待孕育高血壓患者血壓管理及降壓藥物選擇

楊寧綜述，李玉明審校

待孕育高血壓患者血壓管理及降壓藥物選擇

楊寧綜述，李玉明審校

越來越多的育齡人群罹患高血壓。女性待孕階段的血壓管理策略與妊娠期一樣，要兼顧母胎安全，盡可能的將血壓控制在合理范圍內，同時要權衡降壓藥物對胎兒的潛在風險。甲基多巴、拉貝洛爾、硝苯地平可用于女性待孕階段。待育男性高血壓患者服用降壓藥物時，要考慮到降壓藥物對男性性功能和精子質量等潛在的不利影響。藥物是否會影響生殖功能和胎兒的發育，與個體差異、藥物的使用時間、使用的劑量等多種因素有關。臨床醫生應針對患者的具體情況實施個體化治療。對于處于待孕育階段的高血壓患者，積極的改善生活方式、增加體育運動、控制飲食和體重、戒煙等尤為重要。

孕前保健；高血壓

隨著生活水平的提高、生活節奏的加快，高血壓有年輕化的趨勢，越來越多的育齡人群罹患高血壓。近年來，因生育政策的調整，我國越來越多的高齡人群加入生育二胎行列。研究表明，約有1%的孕婦在妊娠之前即患有高血壓[1]。高血壓患者在待孕育這一特殊時期，如何評估和管理血壓，是需要深入探討的問題。既要考慮到降壓本身，也要兼顧降壓藥物對于生殖能力和胎兒發育的影響。

1 女性高血壓患者血壓管理及降壓藥物選擇

女性高血壓患者的評估和監測:女性高血壓患者待孕階段需要進行全面的、綜合的評估。包括年齡、血壓水平、靶器官損害、合并其他疾病等情況。排除因內分泌、腎臟等問題引起的繼發性高血壓。如血壓水平過高或藥物難以控制，或者是出現了嚴重的心、腦、腎臟等靶器官的損傷，應綜合評估其妊娠的風險。對于妊娠風險過高的患者，建議暫緩妊娠。慢性高血壓患者是發生子癇前期的既定高危人群[2]。在待孕階段及妊娠期，應動態監測血壓、尿蛋白，必要時進行24 h尿蛋白的監測。

生活方式干預:在待孕階段，無論是否采用降壓藥物控制血壓，均需進行生活方式的干預。非藥物措施（限鹽、富鉀膳食、定期的有氧運動、情緒放松）是妊娠合并高血壓最安全和有效的治療方法[3]。待孕女性應進行定期的有氧運動，增加蔬菜、水果的攝取和低脂飲食，減重并維持體重指數（BMI）＜25 kg/m2。在待孕階段和整個孕期，均需控制鹽的攝入。中國高血壓防治指南建議鹽攝入量＜6 g/d[3]。2013年歐洲高血壓學會（ESH）/歐洲心臟病學學會（ESC）高血壓指南建議每天鹽攝入量約為5～6 g[4]。這與世界衛生組織（WHO）的建議是一致的。考慮到長期形成的食鹽攝入習慣很難改變，女性高血壓患者在待孕期間，可考慮食用低鈉代用鹽，在盡可能不改變口感的前提下減少氯化鈉攝入。

待孕女性高血壓患者的血壓管理策略:待孕階段的血壓管理策略與妊娠期一致[5]。要兼顧母胎安全，盡可能的將血壓控制在合理范圍內，同時要權衡降壓藥物對胎兒的潛在風險。輕度高血壓患者，尤其是年輕女性，建議采用膳食和運動方式來控制血壓。如收縮壓（SBP）＞150～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓（DBP）＞100～110 mmHg，即應開始降壓藥物治療[4，5]。

建議提前6個月將降壓藥物換成對胎兒影響小的類型。應使用與孕期一致的藥物將血壓降到達標值。這一方面便于高血壓患者在妊娠之后可以序貫性給藥，便于孕期血壓的控制；另一方面，也避免在未能檢測出妊娠的早孕階段，應用具有致畸及其他不利作用的降壓藥物。如經積極的生活方式干預和藥物治療后，仍不能使血壓降至150/100 mmHg以下，或輕度高血壓伴有蛋白尿者，應暫緩妊娠[6]。

