis in colorectal cancer cells[J]. Cancer Res，2007，67(4)：1660-1669.

[12] Cole BF，Logan RF， Halabi S，etal. Aspirin for the chemoprevention of colorectal adenomas:meta-analysis of the randomized trials[J].J Natl Cancer Inst，2009，101:256-266.

[13] 劉 軍,趙 妙,何均輝,等.口服阿司匹林預防結直腸腺瘤行內鏡切除術后復發的臨床研究[J].消化腫瘤雜志，2016，8(2)：81-85.

[14] Nan H，Hutter CM，Lin Y，etal.Association of aspirin and NSAID use with risk of colorectal cancer according to genetic variants[J].JAMA，2015，313(11):1133-1142.

[15] Lu L,Lu M,Pei Y,etal.Down-regulation of SDF1-α expression in tumor microenvironment is associated with aspirin-mediated suppression of the pro-metastasis effect of sorafenib in hepatocellular carcinoma[J].Acta Biochim Biophys Sin,2015,47(12):988-996.

[16] Piazuelo E,Esquivias P,De Martino A,etal.Acetylsalicylic acid exhibits antitumor effects in esophageal adenocarcinoma cells in vitro and in vivo[J].Digestive Diseases Sci，2016，61:2896-2907.

[17] Rothwell PM，Wilson M，Price JF，etal.Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis： a study of incident cancers during randomised controlled trials[J]．Lancet,2012,379(9826)：159l-1601.

[18] Kim YI,Kim SY,Kim JH,etal.Long-term low-dose aspirin use reduces gastric cancer incidence: a nationwide cohort study[J].Cancer Res Treat， 2016 ，48(2):798-805.

[19] Huang XZ,Chen Y,Wu J,etal.Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs use reduce gastric cancer risk:A dose-response meta-analysis[J]. Oncotarget,2017,8:4781-4795.

[20] 楊建林,韓 鈺,周永芹，等.阿司匹林誘導人宮頸癌Caski細胞凋亡及其分子機制[J].山東醫藥,2010,50(15):7-9.

[21] Rothwell PM,Fowkes FG,Belch JF，etal.Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer:analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet,2011,377(9759):31-41.

[22] 關云哲,王振中.小劑量阿司匹林對前列腺癌細胞的增殖抑制作用研究[J].中國實驗診斷學,2014,18(5):821-822.

[23] 楊建林,韓 鈺,周永芹.Bcl-2家族在阿司匹林誘導人小細胞肺癌A549細胞凋亡中的作用[J].廣東醫學,2010,31(11):1389-1391.

[24] Jayaprakash V,Rigual NR,Moysich KB,etal.Chemoprevention of head and neck cancer with aspirin:a case-control study.[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2006,132(11):1231-1236.

[25] Di Maso M,Bosetti C.Regular asprin use and nasopharyngeal cancer risk:A case-control study in Italy[J].Cancer Epidemiol,2015,39(4):545-547

[26] 王芳妹，楊子劍，韓 梅，等.阿司匹林對人慢性粒細胞白血病細胞株 K562的生長抑制作用[J].湖南師范大學自然科學學報，2013，36(5):75-80.

[27] Cisterne A,Baraz R,Khan NI,etal.Silencer of death domains controls cell death through tumour necrosis factor-receptor 1 and caspase-10 in acute lymphoblastic leukemia[J].PLos One,2014,9(7):e103383.

[28] 丁江華,袁利亞,陳國安.阿司匹林與硼替佐米在多發性骨髓瘤細胞中相互作用的實驗探討[J].解放軍醫藥雜志,2015,27(3):50-54.

[29] Larocca A,Cavallo F,Bringhen S,etal.Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide[J]. Blood,2012,119:933-999.

[30] 龍石峰,龍生平,方木水,等.阿司匹林對多發性骨髓瘤患者的療效及其預后的影響[J].抗感染藥學,2017,(3):704-706.

[31] 馬麗麗,趙麗萍,.阿司匹林應用于腫瘤患者的研究進展[J].中國全科醫學,2013,16(36):3522-3525.

[32] Peng J，Tsang JY，Li D，etal.Inhibition of TGF-β signaling in combination with TLR7 ligation re-programs a tumoricidal phenotype in tumor-associated macrophages[J].Cancer Lett， 2013，331(2)：239-249.

[33] Hugo HJ,Saunders C,Ramsay RG,etal.New insights on COX-2 in chronic inflammation driving breast cancer growth and metastasis[J].Mammary Gland Biol Neoplasia ,2015,20(3):109-119.

[34] 李 芳，王學紅.P53基因及COX-2在胃癌發生發展中的作用研究進展[J].醫學信息，2015,28(50):388-389.

[35] Liu F,Pan K,Zhang X,etal.Genetic variants in cyclooxygenase-2:Expression and risk of gastric cancer and its precursors in a Chinese population[J].Gastroenterology，2006,130(7):1975-1984.

