肺動(dòng)脈高壓新型靶向治療藥物的臨床研究進(jìn)展Δ

劉嫄，胡欣，史愛(ài)欣（1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京100730；2.國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京100730；3.北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100730；4.藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730）

·綜述講座·

肺動(dòng)脈高壓新型靶向治療藥物的臨床研究進(jìn)展Δ

劉嫄1，2，3＊，胡欣1，2，4，史愛(ài)欣2，3，4#（1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京100730；2.國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京100730；3.北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心，北京 100730；4.藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730）

目的：了解肺動(dòng)脈高壓（PAH）靶向治療藥物的臨床研究進(jìn)展。方法：以“肺動(dòng)脈高壓”“靶向治療藥物”“可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑”“前列環(huán)素受體激動(dòng)劑”“Pulmonary hypertension”等作為關(guān)鍵詞，查閱2007－2017年中國(guó)知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)就PAH新型靶向治療藥物的臨床研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：隨著PAH新治療靶點(diǎn)的出現(xiàn)，有關(guān)PAH靶向治療藥物研究取得了較大進(jìn)展，主要包括sGC激活劑、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）、酪氨酸激酶抑制劑和Ras homologous（Rho）激酶抑制劑。sGC激活劑Riociguat具有雙重作用模式，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便；前列環(huán)素受體激動(dòng)劑Selexipag具有高度的受體結(jié)合特異性，對(duì)其他前列腺素受體無(wú)激動(dòng)作用，可規(guī)避由于激動(dòng)非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用；口服活性ERAs Macitentan較傳統(tǒng)的ERAs的親和性更高，組織分布好，藥物相互作用少，耐受性提高，與靶向組織結(jié)合能力強(qiáng)，副作用少；酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼能夠明顯改善PAH患者的肺功能，但心功能、達(dá)到臨床惡化時(shí)間和病死率等指標(biāo)改善不明顯，且伊馬替尼的不良反應(yīng)出現(xiàn)了未預(yù)期的硬腦膜下血腫；第一代Rho激酶選擇性抑制劑法舒地爾具有較強(qiáng)的降低肺血管阻力作用，但尚缺少臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。PAH的新型靶向治療藥物為緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率及更好地改善PAH患者的預(yù)后提供了希望，但仍需更多的臨床證據(jù)支持。

肺動(dòng)脈高壓；靶向藥物；臨床研究；進(jìn)展

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種預(yù)后極差的進(jìn)行性疾病，以肺小動(dòng)脈增殖和重構(gòu)為特征，疾病進(jìn)程中血管收縮、血管壁重建及原位血栓形成3種因素的綜合作用可使肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終可能導(dǎo)致右心衰和肺部疾病。如果不及時(shí)治療，PAH經(jīng)確診后的患者預(yù)期生存期僅2.8年[1-2]。肺動(dòng)脈高壓的常規(guī)治療藥物有抗凝劑、利尿藥和鈣通道阻滯藥等，僅能改善患者的臨床癥狀，并不能抑制或逆轉(zhuǎn)PAH患者的疾病進(jìn)展。近年來(lái)，隨著前列環(huán)素及其類似物、磷酸二酯酶-5抑制劑等新型藥物的出現(xiàn)，PAH患者的預(yù)后得到明顯改善，1、3、5年的生存率分別由68%、48%、34%提高至86%、69%、61%，但仍不能滿足臨床的需求[3-4]。隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制的深入研究，PAH新型靶向治療藥物[如可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮擠劑（ERAs）、酪氨酸激酶抑制劑和Ras homologous（Rho）激酶抑制劑等]逐漸成為PAH領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。鑒于此，筆者以“肺動(dòng)脈高壓”“靶向治療藥物”“可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活劑”“前列環(huán)素受體激動(dòng)劑”“Pulmonary hypertension”等作為關(guān)鍵詞，查閱2007－2017年中國(guó)知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，就PAH新型靶向治療藥物的臨床研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為PAH的藥物研究及應(yīng)用提供參考。

1 sGC激活劑

sGC是一氧化氮（NO）-環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）通路中關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，被激動(dòng)后催化三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）生成cGMP，介導(dǎo)心血管系統(tǒng)的諸多生理過(guò)程，如促進(jìn)血管和平滑肌舒張、抑制血小板凝聚和血管重構(gòu)等[5-7]。因此，NO-sGC-cGMP通路成為治療多種心血管疾病（如PAH、急性心力衰竭、心絞痛和心肌梗死誘發(fā)血管重構(gòu)等）的有效靶標(biāo)[8]。