待孕女性高血壓患者的降壓藥物選擇:鑒于藥物對妊娠潛在風險，孕期使用降壓藥物往往容易引起不同的爭論。從20 世紀70 年代至今一直缺乏有針對性的大型隨機對照臨床研究，缺乏足夠的循證醫學證據。2015中國妊娠高血壓指南推薦可用于妊娠期的口服降壓藥物有拉貝洛爾、硝苯地平，靜脈用藥包括拉貝洛爾、酚妥拉明[7]。

甲基多巴：甲基多巴是首選的一線藥物。在長期、廣泛的臨床實踐中，鮮有甲基多巴引起母嬰不良結局的報道[8，9]。各國指南中均推薦甲基多巴作為妊娠期伴有高血壓首選治療藥物[1，10]。甲基多巴在肝內產生代謝產物α-甲基去甲腎上腺素，可阻斷中樞α受體，從而抑制對心、腎和周圍血管的交感沖動輸出，與此同時，周圍血管阻力及血漿腎素活性也降低，血壓因而下降。甲基多巴最常見的不良反應是體位性低血壓、水鈉潴留所致的下肢水腫。甲基多巴能通過胎盤，動物實驗未見對妊娠有不良作用。

拉貝洛爾：拉貝洛爾是治療妊娠期高血壓的一線藥物。拉貝洛爾為α及β腎上腺素能受體阻滯劑，可選擇性阻滯α1 受體，對β受體的作用無選擇性。其降壓效果主要是通過阻斷α1 受體引起外周血管擴張阻力下降所致，還可能與興奮外周血管平滑肌β2受體從而舒張血管有關。拉貝洛爾阻斷α受體和β受體的相對強度，口服時為1：3，靜脈注射時為1：7。孕期總體終端消除半衰期為（1.70±0.27）h，短于報道的非孕期半衰期（6～8 h）[10]。因此，按照常規12 h給藥不能維持有效的血藥濃度，給藥間隔應為6～8 h。拉貝洛爾降壓強度與劑量相關，用量應強調個體化[10]。拉貝洛爾在降壓同時不降低子宮胎盤及胎兒血流[11]。與單純β受體阻滯劑不同，拉貝洛爾能降低臥位血壓和周圍血管阻力，一般不降低心輸出量或每搏心輸出量。需注意體位性低血壓。拉貝洛爾約95%經肝臟代謝，合并肝病孕婦慎用。另外，它具有輕度的支氣管平滑肌收縮作用，禁用于支氣管哮喘患者。

硝苯地平：硝苯地平在一些指南中被推薦為治療輕、中度妊娠期高血壓的一線藥物（甲基多巴）替代藥和二線藥物[1，4]。也被作為急性嚴重的妊娠期高血壓的二線和三線藥物。硝苯地平有長效劑型（緩釋）、短效劑型（立即釋放），短效硝苯地平有引起孕婦低血壓發作和胎兒宮內窘迫的報道[12，13]。即便是在緊急情況下，也要避免孕婦使用舌下含服硝苯地平來降低血壓[12]。長效的硝苯地平（緩釋）被一些指南作為二線藥物推薦用于輕、中度妊娠期高血壓[14]。

利尿劑：氫氯噻嗪、阿米洛利、氯噻酮等利尿劑，因減少血容量，有增加高凝狀態的潛在風險，不建議常規用于妊娠女性[15]。健康妊娠的狀態下，機體的血容量是增加的。然而，伴有高血壓的孕婦血容量卻無增加，甚至較孕前減少[1]。使用利尿劑會使得這一部分孕婦的血容量進一步減少。在眾多指南，尤其是2013年ESH/ESC高血壓管理指南中，利尿劑被視為孕期相對禁忌或可能對母嬰結局有害的藥物[4，14]。英國國家衛生與臨床優化研究所妊娠期高血壓指南建議利尿劑，尤其是氯噻嗪，不能用于妊娠期高血壓患者，因其會增加先天性畸形和新生兒并發癥如血小板減少、血糖過低、電解質紊亂等[1]。與上述不同，美國國家心肺血液研究所推薦利尿劑與β受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）一起作為替代甲基多巴和拉貝洛爾的二線藥物[16]?？傮w而言，國際上總的趨勢還是不建議孕期使用利尿劑。