[36] Drew DA,Cao Y,Chan AT.Aspirin and colorectal cancer:the promise of precision chemoprevention[J].Nat Rev Cancer,2016,16(3):173-186.

[37] 張林西,金春亭,李玉珍,等.COX-2抑制劑(阿司匹林)體外抑制人食管癌細胞的生長及誘導凋亡[J].腫瘤,2007,27(3):181-185.

[38] 江 平,劉志蘇.阿司匹林對肝癌細胞生長的抑制作用及其機制[J].中華實驗外科雜志,2008,25(11):1391-1393.

[39] Bruno A,Dovizio M,Patrignani P(In A.Lanas).NSAIDs and Aspirin[M].Cham:Springer International Publishing,2016:175-201

[40] 劉 杰.阿司匹林藥理作用的研究新進展[J].中國中醫藥現代遠程教育，2009， 7(1) :86-87.

[41] Zelenay S,Vanderveen A,B?ttcher J,etal.Cyclooxygenase-dependent tumor growth through evasion of immunity[J].Cell,2015,162(6):1257-1270.

[42] Wang M,Lu X,Dong X,etal.pERK1/2 silencing sensitizes pancreatic cancer BXPC-3 cell to gemcitabine-induced apoptosis via regulating Bax and Bcl-2 expression[J].World J Surgical Oncol,2015,13(1):1-8.

[43] 曾麗平，文亦磊，馬 韻，等.凋亡抑制基因bcl-2在彌漫性大B細胞淋巴瘤中的表達及其臨床意義[J].中國病理學雜志,2011,40(6):377-381.

[44] 王衛東,陳正堂.Bcl-2/Bax比率與細胞“命運”[J].中國腫瘤生物治療雜志,2007,14(4):393-396.

[45] 饒 燕,王沛靚.阿司匹林對宮頸癌裸鼠移植瘤組織中Bax及VEGF表達的影響[J].實用臨床醫藥雜志,2016,20(7):15-17.

[46] Xiang S,Sun Z,He Q,etal.Aspirin inhibits ErbB2 to induce apoptosis in cervical cancer cells[J].Med Oncol,2010,27(2):379-387.

[47] Li L,Mao X,Qin X,etal.Aspirin inhibits growth of ovarian cancer by upregulating caspase-3 and downregulating bcl-2[J].Oncol Letters,2016,12(1):93-96.

[48] Edelmann S,Heissmeyer V(In I.R.Mackay,N.R.Rose,B.Diamond,A.Davidson).Encyclopedia of Medical Immunology[M].New York:Springer New York,2014:784-791.

[49] 陳丹英,舒紅兵,翟中和，等.細胞凋亡與NF-κB激活的信號傳導研究[J].北京大學學報(自然科學版),2006,42(2):141-145.

[50] 于洪波,姚登福.核轉錄因子κB活化途徑干預對肝細胞癌變的影響[J].中國臨床藥理學與治療學,2008,13(2):228-233.

[51] 楊曉東，王 杉，于永祥，等.細胞核因子NF-κB在人大腸癌組織中的表達及意義[J] .中華普通外科雜志，2000，15(6):367-369.

[52] 石廷雨，文 波，嵇云鵬，等.阿司匹林對脂多糖誘導血管內皮細胞損傷的保護作用及NF-κB、COX-2表達的影響[J].華西藥學雜志,2015,30(6):657-659.

[53] 張 偉,孫惠川,熊宇泉，等.阿司匹林抑制核因子-κB增強索拉非尼對肝癌的促凋亡作用[J].中華實驗外科雜志,2011,28(10):1620-1622.

[54] 童朵(綜述),張文(審校).阿司匹林與大腸癌防治及其相關機制研究進展[J].中國癌癥雜志,2016,26(9)：795-800.

[55] Pitti RM,Marsters SA,Ruppert S,etal.Induction of apoptosis by Apo-2 ligand,a new member of the tumor necrosis factor cytokine family[J].J Biological Chem,1996,271(22):12687-12690.

[56] Shankar S,Singh TR,Fandy TE,etal.Interactive effects of histone deacetylase inhibitors and TRAIL on apoptosis in human leukemia cells:involvement of both death receptor and mitochondrial pathways[J].Int J Mole Med,2005,16(6):1125-1138.

[57] 張磊磊.腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體抗腫瘤作用研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志,2013,27(7):629-631.

[58] Brown M.Relation of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor and FLICE-inhibitory protein expression to TRAIL-induced apoptosis of melanoma[J].Cancer Res,1999,59(11):2747-2753.

[59] Younes M,Georgakis GV,Rahmani M,etal.Functional expression of TRAIL receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in esophageal adenocarcinoma[J].Europ J Cancer,2006,42(4):542-547.

