基因多態性對創傷性腦損傷的影響

朱效偉 楊明飛

(青海省人民醫院神經外科，青海 西寧 810007)

基因多態性對創傷性腦損傷的影響

朱效偉 楊明飛

(青海省人民醫院神經外科，青海 西寧 810007)

顱腦損傷；多態性；基因

創傷性腦損傷(TBI)治療中僅依靠其臨床表現和放射學表現來精準預測預后是非常困難的，因為盡管有相似的損傷也能有不一樣的結果。人體中存在許多影響TBI預后的基因多態性，并且在預測TBI預后中有重要作用〔1〕。本文主要就目前成人TBI預后相關的基因多態性作一概述。

1 細胞因子基因多態性與TBI預后

TBI病人血腦屏障的完整性受到損害，伴隨氧化應激狀態和內皮細胞黏附分子表達增加，外周炎癥細胞將流入損傷的腦實質，從而細胞因子成為TBI病理生理過程的主要介質〔2〕。

1.1腫瘤壞死因子(TNF)-α的基因多態性 編碼人TNF-α的基因位于6號染色體上的主要組織相容性復合體(MHC)基因位置，約3 kb堿基對。TBI后血清中的TNF-α含量將早期升高晚期降低，并且有動物實驗表明TNF-α缺乏在TBI中早期有利，晚期有害，這表明TNF-α同時扮演神經保護和神經毒性雙面角色〔3〕。但TNF-α基因的5個多態性與TBI的研究甚少，其中Waters等〔4〕并沒有觀察到-238A/G多態性與預后有任何關聯，但推斷-308A等位基因與TBI預后差有關。還需要更多的研究來證明這個假說。

1.2白細胞介素(IL)-1多態性 IL-1由促炎性細胞因子IL-1α、IL-1β和受體拮抗劑IL-1RA構成，IL-1α、IL-1β基因多態性包括IL-1A-899C/T(rs1800587)、IL-1B-31C/T(rs1143627)、IL-1B-511G/T(rs16944)、IL-1B+3953C/T(rs1143634)、IL-1RN 5個等位基因〔5〕。Waters等〔4〕指出IL-1A-899C/T、IL-1B-31C/T、IL-1B-511G/T、IL-1B+3953C/T與TBI后6個月預后相關。

1.3IL-6的多態性 人IL-6基因位于7號染色體，其多態性中-174G/C(rs1800795)、-572G/C(rs1800796)、-597G/A(RS1800797)較常見。在-597、-174位置多態性的G等位基因已證明與健康女性個體的循環IL-6的高水平表達相關〔6〕。Dalla Libera〔7〕研究表明此位置的G等位基因與重型TBI(sTBI)不良預后相關。但有研究得出不同結果〔4〕。

1.4轉化生長因子(TGF)-β多態性 TGF-β基因位于人類19號染色體上，包括-800位置(G/A置換，rs1800468)和-509位置(C/T置換，rs1800469)兩個多態性，體外研究表明，-509核苷酸位置的C等位基因通過干擾轉錄因子的正常結合而下調基因的表達〔8〕。Waters等〔4〕報道了-800G/A和-509C/T與損傷后的繼發性并發癥及TBI后6個月的預后沒有關聯。

2 載脂蛋白(Apo)E相關基因多態性與TBI預后

ApoE基因位于19號染色體上約3.7 kb堿基，其中112(rs429358)和158(rs7412)核苷酸位點發生C、T核苷酸突變形成E2、E3、E4等位基因，其不同組ApoE2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4翻譯而成的ApoE蛋白平均分子量34 kD，包含299個氨基酸，含有3種亞型，E3蛋白112位為半胱氨酸，158位為精氨酸；E2都為半胱氨酸；E4都為精氨酸〔9〕。除此，基因調控序列的多態性-219G/T(rs405509)、-427T/C(rs769446)、-491A/T(rs449647)也影響ApoE基因表達。

Mayeux等〔10〕研究表明TBI與ApoE4一起加大了患阿爾茨海默病(AD)的風險。Teasdale等〔11〕發現ApoE4等位基因攜帶者的TBI后6個月預后較差,并且純合子基因攜帶者TBI后殘疾水平更高。也有學者發現ApoE4主要表達在15～30歲的人，得出ApoE4在年輕TBI患者中對預后的影響更大〔12〕。Ponsford等〔13〕發現女性TBI患者比男性患者可能有更差的預后。研究證明擁有ApoE4的TBI患者更容易發生腦細胞損傷，這可能提示ApoE4與受傷程度相關〔14〕。最近一項meta分析并沒有發現ApoE4基因與TBI預后之間的關系〔15〕。

Lendon等〔16〕未發現ApoE基因啟動子序列-427T/C和491A/T位基因多態性與較差預后之間的關系，但是發現-219TT個體與較差預后的關系。Jiang等〔17〕在中國的TBI患者研究中發現，-491AA同ApoE基因一起增加了TBI后發生臨床惡化的風險。但沒發現-219G/T或-427T/C與TBI后臨床惡化之間的關系。不同等位基因在不同人群中的頻率也不一樣，所以比較不同民族或地理環境下的人群時必須注意這一點〔18〕。

3 微管相關蛋白(MAPT)Tau相關基因多態性與TBI預后

Tau能夠穩定MAPT集合體，在中樞和外周神經系統的神經突觸中高度表達，在少突膠質細胞和星形膠質細胞中則表達含量較低，Tau蛋白可以在多個位點進行磷酸化，并且已經證明高磷酸化的Tau與AD時發生的神經纖維纏結有關〔19〕。人類Tau蛋白有17號染色體上的150 kb的MAPT基因編碼，基因15個外顯子中的2、3、10外顯子的隨機剪接將會在正常成人腦組織中產生6種主要亞型〔20〕。已經證實在業余拳擊運動員比賽后腦脊液(CSF)中Tau蛋白升高與頭部撞擊次數和嚴重程度相關，并且Tau蛋白濃度在休息后回歸正常〔21〕。Terrell等〔20〕發現外顯子6中Ser53Pro的TT基因型(rs10445337)與腦震蕩后風險增加弱相關。

