中醫方劑治療膿毒癥的研究進展?

袁曉雯，姜 楠，陳 冰，梁 媛，金香蘭，馬雅鑾

(中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700)

中醫方劑治療膿毒癥的研究進展?

袁曉雯，姜 楠，陳 冰，梁 媛，金香蘭，馬雅鑾△

(中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700)

膿毒癥是一種由感染引起的全身性炎癥反應綜合征，其高發病率和致死率威脅人類的健康和生存，加重了醫療衛生資源的負擔。中醫在診治膿毒癥方面積累了豐富的經驗，并據膿毒癥的臨床三大主要證型采用相應的治則治法，即熱證治以清熱解毒、通腑瀉熱，瘀證治以活血逐瘀和虛證治以扶正祛邪，這些治療通過改善和提高機體免疫功能，減輕患者臨床癥狀，提高臨床療效和降低患者的死亡率，取得了較好的成果，故將中醫方劑治療膿毒癥進行歸納闡述，以期為臨床提供新的治療思路。

膿毒癥;中醫藥療法;研究進展

膿毒癥(sepsis)是一種由感染引起的全身性炎癥反應綜合征 (systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。臨床上膿毒癥的發生率高［1］，且嚴重膿毒癥治療耗資巨大，療效不佳［2］。膿毒癥的發展包括早期SIRS，機體產生促炎介質因子過多，處于高炎癥反應狀態。隨著病程進展，后期轉入代償性抗炎癥反應綜合征 (compensatoryantiinflammatory response syndrome，CARS)，機體處于低炎癥反應狀態。過度炎癥反應或免疫功能抑制均可導致機體受到間接傷害［3］。膿毒癥后期主要表現為全身器官衰竭(尤其在嚴重膿毒癥期)，最終導致難以逆轉的循環系統衰竭(膿毒癥休克)［4］。

中醫學沒有“膿毒癥”的病名，因發熱為其主要臨床癥狀，并與衛氣營血辨證各階段證候表現存在大致的對應關系，故將其納入“外感熱病”范疇。“溫毒”、“疔瘡走黃”、“疽毒內陷”也歸屬于膿毒癥［5－6］。膿毒癥病機包括毒熱內蘊、瘀血阻滯、正氣不足和腑氣不通等，中醫認為“瘀毒內盛，損傷正氣，耗氣，傷陰，損陽”導致“正虛邪實”。瘀毒壅盛可耗傷正氣;而正氣虛衰，一則無力驅邪外出，二則臟腑氣機失常，氣血津液運行不暢，又兼生痰濕瘀熱之內淫，與初始邪毒相互膠結，使瘀毒更盛。膿毒癥的辨證遵循六經辨證、衛氣營血辨證。王今達認為把膿毒癥可分為熱證、瘀證和虛證［5］，熱證治以清熱解毒、通腑瀉熱，瘀證治以活血逐瘀，虛證治以扶正祛邪，以下將這4種臨床治法進行闡述和歸納。

1 清熱解毒

膿毒癥的證候表現和發展規律與《傷寒論》和《溫病》中所論述的溫熱病有諸多相似之處。中醫應用清熱解毒法和通腑瀉熱法治療溫熱病。《素問·至真要大論》說:“熱者寒之”“溫者清之”。膿毒癥采用“清熱解毒”法，常用方劑如黃連解毒湯、清瘟敗毒飲、安宮牛黃丸和涼膈散等。

1.1 黃連解毒湯

黃連解毒湯載于唐·王燾《外臺秘要》，由黃連、黃芩、黃柏和梔子組成，具有清熱、瀉火、解毒之功效，為清熱解毒法的經典代表方，廣泛用于治療各類實熱火毒、三焦熱盛之證，相當于現代醫學范疇的微生物感染引起的多種急性感染性疾病，特別是敗血癥和膿毒血癥［6］。研究表明，黃連解毒湯能阻斷依賴和非依賴MyD88胞內信號傳導途徑(以阻斷非依賴途徑為主)，抑制TLR4、TLR3高表達［7］，降低嚴重膿毒癥及多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)大鼠血清中CK、CK－MB及TNF－α等水平，減輕炎癥因子對心臟、腎臟的損傷，延長模型動物生存時間［8］。

