多學科甲胎蛋白異質體臨床應用專家共識

上海市醫學會分子診斷專科分會；上海市臨床檢驗中心；上海東方肝膽外科醫院；中華醫學會檢驗醫學分會臨床免疫學組；中國中西醫結合檢驗學會肝病學術委員會；全軍肝膽外科專業委員會；上海免疫學會腫瘤免疫分會；上海抗癌協會腫瘤標志物分會

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多學科甲胎蛋白異質體臨床應用專家共識

上海市醫學會分子診斷專科分會；上海市臨床檢驗中心；上海東方肝膽外科醫院；中華醫學會檢驗醫學分會臨床免疫學組；中國中西醫結合檢驗學會肝病學術委員會；全軍肝膽外科專業委員會；上海免疫學會腫瘤免疫分會；上海抗癌協會腫瘤標志物分會

甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)是目前臨床應用最廣泛的肝癌輔助診斷血清標志物。AFP診斷肝癌的敏感性約為60%～70%。但在肝臟良性疾病，特別是肝癌高危人群，如慢性肝炎、肝硬化中也有部分患者會出現AFP升高。婦女孕期及某些生殖系統疾病AFP也會升高[1]。

AFP是一種單鏈糖蛋白，根據其與小扁豆凝集素(Lens culinaris agglutinin，LCA)的親和力從低到高依次分為AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。AFP-L1主要見于良性肝病，AFP-L2主要由卵黃囊產生并多見于孕婦，而AFP-L3主要來源于肝癌細胞，也被稱為甲胎蛋白異質體。

中國、日本及亞太肝癌診療指南中均將AFP作為肝癌的監測指標。日本肝病學會(Japan Society of Hepatology，JSH)制定的肝癌診療指南中建議將AFP、AFP-L3和異常凝血酶原[即脫γ羧基凝血酶原(Des gamma carboxy prothrombin，DCP)，又稱維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白質(Protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKA Ⅱ)]同時作為肝癌篩查的標志物，并建議高危人群每6個月做一次超聲檢查及AFP/AFP-L3/DCP檢測以篩查肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)，超高危人群及預后隨訪則建議每3～4個月進行一次AFP/AFP-L3/DCP及影像學檢查[2]。我國原發性肝癌診療規范(2011年版)中指出：血清AFP及其異質體是診斷肝癌的重要指標和特異性最強的腫瘤標志物，國內常用于肝癌的普查、早期診斷、術后療效監測和隨訪，且有助于鑒別腫瘤的來源[1]。盡管美國肝病學會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)并未將血液標志物納入臨床肝癌診療指南，但美國食品與藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)已于2005年批準AFP-L3檢測試劑和方法應用于臨床肝癌預警。

目前檢測AFP-L3的方法主要有：親和免疫交叉電泳、親和免疫印跡、凝集素酶聯免疫吸附試驗(lectin-enzyme-linked immunosorbent assay，lectin-ELISA)、親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)、微流控免疫熒光檢測法等。親和免疫交叉電泳、親和免疫印跡法由于操作繁瑣，迄今未在臨床廣泛使用，lectin-ELISA由于檢測敏感性和重復性仍需進一步優化，目前大多用于科學研究。親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)是最早獲得國家食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準在臨床上使用的AFP-L3檢測試劑盒，也是現階段國內使用最廣泛的方法。日本Wako公司的全自動微流控免疫熒光法于2016年9月在國內上市，目前已在逐步推廣階段。國產的全自動檢測方法也正在向CFDA申報注冊。

臨床應用現狀及近期上海市臨床檢驗中心組織的質量調查等均提示，AFP-L3臨床應用適應證、應用價值、結果報告及解讀、操作標準化等存在不少問題，同時檢測方法學的局限及不正確應用等又在一定程度上限制了AFP-L3的臨床認知、使用和客觀評價。

《多學科甲胎蛋白異質體臨床應用專家共識》針對甲胎異質體檢測的適用人群及臨床意義、關鍵檢測流程、檢測結果報告形式及釋義等，在多學科臨床和實驗室專家充分討論的基礎上形成以下共識。

1 AFP-L3的適用人群

原發性肝癌(Primary liver cancer，PLC)在全球常見惡性腫瘤中居第5位，在腫瘤患者的致死率中高居第3位。全球每年約有500 000例肝癌新發病例，其中約50%發生在我國，且多與乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染相關。慢性肝病，如肝纖維化、肝硬化患者均是PLC發病的高危人群，特別是慢性乙型肝炎患者和慢性丙型肝炎患者，其PLC發病率相對危險度遠高于非感染者。慢性乙型肝炎患者5年有8%～20%的概率發生肝硬化。肝硬化患者中每年有約20%的概率發生肝功能失代償，1%～5%的概率發生PLC[3,4]。而慢性丙型肝炎患者20年發生肝硬化的危險度為15%～30%，這些肝硬化患者每年發生PLC的概率約為2%～4%[5,6]。