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）因有明確的致畸風險禁用于孕期，尤其禁用于孕中期和孕晚期[4]。ACEI 和 ARB會導致流產、死胎、胎兒腎衰竭、先天性畸形等不良事件[17]。這與其引起胎兒低血壓、降低胎兒腎臟血流量有關；也與其抑制胎兒腎素-血管緊張素系統，進而損害胎兒泌尿系發育有關。2013年ESH/ESC高血壓管理指南指出，直接的腎素抑制劑對妊娠女性具有與ACEI、 ARB-樣的危害[4]。

對于急性、重度妊娠高血壓藥物選擇，大多數指南均推薦靜脈用拉貝洛爾作為一線用藥[4，14]。研究表明，急性、重度妊娠高血壓患者應用靜脈拉貝洛爾和肼苯噠嗪后，未發現子宮動脈血流的變化[18]。加拿大婦產科學會推薦口服硝苯地平、靜脈用肼苯噠嗪、靜脈用拉貝洛爾作為治療嚴重妊娠高血壓的藥物[19]?？紤]到肼苯噠嗪會引起孕婦突然的低血壓，進而造成胎兒宮內窘迫，一些指南把靜脈用肼苯噠嗪作為妊娠高血壓的禁忌藥物[14，20]。歐洲心臟學會妊娠期心血管疾病管理指南推薦靜脈用拉貝洛爾或口服甲基多巴及口服長效硝苯地平作為嚴重妊娠高血壓的一線用藥，靜脈用肼苯噠嗪不再作為用藥選擇。2013ESH/ESC指南推薦在急診情況下靜脈給予拉貝洛爾或硝普鈉[4]?？傮w看來，目前的趨勢是以拉貝洛爾取代肼苯噠嗪作為重度妊娠高血壓的推薦藥物[21]。

2 降壓藥物對男性生殖功能的影響

待育男性高血壓患者服用降壓藥物時，要考慮到降壓藥物對男性性功能和精子質量等潛在的不利影響。男性性功能與神經、血管、激素和心理因素等多種因素有關。機體氧化應激水平升高，可導致內皮功能不良和一氧化氮（NO）生物利用度下降，這是形成勃起功能障礙（ED）的關鍵性環節。高血壓患者是ED的易患人群，長期的高血壓會導致內皮細胞損傷和動脈、小動脈功能減低，陰莖海綿體的血竇不能正常的擴張[22]。已有的研究顯示，利尿劑和多數β受體阻滯劑對男性性功能和精子質量具有潛在的不利影響。而CCB和ACEI/ARB對男性性功能的影響可能相對較小。

利尿劑和β受體阻滯劑有引發ED的風險。醛固酮受體拮抗劑會導致嚴重的器官不良反應，在男性會引起ED、乳房發育、乳腺痛。研究發現服用依普利酮患者ED的發生率為3%[23]。螺內酯具有抗雄激素活性的作用，通過抑制C17羥基化、減少睪酮生成；促進睪酮轉換為雌激素；減少二氫睪酮與雄激素受體的結合，會引起性欲和勃起功能的降低。ED是高血壓患者服用噻嗪類利尿劑的一個公認的不良反應[24]。利尿劑引起ED的機制目前尚不明確，推測可能與其直接或通過兒茶酚胺作用于陰莖血管平滑肌有關。在一項納入1 007例男性高血壓患者的研究中，給予不同類別的β受體阻滯劑，發生ED的幾率分別為阿替洛爾28.8%、比索洛爾26.3%、卡維地洛17.3%、奈比洛爾19.0%、美托洛爾3.4%[25]。這項研究中奈比洛爾的結果與其它研究不一致，通常認為奈比洛爾可以促進NO的釋放，具有較低的ED發生概率[26，27]。一項雙盲、隨機對照研究比較了冠狀動脈旁路移植術患者服用美托洛爾（50 mg/d）和奈必洛爾（5 mg/d）對男性性功能的影響，給藥持續14周，結果發現美托洛爾使勃起功能指數明顯下降，而奈必洛爾對男性性功能則無不利影響。β受體阻滯劑，尤其是非選擇性的β受體阻滯劑，引起ED的機制與它們直接作用于陰莖血管平滑肌細胞，引起血管收縮、減少陰莖海綿體的血流灌注有關。另有研究顯示，美托洛爾、阿替洛爾以及普萘洛爾等β受體阻滯劑可以降低睪酮水平，從而導致ED。β受體阻滯劑的這些效應是可逆的。