1.2 清瘟敗毒飲

清瘟敗毒飲見于清初余師愚的《疫疹一得》，由生石膏、水牛角、生地黃、黃連、知母、玄參、梔子、桔梗、黃芩、赤芍、連翹、牡丹皮、鮮竹葉和甘草組成，是治療氣營兩燔證的代表方。臨床肝膿腫伴發膿毒癥患者在基礎治療加上清瘟敗毒飲，能延長患者凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及降低其血小板(PLT)計數，改善凝血功能障礙［9－10］，提高臨床療效，改善患者預后。

1.3 涼膈散

涼膈散同名約有17首，其中《太平惠民和劑局方》卷六記載的涼膈散為常用方，由大黃、芒硝、連翹、梔子、黃芩、薄荷和生甘草組成，用于治療急性扁桃腺炎、咽炎、口腔炎、膽道感染、急性黃疸型肝炎等屬中上焦火熱盛者。臨床用加味涼膈散治療以肺損傷為主的早期膿毒癥，具有解毒抗炎、攻邪安正作用［11］。研究發現，涼膈散治療內毒素血癥小鼠肝損傷是通過降低肝臟庫普弗細胞CD14表達和上調其清道夫受體SR表達［12］完成的。

1.4 安宮牛黃丸

安宮牛黃丸出自清·吳鞠通的《溫病條辨》，主要由牛黃、麝香、珍珠、黃連和郁金組成，具有清熱解毒、芳香辟穢、開竅通閉之功效，臨床應用安宮牛黃丸及其類方治療膿毒癥［13］。實驗顯示，安宮牛黃丸保護盲腸結扎穿孔(caecal ligation and puncture，CLP)膿毒癥大鼠肺臟，是通過抑制JAK/STAT信號通路，減少炎癥介質高遷移率族蛋白(high mobility group box－1 protein，HMGB1)的合成與釋放，降低肺組織髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)的活性，減輕大鼠的肺組織炎癥損傷［14－15］。

1.5 醒腦靜注射液

醒腦靜注射液是在安宮牛黃丸配方的基礎上改制而成的水溶性注射液，主要由冰片、郁金、梔子、麝香等組成，具有醒神止痙、行氣活血、解毒止痛、抗炎、保肝的作用。臨床常規治療嚴重膿毒血癥加用醒腦靜注射液能拮抗全身炎性反應，降低患者血清內毒素、TNF－α、IL－6、CRP、乳酸水平，改善組織缺氧，降低病死率［16］。研究發現，醒腦靜注射液早期降低嚴重膿毒癥大鼠血清TNF－α、IL－6和IL－β水平，減輕心肌線粒體的氧化應激水平，提高清除氧自由基的能力［17－18］。

2 通腑瀉熱

膿毒癥采用的“通腑瀉熱”法，常用的方劑有大承氣湯、復方清下湯和通腑湯。

2.1 大承氣湯

大承氣湯源于張仲景《傷寒論》，由大黃、枳實、厚樸和芒硝組成，用于陽明腑實證，現代用于治療胃腸道炎癥性疾病。臨床發現，大承氣湯治療術后早期炎性腸梗阻(early postoperative inflammatory bowel obstruction，EPISBO)及SAP，降低患者血清TNF－α、IL－6和IL－8的水平，恢復胃腸黏膜血液循環，促進腸功能恢復，降低EPISBO患者嚴重并發癥的發生率［19－20］。臨床還用大承氣湯治療行機械通氣嚴重膿毒癥患者，縮短行機械通氣時間，控制肺部感染，降低多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)發生率［21］。研究表明，在腸源性內毒素血癥大鼠模型中發現，大承氣湯及其單體大黃酸、沒食子酸、柚皮素、厚樸酚和厚樸酸能抑制血漿炎性細胞因子的產生，調節促炎與抗炎介質的平衡，降低內毒素的含量［22］。

