中樞神經系統神經元表面抗體綜合征5例并文獻回顧

張 瑞 楊帥凱 丁雪冰 王雪晶 滕軍放 楊偉民

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

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中樞神經系統神經元表面抗體綜合征5例并文獻回顧

張 瑞 楊帥凱 丁雪冰 王雪晶 滕軍放 楊偉民△

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

目的 探討5例神經元表面抗體綜合征的臨床特點及診治。方法 總結患者的臨床表現、腦脊液檢查、影像學檢查等并進行相關文獻回顧。結果 3例腦脊液+血抗NMDAR抗體陽性或強陽性；1例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血NMDAR抗體陰性；1例腦脊液+血抗GABABR抗體陽性。給予丙種球蛋白或糖皮質激素免疫抑制治療有效。結論 加強對該病的認識，盡早診斷及治療有利于改善患者的預后。

神經元表面抗原抗體；抗NAMDR腦炎；抗GABABR腦炎

近年來，神經細胞表面抗原的特異性抗體所致的神經元表面抗體綜合征(neuronal surface antibody syndrome，NSAS)及其所表現的顯著的精神行為異常、認知功能下降、癲癇發作、運動障礙等臨床癥狀已逐步得到神經科醫生的認識。細胞表面抗原抗體相關腦炎的靶抗原，在突觸傳遞、重塑和神經興奮方面起著重要作用，包括N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-asparate，NMDA)受體、γ-氨基丁酸B(γ-aminobutyric acid，GABAB)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA)受體和其他自身抗原，如富亮氨酸膠質瘤失活蛋白(leucine-rich glioma inactivated，LGI1)和接觸蛋白相關蛋白2(contactin-associated protein-like，Caspr2)等[1]。該類疾病多見于兒童和年輕人，因具有病程進展迅速、病死率高、伴或不伴發腫瘤、部分患者遺留嚴重的后遺癥、存在復發趨勢等特征，對其早期診治極為重要[2]。為加強對本病的認識，現將我科收治的5例神經元表面抗體綜合征病例報告如下，為臨床提供參考。

1 臨床資料

回顧2016-01—2016-06鄭州大學第一附屬醫院神經內二科收治住院的4例抗NMDAR腦炎患者及1例抗GABABR腦炎患者，男4例，女1例；年齡17～52歲，平均38.2歲；均急性起病。3例表現為抽搐并精神、意識障礙，2例首發頭痛伴精神癥狀，表現為胡言亂語、脾氣暴躁、辱罵他人，其中3例有明確前驅感染史。5例均完成頭部MRI檢查，其中2例(N1、G1)頭部MRI提示基底節區、顳葉海馬區FLAIR異常高信號(圖1、2)。2例24 h動態腦電圖提示異常，余均為大致正常腦電圖。腰穿：CSF壓力230～310 mmH2O，外觀均無色透明，蛋白大致正常；白細胞數(22～100)×106/L，單核細胞為主，糖及氯化物均正常。3例腦脊液或血抗NMDAR抗體陽性或強陽性；1例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血NMDAR抗體陰性；1例腦脊液+血抗GABABR抗體陽性(圖3)。5例均行肺部CT檢查排除肺部占位；女性患者行子宮及附件彩超檢查未及腫瘤。4例給予丙種球蛋白連續5 d沖擊治療后，改為小劑量糖皮質激素繼續免疫抑制治療，1例因經濟原因單獨給予大劑量糖皮質激素沖擊治療，患者病情均較平穩且療效明顯，好轉后出院，應用改良的Rankin評分評估治療結果，隨訪至此文截止，5例患者均為單向病程，未見復發。