Riociguat（BAY63-2521，商品名：Adempas）是拜耳公司開(kāi)發(fā)的首個(gè)新型sGC激活劑，于2013年在美國(guó)上市，具有雙重作用模式，既可增強(qiáng)sGC對(duì)NO的敏感度，又可在NO低水平或缺少時(shí)直接刺激sGC，避免與其他生物分子的非特異性相互作用[1，9]。Riociguat在多項(xiàng)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中均顯示出較好的安全性，能顯著提高PAH患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，1 mg Riociguat單獨(dú)給藥時(shí)的達(dá)峰時(shí)間（tmax）、血藥峰濃度（cmax）和消除半衰期（t1/2）的分別為0.75 h、59.4 μg/L、9.95 h，1.5 mg時(shí)分別為0.50 h、119.4 μg/L、11.65 h，t1/2介于 5～10 h[10-11]。PATENT-1為治療PAH的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，CHEST-1為治療慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其中，PATENT-1研究了Riociguat在未接受ERAs或前列腺素類藥物治療的有癥狀的PAH患者中的有效性和耐受性，結(jié)果顯示Riociguat組患者在第12周時(shí)的6 min步行試驗(yàn)（6MWD）的步行距離為36 m[95%置信區(qū)間（CI）：（20，52），P＜0.001]，臨床惡化事件較安慰劑組（6.3%）顯著減少（P＝0.028 5）[12]。在CHEST-1研究中，納入不能手術(shù)的CTEPH患者及持續(xù)性或術(shù)后復(fù)發(fā)性PAH患者共261例作為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)Riociguat的療效。結(jié)果表明，從第2周開(kāi)始，Riociguat組患者的6MWD的步行距離得到顯著增加，到第16周時(shí)與安慰劑組相比，Riociguat組患者 6MWD 增加 46 m[95%CI（25，67），P＜0.001][13]。Riociguat的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、消化不良、胃炎、惡心、腹瀉、低血壓、嘔吐、胃食管反流和便秘等，但癥狀均較輕微，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便。

2 前列環(huán)素受體激動(dòng)劑

前列環(huán)素與其受體結(jié)合后會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶的產(chǎn)生，然后促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷合成并且減少其降解，最終發(fā)揮舒張血管的作用。前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑均可增加前列環(huán)素的血藥濃度，擴(kuò)張肺動(dòng)脈平滑肌，抑制平滑肌增生和血小板聚集，進(jìn)而改善右心功能和血流動(dòng)力學(xué)。前列環(huán)素類似物代表藥物有曲前列尼爾、依諾前列素、貝前列素，其中僅貝前列素有緩釋片劑，其他均為注射劑或吸入劑等，長(zhǎng)期使用不便。前列環(huán)素受體激動(dòng)劑具有高度的受體結(jié)合特異性，其對(duì)其他前列腺素受體并無(wú)激動(dòng)作用，可避免諸多由于激動(dòng)非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用。

Selexipag（商品名：Uptravi?）是一種新型、口服、人工合成的選擇性前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，于2015年12月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療第一大類PAH（包括特發(fā)性PAH、結(jié)締組織病相關(guān)PAH和先天性心臟病所致的PAH等）。Selexipag是前體藥物，在體內(nèi)迅速被羧酸酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物ACT-333679，其代謝產(chǎn)物與前列環(huán)素受體的結(jié)合率是原型Selexipag的37倍[14]。一項(xiàng)雙盲、對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入43例PAH患者，按照3∶1的比例隨機(jī)分成Selexipag治療組與安慰劑組，結(jié)果顯示Selexipag治療組患者的肺動(dòng)脈血管阻力降低30.3%（P＝0.004 5）；Selexipag治療組患者的治療方案分別包括Selexipag與磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)用（27.2%）、Selexipag與ERAs聯(lián)用（36.4%）以及Selexipag、磷酸二酯酶-5抑制劑、ERAs三藥聯(lián)用（36.4%），患者6MWD的步行距離較安慰劑組延長(zhǎng)24.2 m，表明Selexipag在PAH患者中具有一定的療效[14]。多中心、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究GRIPHON從39個(gè)國(guó)家181個(gè)研究中心共招募了1 156例年齡介于18～75歲的PAH患者，隨機(jī)分為Selexipag組（574例）和安慰劑組（582組），Selexipag的起始劑量為200 μg，bid，每周增加200 μg/次至限制劑量1 600 μg/次，12周起進(jìn)入維持期[15]。該研究結(jié)果顯示，共有397例患者出現(xiàn)了主要終點(diǎn)事件（治療結(jié)束后7 d死亡或出現(xiàn)PAH并發(fā)癥），其中安慰劑組有242例（41.58%），Selexipag組有155例（27.00%），且81.9%的患者出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件后須住院治療；Selexipag組患者主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.60（P＜0.001）。Selexipag具有高度的受體結(jié)合特異性，對(duì)其他前列腺素受體無(wú)激動(dòng)作用，可規(guī)避由于激動(dòng)非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用，其不良反應(yīng)主要包括頭痛、腹瀉、下顎痛、惡心、肌痛、嘔吐、四肢痛和潮紅等，隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，這些不良反應(yīng)會(huì)逐漸減輕[14]。前列環(huán)素類似物目前是臨床治療PAH的主要藥物，而前列環(huán)素受體的出現(xiàn)為患者提供了一個(gè)新的選擇，Selexipag作為一種長(zhǎng)效、高選擇性的口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，臨床研究證明了其治療PAH療效確切，具有良好的應(yīng)用前景。