2.2 復方清下湯

復方清下湯是在大承氣湯的基礎上加用清熱解毒藥，由大黃、厚樸、枳實、芒硝、連翹、公英、雙花、梔子和牡丹皮組成［23］，具有清下兼施、清熱通腑、通腑泄熱之功效，臨床用于治療急腹癥并發膿毒癥，減少腸源性內毒素的吸收，抑制單核細胞的活化，減少TNF－α的釋放［24］。研究發現，復方清下湯減輕CLP大鼠肺損傷，通過抑制外周血TNF－α的表達、肺泡巨噬細胞分泌IL－1、IL－6，減少中性粒細胞胞趨化、炎性細胞的聚集和浸潤，以及肺微血管內皮細胞間黏附分子和內皮細胞黏附分子的表達［25－26］。

2.3 通腑湯

通腑湯是李竹英等依據中醫學理論，以通腑除滿、清肺平喘為法組方的純中藥制劑，主要藥物有大黃、枳實、厚樸、杏仁、黃芩和甘草，具有通腑瀉熱、降氣平喘之功［27］。研究發現，通腑湯治療急性肺損傷(acute lung injury，ALI)通過減少NF－κB p65的表達，抑制NF－κB活化，減少炎癥因子TNF－α、IL－6水平，減輕炎癥反應，還可減少肺和腸組織降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的產生和釋放，減輕ALI程度［27－29］。

這些研究證實，采用清熱解毒法和通腑瀉熱法治療膿毒癥熱證，主要通過抑制炎癥相關的信號通路和炎癥因子釋放，減輕炎癥因子對機體臟器的損傷;還通過促進胃腸蠕動排出細菌和毒素，防止菌群和毒素移位進入血循環;通過改善臟器的血液循環，促進炎性滲出物的吸收，從而減輕膿毒癥的發生發展，提高存活率。

3 活血逐瘀

膿毒癥的關鍵病機包括瘀血阻滯、熱結腑實［30］。由于膿毒癥的高炎癥反應狀態促進凝血系統活化，活化的凝血系統加劇炎癥反應、免疫系統和凝血系統失衡，使之腑氣不通致“腸道菌群移位入血導致內源性感染，序貫啟動多器官損傷”［31］，共同導致膿毒癥進一步發生、發展和惡化。因此，應用活血逐瘀、攻下排毒中藥治療膿毒癥，可減少腸源性感染，調節機體免疫功能，改善凝血功能障礙，減輕臟器損害，防止疾病惡化。臨床常用方劑有血必凈注射液、桃核承氣湯和益氣通腑逐瘀方。

3.1 血必凈注射液

血必凈注射液是由中西醫結合急救醫學奠基人王今達基于菌、毒、炎并治理論，以血府逐瘀湯為基礎，從赤芍、川芎、丹參、紅花、當歸等多種中藥中提取的紅花黃色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹參素、芍藥苷、原兒茶醛等有效成分組成，具有較強的抗炎作用［32］。藥理研究發現，血必凈注射液具有調節免疫功能反應、抗氧化應激、改善凝血功能、保護內皮細胞等作用［33］。臨床聯用血必凈注射液治療感染性休克、嚴重膿毒血癥、尿毒癥患者合并感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等，降低患者血清中TNF－α、IL－8、CRP等促炎因子及血清降鈣素原水平，清除內毒素，提高患者的存活率［34－37］。研究發現，血必凈注射液提高CLP大鼠存活通過抑制NF－κB活化，下調TNF－α、IL－1β和IL－6的表達，抑制炎癥反應。另外還下調活化蛋白C(APC)濃度減輕血管內皮細胞損傷，改善微循環［38］，減輕CLP大鼠的急性肺損傷、腎損傷，預防MODS發生［39－40］。但細胞研究發現，血必凈不能降低內毒素刺激的THP－1細胞TNF－α的分泌，無直接拮抗內毒素的作用［41］。