AFP-L3檢測對肝癌影像學及病理學診斷具有重要補充價值，有助于提早發現腫瘤或腫瘤的復發、轉移，提高預測和診斷的準確性，從而有助于提高療效，改善預后[7-10]。

建議1：AFP-L3檢測適用于慢性肝病、肝纖維化、肝硬化等高危人群及肝癌患者病程、療效等的動態監測。

2 AFP-L3的臨床意義

AFP-L3在PLC的輔助預測、診斷、療效評估、預后判斷及復發監測中均有重要應用價值。因此，對PLC的高危人群(慢性乙型肝炎患者、慢性丙型肝炎患者、肝纖維化患者、肝硬化患者等)、肝癌疑似患者(特別是AFP持續弱陽性或AFP不升高時)、肝癌患者及肝癌患者治療后均推薦進行AFP-L3檢測，可及時輔助病情判斷，有助于改善患者預后。

2.1AFP-L3對于低水平AFP人群的檢測意義 由于AFP-L3升高與肝癌密切相關，且不受總AFP水平的影響，因此檢測AFP-L3占總AFP水平的百分比(AFP-L3%)是AFP低濃度持續陽性患者及小肝癌AFP尚未明顯升高時早期預報肝癌發生的重要指標。隨訪研究顯示AFP-L3%能比影像學提前3～28個月發現肝癌，在AFP不升高的情況下，有34.3%的原發性HCC患者在確診1年前出現AFP-L3%升高[11]。以10%為AFP-L3%臨界值時，其對直徑<5 cm的HCC的檢測敏感性為22%～33%，特異性為93%～94%[12]；對AFP陰性(<20 ng/ml)的PLC檢測敏感性為12%～21%，特異性為97%～98%[13,14]。AFP-L3與DCP聯合檢測可提高早期PLC的診斷敏感性至78%～89%，提高特異性至41%～86%[15-17]。

上海東方肝膽外科醫院單中心數據分析表明，AFP-L3%在AFP 10～20 ng/ml的PLC 中的陽性檢出率為16.67%～39.60%，表明AFP陰性者仍有部分患者可通過AFP-L3%被檢出。

建議2：對于低水平AFP人群，AFP-L3可輔助預測、診斷PLC。

2.2AFP-L3的鑒別診斷價值 由于AFP升高可見于PLC及非腫瘤性肝病，因此檢測AFP-L3則有助于肝癌與其他良性肝病，如肝硬化、慢性肝炎等的鑒別診斷。以AFP-L3%≥10%為陽性臨界值，肝癌組陽性率為70%，明顯高于良性肝病(慢性乙型肝炎、肝硬化、肝臟良性腫瘤)組(11.1%)[18]。有研究顯示，肝癌組、肝硬化組及慢性肝炎組AFP-L3%的陽性率分別為74.7%、29.8%及18.8%[19]。另外，PLC組AFP-L3和AFP-L3%均明顯高于良性肝病組[20]。上海東方肝膽外科醫院近萬例肝癌患者總體AFP-L3%陽性率為47.1%，AFP陽性肝癌患者AFP-L3%的陽性率為73.8%，而良性肝病中AFP-L3%的陽性率為3.3%～23.5%[21]。

建議3：AFP-L3有助于良、惡性肝病的鑒別診斷。

2.3AFP-L3檢測在PLC隨訪中的應用意義 血清AFP-L3%高水平往往和腫瘤倍增時間短、高侵襲性和預后較差相關[22,23]。伴有低水平AFP但AFP-L3%陽性的惡性肝癌患者，其臨床病理學特征上常常表現為分化更低且預后更差[24]。AFP-L3檢測還可作為肝癌復發及預測肝癌預后的指標[25-28]。在肝癌根治術后，當AFP轉陰時，AFP-L3%隨之降低；但若AFP-L3%變化不明顯，則提示有殘瘤或轉移灶存在；研究表明，AFP-L3% >5%的肝癌患者的復發率遠遠高于AFP-L3% <5%的患者[29]。

建議4：AFP-L3可作為獨立標志物監測PLC的預后及復發。

2.4AFP-L3與PLC病因學的相關性 我國80%以上的PLC與HBV感染有關[30]。上海東方肝膽外科醫院單中心近5年萬余例的臨床數據統計分析顯示，病理明確診斷為PLC的患者其乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性率達85%以上。丙型肝炎感染標志物陽性則不足5%。進一步分析顯示，HBV感染相關PLC患者AFP及AFP-L3%陽性率分別為62%、45%，明顯高于非HBV感染相關PLC患者(40%、28%)，表明有HBV感染背景的PLC患者具有更高的AFP水平及AFP-L3%陽性率，同時提示AFP及AFP-L3%也更適合于HBV感染人群的篩查和輔診、隨訪。