3 ERAs

內(nèi)皮素是一種強(qiáng)效的縮血管活性肽，PAH的發(fā)病與內(nèi)皮素的異常表達(dá)存在密切的關(guān)系。波生坦是一種非選擇性的ERAs，其口服給藥的方式較前列環(huán)素類藥物更容易被接受，但波生坦存在肝毒性，且與多種藥物容易產(chǎn)生相互作用，限制了其臨床應(yīng)用。

Macitentan（ACT-064992）是一種活性的口服新型組織型雙重ERAs，與傳統(tǒng)的ERAs波生坦相比具有如下特征：親和性更高，組織分布好，藥物相互作用少，耐受性高，與靶向組織結(jié)合能力強(qiáng)，副作用少[16]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)SERAPHIN用發(fā)病率作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，共納入PAH患者742例，將其按1∶1∶1的比例隨機(jī)分組，分別給予Macitentan 3、10 mg和安慰劑（po，qd），并同時(shí)接受5型磷酸二酯酶抑制劑或前列環(huán)素類藥物的基礎(chǔ)治療，旨在評(píng)價(jià)Macitentan的有效性和安全性，治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3～5年[16]。結(jié)果顯示，10 mg劑量組和3 mg劑量組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別較安慰劑組降低45%（P＜0.001）和30%（P＝0.010 8），再入院率分別較安慰劑組降低50%（P＜0.001）和33%（P＝0.014 6），10 mg組患者治療后6個(gè)月的6MWD步行距離增加23 m（P＝0.007），其中心功能分級(jí)為Ⅲ/Ⅳ級(jí)的患者增加37 m（P＝0.009）；Macitentan 3、10 mg劑量組和安慰劑組患者的肝轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常值的患者比例分別為3.6%、3.4%和4.5%。Macitentan最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛和貧血，與傳統(tǒng)ERAs相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)，能夠降低PAH患者的再住院率，并提高運(yùn)動(dòng)耐量。

4 酪氨酸激酶抑制劑

血小板源性生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在PAH發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，血小板源性生長(zhǎng)因子是內(nèi)皮和光滑肌的強(qiáng)效絲裂原，可導(dǎo)致肺血管的異常重塑，由于PAH患者肺組織中血小板衍生因子（PDGF）表達(dá)增多，因此改變血小板源性生長(zhǎng)因子受體信號(hào)途徑有望成為有效的治療途徑。

伊馬替尼（商品名：Gleevec?）是一種抗腫瘤藥物，主要是針對(duì)慢性骨髓白血病及c-Kit基因陽(yáng)性的胃腸癌。研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼也是PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，能夠逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性的PAH病理性重構(gòu)。最早的為期24周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00902174）納入59例已接受PAH靶向藥物治療的嚴(yán)重PAH患者[美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)]，首要觀察終點(diǎn)為6MWD，將患者隨機(jī)分入伊馬替尼組（200 mg，qd，如可耐受可增至400 mg）和安慰劑組，治療24周后伊馬替尼組患者的肺血管阻力與安慰劑組比較呈顯著下降，但兩組患者在首要觀察終點(diǎn)上并無(wú)明顯差異[17]。隨后進(jìn)行的擴(kuò)展試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（IMPRES），旨在評(píng)價(jià)已至少接受過(guò)2種靶向治療藥物的PAH患者再聯(lián)合伊馬替尼治療的療效與安全性，該研究共納入202例PAH患者，結(jié)果顯示伊馬替尼組患者的6MWD與治療前的基線相比增加44.7～45.5 m，肺血管阻力增加，但心功能、達(dá)到臨床惡化時(shí)間和病死率等指標(biāo)與基線值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是，伊馬替尼組患者的不良反應(yīng)比預(yù)期嚴(yán)重，且發(fā)生了未預(yù)期的硬腦膜下血腫，影響了其臨床應(yīng)用[18]。