評估CCB和ACEI/ARB對男性性功能影響的資料很有限。研究發現，氨氯地平、依那普利、氯沙坦可改善性功能[28-30]。但結果不完全一致。一項多中心、雙盲對照研究納入了431例患有輕中度高血壓的男性，平均年齡55.3歲。這些患者被隨機給予氨氯地平（5～10 mg/d）或依那普利（10～40 mg/d），隨訪1年后發現，這兩種藥物均可改善性功能，兩者之間差異無統計學意義[30]。另一項研究納入1 000例無ED的男性，隨訪5年，結果發現CCB發生ED的相對危險度（RR）為1.6 （95% CI：1.0～2.4）；ARB的RR為2.2 （95% CI：1.0～4.7）；非選擇性β受體阻滯劑RR為1.7 （95% CI：0.9～3.2）；利尿劑RR為1.3 （95% CI：0.7～2.4），而ACEI、選擇性β受體阻滯劑均不會增加ED風險[28]。ACEI對于ED的改善作用與其增加組織灌注有關。從短期來看，ACEI可通過釋放NO、舒張血管來改善陰莖海綿體灌注；從長期效應來說，ACEI/ARB可以通過阻斷血管緊張素Ⅱ來發揮作用，血管緊張素Ⅱ可以促進陰莖血管膠原組織增殖、使血管腔變窄。

部分降壓藥物對精子和受精有潛在風險[31]。在體外培養實驗中，螺內酯、普納洛爾可引起人精子活動度和濃度下降。動物實驗發現，β受體阻滯劑可能具有毒殺精子的作用，對性腺的發育也有影響。普納洛爾可以使大鼠的附睪、前列腺和精囊重量變小，睪酮水平降低，還會引起精母細胞和精子細胞數量減少，精子密度和活動度降低。目前未發現服用CCB對人受精率和生育力有影響。人類睪丸特異性ACE對受精至關重要，但ACEI對精子的作用還不能最終明確。

藥物是否會影響生殖功能和胎兒的發育，與個體差異、藥物的使用時間、使用的劑量等多種因素有關。臨床醫生應針對患者的具體情況實施個體化治療。對于待孕育階段的高血壓患者，積極的改善生活方式、增加體育運動、控制飲食和體重、戒煙等尤為重要。

[1] Al Khaja KA, Sequeira RP, Alkhaja AK, et al. Drug treatment of hypertension in pregnancy: a critical review of adult guideline recommendations. J Hypertens, 2014 , 32: 454-463.

[2] 李玉明, 楊寧. 重視妊娠高血壓子癇前期的早期篩查. 中華心血管病雜志, 2016, 44: 193-196.

[3] 中國高血壓防治指南修訂委員會．中國高血壓防治指南2010．中華高血壓雜志, 2011, 19: 701-743．

[4] ESH/ESC Task Force for the management of arterial hypertension. 2013 practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2013, 31: 1925-1938.

[5] Lenfant C, National Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Working group report on high blood pressure in pregnancy. J Clin Hypertens (Greenwich), 2001 , 3: 75-88.

[6] 中國醫師協會高血壓專業委員會. 妊娠期高血壓疾病血壓管理中國專家共識. 中華高血壓雜志, 2012, 20: 1023-1027．

[7] 中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組. 妊娠期高血壓疾病診治指南(2015) . 中華婦產科雜志, 2015, 50: 721-728.

[8] Schlembach D, Homuth V, Dechend R. Treating hypertension in pregnancy. Curr Hypertens Rep, 2015, 17: 63.

[9] Folic MM, Jankovic SM, Varjacic MR, et al. Effects of methyldopa and nifedipine on uteroplacental and fetal hemodynamics in gestational hypertension. Hypertens Pregnancy, 2012, 31: 31-39.