[60] Koornstra JJ,Kleibeuker JH,van Geelen CM,etal.Expression of TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) and its receptors in normal colonic mucosa,adenomas,and carcinomas[J].J Pathol,2003,200(3):327-335.

[61] Spierings DC,de Vries EG,Vellenga E,etal.Tissue distribution of the death ligand TRAIL and its receptors[J].J Histochem Cytochem,2004,52(6):821-831.

[62] 李小安，房殿春，司佩任，等.腫瘤壞死因子相關配體與阿司匹林合用對肝癌SMMC-7721細胞凋亡的影響[J].中華肝臟病雜志,2003,11(11):676-679.

[63] 戚之琳，李 璐，汪 茗，等.阿司匹林增強TRAIL誘導的HepG-2細胞凋亡[J].中國病理生理雜志,2010,26(8):1555-1558.

[64] Garcia D,Quintana D.Thrombosis and malignancy:a case-based review[J].Semin Hematol,2011,48(4):259-263.

[65] Luxembourg B,Bauersachs R.Malignancy and thrombosis:a double-sided clinical relationship[J].Vasa Zeitschrift Für Gefsskrankheiten,2005,34(4):225-234.

[66] 周春玲，劉宇清，陳 堅，等.阿司匹林預防惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的臨床療效分析[J].腫瘤藥學,2012,2(2):137-139.

[67] Larocca A,Cavallo F,Bringhen S,etal.Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide[J].Blood,2012,119(4):933-939.

[68] Algra AM,Rothwell PM.Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis:a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials[J].Lancet Oncol,2012,13(5):518-527.

[69] Zaporozhan VN,Gozhenko AI,Korneenko TV,etal.Role of nitric oxide in tumor growth[J].Uspekhi Fiziologicheskikh Nauk,2004,35(35):66-82.

[70] Jenkins DC,Charles IG,Thomsen LL,etal.Roles of nitric oxide in tumor growth[J].Proc Nat Acad Sci U S A,1995,92(10):4392-4396.

[71] 魏思忱，白文元.一氧化氮及一氧化氮合酶與肝癌[J].臨床肝膽病雜志,2005,21(6):393-395.

[72] 丁江華，劉玉琴，袁利亞，等.COX-2非依賴性途徑介導的阿司匹林抗癌作用[J].基礎醫學與臨床,2013,33(10):1345-1347.

[73] Kashfi K,Ryan Y,Qiao LL,etal.Nitric oxide-donating nonsteroidal anti-inflammatory drugs inhibit the growth of various cultured human cancer cells:evidence of a tissue type-independent effect[J].J Pharmacol Experimental Therapeutics,2002,303(3):1273-1282.

[74] 程繼文,蒙清貴,陸浩源，等.一氧化氮釋放型阿司匹林對荷瘤小鼠前列腺癌血管形成的抑制作用[J].第二軍醫大學學報,2010,31(5):504-507.

[75] Hagos GK,Carroll RE,Kouznetsova T,etal.Colon cancer chemoprevention by a novel NO chimera that shows anti-inflammatory and antiproliferative activity in vitro and in vivo[J].Mole Cancer Therapeutics,2007,6(8):2230-2239.

[76] 應 俊,施長鷹,耿 利，等.阿司匹林預防小鼠結腸癌肝轉移的作用及其機制[J].中華消化外科雜志,2014,13(11):886-890.

[77] Ray ME,Mehra R,Sandler HM，etal.E-cadherin protein expression predicts prostate cancer salvage radiotherapy outcomes[J].J Urol,2006,176(4 Pt.1):1409-1414.

[78] Si HX,Tsao SW,Lam KY，etal.E-cadherin expression is commonly downregulated by CpG island hypermethylation in esophageal carcinoma cells[J].Cancer letters,2001,173(1):71-78.

[79] 于松寧，惠永峰，宋建軍，等.阿司匹林逆轉肝癌上皮細胞間質化改變的實驗研究[J].寧夏醫學雜志,2013,35(4):289-291.

[80] Gurpinar E，Grizzle WE，Piazza GA.NSAIDs inhibit tumorigenesis,but how?[J].Clin Cancer Res，2014，20(5) ：1104-1113.

[收稿2016-11-21 修回2016-12-11]

(編輯 許四平 劉格格)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.09.035

①本文為遼寧省省級課題項目(No.201610159000073)。

馮鵬輝(1993年-)，男，在讀碩士，主要從事于腫瘤發生發展過程中的免疫調節作用的研究，E-mail：438770123@qq.com。

及指導教師：單風平(1959年-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事免疫活性物質抗腫瘤作用的研究與新型免疫調節劑的開發與應用方面的研究，E-mail：fpshan@mail.cmu.edu.cn。

R392.12

A

1000-484X(2017)09-1435-06