5 Rho激酶抑制劑

Rho激酶是一類通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞遷移、增殖和凋亡的酶。Rho/Rho激酶信號(hào)通路是機(jī)體各組織中普遍存在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與肺血管的收縮和重建。研究表明，PAH患者Rho/Rho激酶信號(hào)通路表達(dá)明顯增高[19]。

法舒地爾是第一代Rho激酶選擇性抑制劑，對(duì)多種縮血管物質(zhì)所致的血管收縮具有抑制作用，并通過(guò)降低肺動(dòng)脈生長(zhǎng)因子表達(dá)、抑制基質(zhì)蛋白產(chǎn)生、降低血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)等機(jī)制治療PAH。Fujita H等[20]的研究顯示，給予PAH患者靜脈滴注或吸入法舒地爾均具有良好的血管擴(kuò)張作用，能顯著減輕肺動(dòng)脈血管阻力，而體循環(huán)血壓并無(wú)明顯降底，可見(jiàn)法舒地爾對(duì)肺循環(huán)具有選擇性；同時(shí)，動(dòng)物研究顯示，霧化吸入法舒地爾可以避免體循環(huán)血壓的下降[21]。對(duì)于法舒地爾長(zhǎng)期給藥的安全性與有效性尚缺乏臨床試驗(yàn)證實(shí)。Mouchaers KT等[22]的研究以野百合堿誘導(dǎo)的PAH模型小鼠為研究對(duì)象，旨在比較法舒地爾、波生坦和西地那非的作用，結(jié)果顯示法舒地爾降低肺血管阻力的作用最強(qiáng)，且其中只有法舒地爾能夠顯著降低右心室收縮壓、肺動(dòng)脈壓，減少肺動(dòng)脈壁重構(gòu)，表明Rho激酶抑制劑對(duì)PAH的作用可能比波生坦和西地那非更強(qiáng)。因此，Rho激酶抑制劑有望成為治療PAH的新型藥物。法舒地爾最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛。

6 結(jié)語(yǔ)

PAH是一種預(yù)后極差的進(jìn)行性疾病，目前尚無(wú)完全治愈該疾病的藥物。近年來(lái)，隨著PAH新治療靶點(diǎn)的出現(xiàn)，有關(guān)PAH靶向藥物治療取得了較大進(jìn)展，主要包括sGC激活劑、前列環(huán)素受體激動(dòng)劑、ERAs、酪氨酸激酶抑制劑和Rho激酶抑制劑。sGC激活劑Riociguat具有雙重作用模式，具有良好的安全性和耐受性，且服用方便；前列環(huán)素受體激動(dòng)劑Selexipag具有高度的受體結(jié)合特異性，對(duì)其他前列腺素受體無(wú)激動(dòng)作用，可規(guī)避由于激動(dòng)非前列環(huán)素受體而導(dǎo)致的副作用；口服活性ERAs Macitentan較傳統(tǒng)的ERAs親和性更高，組織分布好，藥物相互作用少，耐受性提高，與靶向組織結(jié)合能力強(qiáng)，副作用少；酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼能夠明顯改善PAH患者的肺功能，但心功能、達(dá)到臨床惡化時(shí)間和病死率等指標(biāo)改善不明顯，且伊馬替尼的不良反應(yīng)出現(xiàn)了未預(yù)期的硬腦膜下血腫；第一代Rho激酶選擇性抑制劑法舒地爾具有較強(qiáng)的降低肺血管阻力作用，但尚缺少臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。PAH的新型靶向治療藥物為緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率及更好地改善PAH患者的預(yù)后帶來(lái)了希望，但仍需更多的臨床證據(jù)支持。

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1001-0408（2017）32-4589-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.33

國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題（No.2015ZX09102003）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：010-85133628。E-mail：liuyuanborn1993@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：010-85133632。E-mail：aixins0302@126.com

2017-03-10

2017-07-18）（編輯：陶婷婷）