[10] Easterling TR. Pharmacological management of hypertension in pregnancy. Semin Perinatol, 2014, 38: 487-95.

[11] Clark SM, Dunn HE, Hankins GD. A review of oral labetalol and nifedipine in mild to moderate hypertension in pregnancy. Semin Perinatol, 2015, 39: 548-555.

[12] Impey I. Severe hypotension and fetal distress following sublingual administration of nifedipine to a patient with severe pregnancy induced hypertension at 33 weeks. Br J Obstet Gynaecol , 1993, 100: 959-961.

[13] Shekhar S, Gupta N, Kirubakaran R, et al. Oral nifedipine versus intravenous labetalol for severe hypertension during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. BJOG, 2016, 123: 40-47.

[14] Sanchez RA, Ayala M, Baglivo H, et al. Latin American guidelines on hypertension. Latin American Expert Group. J Hypertens, 2009, 27: 905-922.

[15] Al-Balas M, Bozzo P, Einarson A, et al. Use of diuretics during pregnancy. Can Fam Physician, 2009, 55: 44-45.

[16] Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension, 2003, 42: 1206-1252.

[17] Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Eng J Med, 2006, 354: 2443-2451.

[18] Baggio MR, Martin WP, Calderon AC, et al. Changes in fetal and maternal Doppler parameter observed during acute severe hypertension treatment with hydralazine or labetalol: a randomized control trial. Ultrasound Med Biol, 2011, 37: 53-58.

[19] Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC). SOGC clinical practice guidelines. diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. J Obstel Gynaecol Can, 2008, 30 (Suppl. 1): S1-S49.

[20] Chiang CE, Wang TD, Li YH, et al. 2010 guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the management of hypertension. J Formos Med Assoc, 2010, 109: 740-773.

[21] Moroz LA, Simpson LL, Rochelson B. Management of severe hypertension in pregnancy. Semin Perinatol, 2016, 40: 112-118.

[22] Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Ioakeimidis N, et al. Arterial function and intima-media thickness in hypertensive patients with erectile dysfunction. J Hypertens, 2008, 26: 1829-1836.

[23] Parthasarathy HK, Menard J, White WB, et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens, 2011, 29: 980-990.

[24] Handler J. Managing erectile dysfunction in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich), 2011 , 13: 450-454.

[25] Cordero A, Bertomeu-Martinez V, Mazon P, et al. Erectile dysfunction in highrisk hypertensive patients treated with beta-blockade agents. Cardiovasc Ther, 2010, 28 : 15-22.

[26] Sharp RP, Gales BJ. Nebivolol versus other beta blockers in patients with hypertension and erectile dysfunction. Ther Adv Urol, 2017, 9: 59-63.

[27] Aldemir M, Kele? ?, Karalar M, et al. Nebivolol compared with metoprolol for erectile function in males undergoing coronary artery bypass graft. Anatol J Cardiol, 2016, 16: 131-136.

[28] Shiri R, Koskimmaki J, Hakkinen J, et al. Cardiovascular drug use and the incidence of erectile dysfunction. Int J Impot Res, 2007, 19: 208-212.

[29] Chen Y, Cui S, Lin H, et al. Losartan improves erectile dysfunction in diabetic patients: a clinical trial. Int J Imot Res, 2012, 24: 217-220.

[30] Omvik P, Thaulow E, Herland OB, et al. Double-blind, parallel, comparative study on quality of life during treatment with amlodipine or enalapril in mild or moderate hypertensive patients: a multicentre study. J Hypertens, 1993, 11: 103-113.

[31] Samplaski MK, Nangia AK. Adverse effects of common medications on male fertility. Nat Rev Urol, 2015, 12: 401-413.

book=820,ebook=96

2016-12-08)

（編輯：寧田海）

天津市科技重大專項（15ZXJZSY00010）；天津市科技計劃項目（16ZXMJSY00130）

300162 天津市，武警后勤學院附屬醫院 武警部隊心血管病研究所

楊寧 博士 副主任醫師 主要從事高血壓冠心病臨床研究 Email:yangningzxdp@sina.com 通訊作者：李玉明 Email:cardiolab@live.com

R54

A

1000-3614（2017）08-0820-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.022