建議5：具有HBV感染背景的PLC具有更高的AFP水平及AFP-L3%陽性率。

2.5AFP-L3%陽性率與PLC組織類型的相關性 PLC包括HCC、原發性肝內膽管細胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)以及兩者的混合型。有研究顯示，PLC中約有90%為HCC[1,31]。東方肝膽外科醫院近萬例PLC回顧分析表明，HCC、ICC和混合型比例分別為88.8%、9.4%和1.8%。HCC患者AFP和AFP-L3%陽性率分別為60%、41%，明顯高于ICC(11%、14%)。ICC患者血清AFP-L3%陽性往往提示伴HCC，可與單純血清CA19-9陽性的ICC進行鑒別[32]。

建議6：HCC較ICC具有更高的AFP-L3%陽性率。

2.6AFP-L3 與AFP水平的相關性 AFP-L3%陽性率與AFP水平密切相關。上海東方肝膽外科醫院單中心研究顯示AFP-L3陽性率與AFP水平呈正相關。10 ng/ml≤AFP≤20 ng/ml、20 ng/ml1 210 ng/ml時AFP-L3%陽性率分別為16.67%～39.6%、43.16%～60.4%、47.6%～65.1%、54.9%～69.2%、55.89%～66.7%、81.76%～88.8%。但以上數據均為凝集素捕獲微量離心柱法的研究結果。由于方法學限制，目前國內臨床尚無AFP<10 ng/ml 時的AFP-L3檢測數據。

建議7：AFP-L3%陽性率與AFP水平呈正相關。

3 AFP-L3 檢測的實驗室基本質量要求

3.1AFP-L3檢測的一般實驗室要求 與開展的其他臨床免疫學檢測項目的實驗室要求相同。

建議8：開展AFP-L3檢測的實驗室應具有開展臨床免疫學定量檢測資質并符合國家或上海市(或其他地區)質量督查的相關要求，包括但不限于參加室內、室間質量評價并成績合格。

3.2檢測方法及主要原理

3.2.1親和吸附離心法 親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)是最早獲得CFDA批準在臨床上使用的AFP-L3檢測方法，也是目前國內使用最廣泛的方法，主要原理：親和吸附離心管中預裝有親和介質，標本中的AFP-L3與離心管內的親和介質相結合，經過清洗和離心洗脫獲得處理后標本，以(電)化學發光法檢測處理前標本和處理后標本，通過計算可以獲得檢測標本中AFP-L3占總AFP的比例。優點是對于具有定量檢測AFP的實驗室，不需要特殊設備，缺點是需要手工操作，步驟多、耗時、重復性欠佳。

3.2.2微流控免疫熒光法 日本Wako公司的微流控免疫熒光法于2016年9月在國內上市，檢測體系基于微流控檢測技術并采用了抗AFP不同抗原表位的熒光標記抗人AFP抗體[熒光-Fab′(AFP)]、陰離子結合抗人AFP抗體[DNA-Fab′(AFP)]及LCA。優點是實現了自動化檢測，國外雖已有大量臨床研究論文發表[33，34]，但現階段國內尚缺乏大量臨床應用經驗和數據。

建議9：依據實驗室條件，推薦使用親和吸附離心法(凝集素捕獲微量離心柱法)或微流控免疫熒光法。

3.3AFP-L3的檢測要求

3.3.1標本的類型、保存及干擾因素 標本應及時檢測，若不能當日檢測，應及時分離血清或血漿，在2～8℃保存一般不超過7 d。超過7 d，應置于-20℃以下冷凍保存。需要保存6個月及以上時，應置于-80℃以下保存，并避免反復凍融。親和吸附離心法檢測的干擾因素可參考所采用的AFP定量檢測方法，以電化學發光為例，通常嚴重黃疸[膽紅素>1 112 μmol/L(65 mg/dl)]、溶血[血紅蛋白>1.4 mmol/L(22.5 g/L)]、脂血(脂肪乳劑>1 500 mg/dl)以及生物素>60 ng/ml(246 nmol/l)、類風濕因子>1 500 U/ml對檢測結果可能存在干擾；采用微流控免疫熒光法時，黃疸[膽紅素>650 μmol/L(38 mg/dl)]、溶血[血紅蛋白>0.6 mmol/L(9.88 g/L)]、維生素C>0.5 g/L對檢測結果可能存在干擾。