4 線粒體相關基因多態性與TBI預后

人類mtDNA為由16 569 bp核苷酸組成的雙鏈環形DNA，包括37個基因。人類進化中積累了大量的mtDNA突變或單核苷酸多態性(SNP)，通常被稱為線粒體單體型單倍群包括H,T,U,V,W,X,Y和K。特定的SNP與特定單倍群相關聯。Bulstrode等〔22〕發現擁有K單體型的TBI預后更好，并且擁有單倍群K或T顯著減少年齡增大引起的線粒體功能障礙，這證實了流行病學研究顯示的單倍群K的群體更長壽。ApoE已經被證明可以保護神經細胞氧化應激，并且不同的等位基因可以有不同的作用(E2>E3>E4)。Bulstrode等〔22〕觀察到既擁有ApoE4基因也擁有單倍群K基因的患者TBI預后更好。研究還發現A10398等位基因(與單倍群H相關)和10398G(與單倍群K和J相關)分別與恢復的慢和快相關,同時T195C與女性病人不好的預后相關(P=0.03)〔23〕。這些研究顯示了老化、創傷性腦損傷的病理生理學及急性損傷后的線粒體基因多態性與ApoE基因多態性的交互作用。

5 其他與TBI相關的基因多態性

5.1內皮型一氧化氮合酶(NOS)3基因 NOS3基因位于7號染色體，包括-786T/C、894G/T、27個氨基酸的插入(I)/缺失(D)數目可變串聯重復序列(VNTR)多態性，有報道-786T/C(rs2070744)與一氧化氮mRNA水平及腦內血管痙攣相關〔24〕。有報道NOS3-786C等位基因和腦血流減少(CBF)之間的關系〔25〕，提示該基因與TBI相關。

5.2血管緊張素轉化酶基因(ACE) ACE位于17號染色體，常見的是ACE I/D基因多態性，指在基因的16位內含子中有287 bp DNA的插入和缺失。研究發現擁有D等位基因比I在意識水平測試中表現差〔26〕。

5.3兒茶酚-o-甲基轉移酶(COMT)基因 COMT基因位于22號染色體，其常見的SNP(rs4680)中纈氨酸(Val)變異與COMT活性增強、多巴胺(DA)含量下降有關,蛋氨酸(Met)則有相反作用〔27〕。Lipsky等〔28〕發現COMT Val158Met與TBI后1個月的執行功能、執拗性格改變等有關，但Willmott等〔29〕沒有發現COMT Val158Met基因型和TBI預后的相關性。

5.45-羥色胺轉運體(5-HTT)基因 5-HTT基因位于17號染色體，其包括44 bp基因的插入或缺失，形成S或L等位基因多態性，除此還有A/G(rs2553)單核苷酸多態性，導致不同等位基因的不同組合L(A)或L(G)、S(A)或S(G)〔30〕。S等位基因的單次或多次拷貝會導致攜帶者在面臨生活重大問題時更容易產生壓力，但Chan等〔31〕沒有發現某個基因多態性和TBI后抑郁的關系，同樣在抑郁組中也沒有發現抑郁量化得分與多態性之間的關系。

5.5腦源性神經營養因子(BDNF) BDNF位于11號染色體，其中包括核苷酸+196位置的Val到Met的替換(rs6265)，有報道稱其與認知功能下降〔32〕、接受速度下降相關〔33〕，也有報道rs6265對神經認知功能有保護作用〔34〕。

5.6腫瘤蛋白質53基因(TP53) TP53位于17號染色體，最常見的為密碼子72的G/T多態性(rs1042522)，并且已經證實純合子的G突變比T突變在引發細胞凋亡上更有效〔35〕。Martinez-Lucas等〔36〕研究發現在從外科重癥監護病房(ICU)轉出到普通病房時純合子的G突變擁有3倍的不良預后風險。

5.7錨蛋白重復序列激酶結構域(ANKK)1基因 ANKK1位于11號染色體包含一個A/T多態性(又叫作Taq1A)(rs1800497),并且已經證實T等位基因與DA受體2的下調表達有關〔37〕。McAllister等〔38〕發現Taq1A多態性中T等位基因與情節記憶下降、反應潛伏期延長的關系。

5.8腎臟和腦蛋白質表達基因(KIBRA) KIBRA位于人類5號染色體，是與情景記憶有關的第1個被研究的基因，在腦組織中只表達于顳葉和海馬部位，能編碼在突觸塑造、突觸轉運、功能維持、信號傳遞中有重要作用的蛋白質〔39〕。Wagner等〔40〕發現KIBRA基因T/C多態性(rs17070145)中的T等位基因的患者傷后的情節記憶功能在6、12個月時較差。

綜上，由于實驗設計、操作及結果判讀等方面的不同有些結論是不同的，尚需更多、更深入、甚至更大樣本含量的研究。那些不改變基因序列而影響基因表達的機制(例如，DNA甲基化，染色質修飾)也應該予以深入研究。

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〔2016-12-29修回〕

(編輯 王一涵)

青海省自然科學基金資助項目(No.2015-ZJ-912)

楊明飛(1975-)，男，碩士，主任醫師，碩士生導師，主要從事顱腦損傷研究。

朱效偉(1991-)，男，在讀碩士，主要從事顱腦損傷研究。

R65

A

1005-9202(2017)16-4151-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.108