3.2 桃核承氣湯

桃核承氣湯出自張仲景《傷寒論》，由桃仁、大黃、桂枝和芒硝組成，具有逐瘀瀉熱之功效。現代研究發現，桃核承氣湯具有廣譜的抗病原微生物、抗炎、抗氧化損傷、調節免疫功能作用，用于治療盆腔炎、附件炎等感染性疾病。臨床研究顯示，桃核承氣湯治療血瘀腑實證型膿毒癥，減少炎癥介質釋放，降低血中毒素水平，改善患者凝血功能，降低死亡率［42－43］。研究發現，桃核承氣湯通過雙向調節，即下調炎癥性因子TNF－α、IL－6水平，升高抗炎因子IL－10，減輕重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)大鼠胰腺壞死程度，減輕CLP大鼠肝組織、小腸組織的炎癥反應，提高SAP和CLP大鼠生存率［44］。

3.3 益氣通腑逐瘀方

魯召欣等依據膿毒癥中醫辨證屬毒熱內盛或瘀毒內阻證擬定的益氣通腑逐瘀方，由黃芪、生地黃、大黃、枳實、桃仁、丹參、當歸、赤芍、牡丹皮、川芎和紅花組成，具有益氣養陰、解毒瀉熱、活血化瘀功效［30］。臨床采用益氣通腑逐瘀方灌腸治療膿毒癥，治療28 d患者死亡率明顯降低［30］。研究發現，益氣通腑逐瘀方能減少患者血清中TNF－α、IL－6和IL－8水平，通過抑制炎癥因子的釋放，減輕患者炎癥反應［45］;改善患者血液循環，降低血液黏度［46］;改善腸道黏膜屏障功能，降低腸道細菌、內毒素移位，降低患者急性呼吸窘迫綜 合 征 (acute respiratory distresssyndrome，ARDS)、MODS的發生率，改善患者臨床預后［47－48］。

這些研究證實，膿毒癥瘀證采用活血逐瘀結合攻下排毒可以疏通經絡、潰散毒邪，拮抗和清除內毒素，抑制內源性炎性介質的失控釋放，改善微循環和臟器損傷，控制膿毒癥的發生發展防止其惡化。

4 扶正祛邪

膿毒癥發生發展多為素體正氣虧虛，臟腑功能失調，陰陽氣血失衡，復因外感邪毒、創傷、大手術等使熱、毒、瘀、濕等內犯機體，正虛邪實、正不勝邪、氣機逆亂而發病，嚴重者臟器受損，甚者陰陽離決［49］。“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內，邪不可干”。邪勝于正則病進，正勝于邪則病退。因此，“扶助正氣、托毒外出，恢復正氣、助養新生”的扶正祛邪法是膿毒癥早期治療的有效方法［50］，臨床常用有扶正敗毒顆粒、復蘇飲、參附注射液等。

4.1 扶正敗毒顆粒

扶正敗毒顆粒由人參、生大黃、水牛角、生地黃、麥冬、玄參、石青、知母、黃連、冰片等組成，具有解毒降濁、益氣化瘀功能，主治正氣虧虛、濁毒內蘊、絡脈瘀滯之膿毒癥。臨床常規治療加上扶正敗毒顆粒治療15例膿毒癥患者，發現扶正敗毒顆粒可減輕臟器的損害，改善預后，降低患者死亡率［51］。王書英等發現，扶正敗毒顆粒能升高膿毒癥患者的CD3、CD4 及CD4/CD8，降低患者血漿 IL－10及TNF－α水平，改善患者免疫功能［52］。實驗證實，扶正敗毒顆粒能夠降低膿毒癥大鼠外周血白細胞計數，中性粒細胞和臟器組織中TNF－α、IL－1表達水平，提高動脈血氧含量，減輕臟器損傷和降低死亡率，防治MODS［53］。