表1 5例神經元表面抗體綜合征患者臨床資料分析

圖1 病例N1抗NMDAR腦炎患者急性期頭部MRI示：雙側側腦室后下部、雙側基底節區、右側海馬區FLAIR呈高信號

圖2 病例G1抗GABABR腦炎患者急性期頭頗MRI表現：側腦室后腳、海馬出FLAIR高信號

圖3 病例N1與N2用免疫熒光法檢測抗NMDAR腦炎患者腦脊液，結果顯示抗NMDAR抗體陽性，病例G1抗GABABR腦炎患者腦脊液抗GABABR陽性

典型病例：李某，男，38歲，主因“發作性抽搐7 d，精神障礙5 d”于2016-01-28收入院。入院7 d前午飯時突然出現四肢抽搐，倒地伴雙眼上翻、口角歪斜、口吐白沫及舌咬傷，持續約5 min左右緩解，此后又發作4次。5 d前患者出現精神異常，主要表現為胡言亂語、無故哭笑、脾氣暴躁。病程中尿失禁1次，無窒息、意識喪失等。體格檢查：意識模糊，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側鼻唇溝對稱。四肢肌力4級，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。入院后行頭部磁共振3.0T(2016-03-16)：雙側側腦室后下部、雙側基底節區、右側海馬區可見略長或等T1、長T2信號影，FLAIR呈高信號(圖2)；影像診斷：考慮炎癥改變。肺部16層CT(2016-03-16)：雙肺輕度炎癥。24 h動態腦電圖：左頂、顳部可見高幅尖波。腦脊液檢查：壓力260 mmH2O，白細胞100×106/L，紅細胞0，蛋白 450 mg/L，氯化物126.22 mol/L，葡萄糖3.31 mmol/L，IgG商值7.09，ALB商值4.2，IgG生成指數Index 3.18，24 h CSF IgG合成率13.19，腦脊液寡克隆電泳(+)。腦脊液抗NMDAR抗體(+++)，血NMDAR抗體(+)；血常規、肝腎功能、電解質、凝血功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12檢測、尿常規、糞常規、病毒全套、寄生蟲全套均未見明顯異常。治療：入院后暫時給予抗病毒治療(更昔洛韋抗病毒3 d)、丙戊酸鈉緩釋片口服控制抽搐，患者臨床診斷為抗NMDAR腦炎后，給予丙種球蛋白0.4 g/kg·d-1連續5 d沖擊治療后改用小劑量潑尼松片口服，癥狀明顯好轉，出院繼續20 mg逐漸減量，隨訪未留有后遺癥。

2 討論

2．1 病因及發病機制 神經細胞表面抗原的靶抗原有多種類型，其中以NMDAR、GABABR最為常見，NMDAR是一種離子型谷氨酸受體，廣泛分布在中樞神經系統，以下丘腦、海馬、杏仁核等邊緣系統存在為著，參與學習、記憶等高級神經活動。NMDAR抗體通過增加NMDAR的內化，減少突觸表面NMDAR的密度，造成NMDAR功能下調，從而導致一系列臨床癥狀[3]。其具體的發病機制目前尚未清晰，國外早期研究表明，NMDAR腦炎的發病機制與腫瘤密切相關，尤其是畸胎瘤，也可能與感染、遺傳因素相關[4]。病毒等抗原與NMDAR有相似抗原決定簇可導致免疫耐受度下降，產生NMDAR抗體，此為分子模擬理論研究，但該項研究暫停留在臨床觀察階段，尚缺乏進一步的基礎研究加以證實。

2．2 臨床特點 該病常以精神癥狀、運動障礙、癲癇發作、自主神經功能障礙等為主要臨床表現。既往研究中，國外有學者認為女性發病率較高在(67%～81%)。本組女性患者僅占20%，但因病例樣本量極小，并不具有統計學意義。發病年齡1～85歲不等，中位數為21歲，37%患者為未成年人(<18歲)，成年人中約95%的患者年齡19～45歲，而>45歲的患者僅占5%，本組5例患者的發病年齡均在此范圍內。因此，對出現精神障礙、癲癇發作的青年患者，尤其是年輕女性，應警惕自身免疫性腦炎，尤其是抗NMDAR腦炎的可能性[5]。

NSAS大概分為前驅感染期、精神癥狀期、無反應期、運動障礙期、逐漸恢復期5個階段。精神障礙主要表現為抑郁、焦慮、偏執、失眠等，因此大部分患者常首診于精神科，但抗精神病藥物往往不能明顯改善癥狀，本組3例患者起病伴有精神癥狀，與既往文獻報道基本相符。運動障礙最常見的為口-舌-面部的不自主運動，也有反復摸索、抓物等手足的活動障礙，部分患者還可能存在肌張力升高、舞蹈樣動作等表現[6]。本組僅1例患者出現口周不自主運動，表現為反復咀嚼、咂嘴。癲癇發作可作為一些患者的首次發病形式，癲癇發作的類型可多種多樣，最常見的為復雜部分性發作，少數患者可能會出現癲癇持續狀態。自主神經功能障礙可表現為大汗、腺體分泌增加、心律失常、血壓的波動等。嚴重者可能出現中樞性低通氣表現，需氣管插管、呼吸機輔助通氣[7]。嚴重的心律失常和中樞性低通氣對患者的生存率及預后有嚴重影響，因此臨床工作中需及時、嚴格做好應對措施，給予持續的低流量吸氧及心電監護以降低嚴重的自主神經功能障礙帶來的風險。