建議10：標本類型依據不同檢測方法要求，可采用血清或者血漿(親和吸附離心法可采用血清或血漿，微流控免疫熒光法推薦采用血清)。并注意結合采用的方法學，排除嚴重黃疸、溶血、脂血等對檢測結果可能存在干擾的影響因素。

3.3.2標本的預處理 (1)親和吸附離心法：以采用電化學發光定量檢測AFP為例。總AFP水平為10～3 000 ng/ml的標本，需對標本進行1∶2.5 倍稀釋(推薦400 μl血清加入600 μl清洗液)，按照操作要求進行LCA親和柱層析。總AFP水平為3 000～121 000 ng/ml時，標本需1∶100倍稀釋，推薦10 μl血清加入990 μl清洗液。當總AFP>121 000 ng/ml時，推薦標本分兩次進行1∶1 000倍稀釋，即先1∶100倍稀釋(10 μl血清加入990 μl清洗液)，再1∶10倍稀釋(100 μl稀釋后標本加入900 μl清洗液)。總AFP<10 ng/ml的標本受檢測靈敏度限制，不適用親和吸附離心法定量檢測AFP-L3。結果報告形式參見“4.2定量(AFP-L3%)”。(2)微流控免疫熒光法：總AFP水平在儀器檢測范圍(0.3～2 000.0 ng/ml)內時，不需要進行標本預處理，可一次性全自動完成AFP定量及AFP-L3%檢測；當總AFP>2 000 ng/ml時，儀器通常會報警，此時應按照儀器提示對標本進行手工稀釋，“H”為2～10倍稀釋(推薦100 μl血清加入100 μl稀釋液)，“H!”為10倍稀釋(推薦20 μl血清加入180 μl稀釋液)，“HH!”為100倍稀釋(推薦采用5 μl血清加入495 μl 稀釋液)。

建議11：依據不同方法學進行標本前處理。采用親和吸附離心法檢測時依據AFP檢測系統的上限及總AFP水平進行不同倍數的稀釋。采用微流控免疫熒光法檢測時是否稀釋及如何稀釋依據儀器提示實施。

4 AFP-L3 結果的計算和報告形式

采用親和吸附離心法時，柱層析后標本AFP濃度乘稀釋倍數即為AFP-L3濃度。AFP-L3%需要手工計算，推薦事先在實驗室信息系統(Laboratory information system，LIS)中設定好以方便自動輸出。采用自動預設模式時，應特別注意稀釋倍數是否有變化。AFP-L3%的計算見以下公式1。

采用微流控免疫熒光法時由儀器直接輸出結果，計算見以下公式2。若AFP水平過高，需要手工稀釋時，需在儀器上輸入稀釋倍數，隨后儀器自動給出計算結果。

4.1定性

4.1.1陰性 提示AFP-L3%<10%。

4.1.2陽性 提示AFP-L3%≥10%。

4.1.3未檢出 不同方法對于未檢出的釋義存在一定差異。

4.1.3.1親和吸附離心法 總AFP<10 ng/ml或雖然總AFP≥10 ng/ml，但AFP-L3檢測值低于檢測下限。

4.1.3.2微流控免疫熒光法：總AFP≥0.3ng/ml時，AFP-L3檢測值低于檢測下限或待測標本存在L2峰；總AFP<0.3 ng/ml，未到儀器測定下限，報告“未檢出”。

4.2定量(AFP-L3%) 采用親和吸附離心法時參考公式1進行計算得到定量結果，計算時注意乘稀釋倍數。

微流控免疫熒光法儀器直接輸出結果，如果儀器出現報警時，應按儀器提示判斷結果，必要時需要手工對標本進行稀釋后再上機檢測，具體稀釋方法參見“3.3.2標本的預處理”。

建議12：無論是采用親和吸附離心法還是微流控免疫熒光法，AFP-L3檢測結果的報告均應包括定性與定量兩種形式。計算AFP-L3%時勿忘乘以標本預處理時的稀釋倍數。定性推薦臨界值(Cut-off值)為10%，實驗室及臨床也可依據項目使用目的自行制定Cut-off值。注意檢測結果為“未檢出”和“陰性”之間的差別。

《多學科甲胎蛋白異質體臨床應用專家共識》

專家組成員

臨床專家：

吳孟超 葉勝龍 沈 鋒 陸倫根 邱雙健 萬旭英

實驗室專家(按姓氏筆畫排序)：

王蘭蘭 王華梁 仲人前 關 明 劉善榮 孫奮勇 朱宇清 吳文娟 張 健 李 敏 楊曦明 肖艷群 陳 瑜 陳福祥 周 琳 歐啟水 婁加陶 郭 林 郭 瑋 高春芳 傅啟華

執筆人：

高春芳 房 萌 季 君

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轉載自《檢驗醫學》2017年第32卷第5期