4.2 復蘇飲

復蘇飲是廣州中醫藥大學陳鏡合教授根據多年臨床經驗而創立，由西洋參、黃芪、麥冬、玄參、石膏、知母、甘草、黃連、水牛角、丹參、赤芍、生地、連翹、竹葉、生大黃組成，具有益氣養陰、清熱解毒、涼血活血、通里攻下之功效，使邪去正安，恢復機體陰陽動態平衡。臨床實驗表明，常規治療聯合復蘇治療膿毒癥，可降低患者外周血TNF－α、IL－6、IL－10水平，減輕炎癥，同時上調單核細胞HLA－DR表達，逆轉嚴重膿毒血癥患者的免疫抑制，降低患者死亡率［54－55］。

4.3 參附注射液

參附注射液是由紅參、附片(黑順片)制成的中藥制劑，具有回陽救逆、益氣固脫功效，臨床主要用于陽氣暴脫的厥脫癥(感染性、失血性、失液性休克等)。參附注射液調節細胞免疫和炎癥，上調患者外周血CD3、CD4和CD8細胞，防止感染性休克向MODS發展［56－57］。早期嚴重膿毒血癥和膿毒性休克全程使用參附注射液，療效與預后的改善更加顯著［57－58］。實驗發現，參附注射液能降低CLP大鼠血清內毒素水平，促進腸黏膜HSP－70的表達［59］;抑制缺血再灌注大鼠腸組織中NF－κB的活化，減輕iNOS表達，清除氧自由基，抑制脂質過氧化物產生，減少膿毒癥大鼠TNF－α的表達，降低死亡率［60－61］。

4.4 參麥注射液

參麥注射液由人參和麥冬組成，其有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等成分，具有益氣固脫、養陰生津功效。現代研究顯示，參麥注射液具有抑制炎癥介質的釋放、清除自由基、調節機體免疫功能、增強細胞代謝、抗休克、抗心律失常、改善血流變及抗衰老等眾多作用［62］。參麥注射液能抑制感染性休克早期患者巨噬細胞釋放TNF－α、NO等炎癥介質，調節機體免疫功能，減輕組織損傷，改善器官功能［63］，可預防SIRS和MODS［64］。

這些研究說明膿毒癥虛證采用扶正祛邪療法明顯提高機體的免疫功能，減輕炎癥反應和臟器的損害，增強臨床療效，改善臨床預后。

5 結語

以上通過文獻研究發現，中醫藥治療膿毒癥立足于人體多層次、多環節、多靶點的整體調理，依據膿毒癥病情發展不同階段的三大主要證型即熱證、瘀證和虛證，分別采用清熱解毒、通腑瀉熱、活血逐瘀及扶正祛邪療法，具有較好的臨床療效，有效改善病人的預后，具有一定的臨床參考價值。但也存在一些問題，如臨床病例樣本量小;對膿毒癥辨證和治療缺乏規范、標準不統一;療效觀察多為較簡單的指標;作用機理的研究缺乏從臨床、整體、細胞到基因調控水平等方面比較系統深入的研究，研究的深度還不夠，多數研究尚缺乏系統性。這些方面的缺陷也為我們進一步應用現代科技手段，充分發揮中醫辨證論治的特色和中藥不良反應少的優勢，加快中醫藥防治膿毒癥的應用及機理研究留下了廣闊的空間。

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R262

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1006－3250(2017)02－0292－05

2016－08－11

國家自然科學基金資助項目－扶正解毒方通過調控髓系細胞的吞噬能力治療膿毒癥的機理(81573955);中國中醫科學院自主選題研究項目－扶正解毒方調控髓系細胞吞噬能力治療膿毒癥研究(YZ－1406)

袁曉雯(1990－)，女，在讀碩士，從事中西醫結合基礎與免疫研究。

△通訊作者:馬雅鑾(1968－)，女，研究員，醫學博士，碩士研究生導師，從事中醫藥抗炎與免疫研究，Tel:010－64089027，E－mail:yaluanma@163.com。