2．3 輔助檢查 相關抗體的檢查是診斷神經元表面抗體綜合征最重要的手段之一，如NMDAR抗體陽性。大部分患者的腦脊液和血液中相關抗體均呈陽性，僅少部分患者表現為僅腦脊液中抗體陽性，更少部分患者僅表現為血液中抗體陽性。本文N3病例則表現為腦脊液中抗體陽性，血液中抗體陰性。研究表示，抗體滴度，尤其是腦脊液中的抗體滴度與疾病嚴重程度呈正相關，而治療后的患者抗體滴度會逐漸下降。較高的抗體滴度提示患者伴發腫瘤的概率升高，而抗體滴度的升高可能提示疾病復發[8]。由于NMDAR抗體在腫瘤中也表達，因此當患者出現外周血中抗體持續陽性，而腦脊液中抗體滴度下降或轉陰時，則提示患者的抗體在外周合成，強烈提示患者伴發腫瘤可能性。

對于懷疑腦炎的患者，腦脊液檢查是最主要的輔助檢查之一。研究報道，約80%患者在疾病早期可以出現腦脊液異常情況，主要表現為腦脊液壓力升高、淋巴細胞數及蛋白輕度升高，約60%的患者出現寡克隆帶陽性。磁共振是主要的影像學檢查手段，主要表現為T2和FLAIR相的高信號影，80%的異常信號出現在顳葉和前額葉，也可見于小腦、腦干等結構，但很少一部分患者會出現影像學上的改變[9]。大部分患者腦電圖可出現異常變化，主要表現為慢波增多或癇樣放電，但較缺乏特異性，參考價值不高。此外還有動態腦電圖、PET和SPECT等檢查，但均未見明顯特異性表現，臨床并未廣泛開展此類檢查[10]。

2．4 診斷標準 自身免疫性腦炎確診標準：(1)亞急性起病(<3個月)，表現有記憶缺陷、癲癇發作、邊緣葉相關精神癥狀；(2)影像學表現滿足以下一項：①大腦雙側異常且MRI T2液體衰減反轉恢復序列高度局限于一側或兩側顳葉或多發性病灶位于腦白質、灰質并伴髓鞘脫失；②脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET成像顯示內側顳葉葡萄糖攝取率減低；(3)至少滿足以下一項；①腦脊液細胞增多(白細胞計數>5/mm3)；②EEG提示癲癇發作或顳葉內側慢波活動；(4)排除其他疾病。同時滿足以上四項可診斷，若不符合第一項標準，確診必須通過細胞特異性抗體檢測[13]。

自身抗體陰性但可能的自身免疫性腦炎診斷標準：同時滿足以下四項可診斷：(1)亞急性起病(<3個月)，表現有記憶缺陷、意識狀態改變、精神障礙；(2)排除其他非特異性抗體相關性自身免疫性腦炎(e.g.ADEM，Bickerstaff腦干腦炎等)；(3)腦脊液和或血清中缺乏特征性神經元抗體，則至少符合以下兩項標準：(1)腦脊液細胞增多(白細胞計數>5/mm3)或出現寡克隆陽性或腦脊液IgG指數升高；(2)MRIT2液體衰減反轉恢復序列高度局限于內側顳葉，且累及雙側；(3)腦活檢顯示炎性浸潤病灶；(4)排除其他疾病[11]。

2．5 治療及預后 神經元表面抗體綜合征的治療包括免疫治療和對腫瘤的監測及治療。免疫治療的一線藥物包括靜脈注射免疫球蛋白、靜脈注射甲強龍或者血漿置換。如伴發腫瘤患者，切除腫瘤后與免疫治療相結合，療效好且比單獨應用免疫治療康復快。若此種治療方法治療不佳，可使用利妥昔單抗或環磷酰胺，療效滿意則推薦慢性抑制劑，每年檢測腫瘤；若療效有限或無療效，則需考慮其他診斷并檢測腫瘤[12]。

神經元表面抗體綜合征的診出率日漸增高，自2005年NMDAR抗體被發現以來[13]，歐美國家已開展了大規模的臨床觀察與研究，為疾病認識、診治提供了質量較高的循證證據。近年國內的相關性研究也摩肩接踵，無論國內外，報告的抗NMDAR腦炎、抗GABABR腦炎等數量逐漸增加，提示越來越多的醫生開始或已經認知到這一疾病，熟悉本病的臨床特征性表現、實驗室檢查、影像學檢查的特點，對于出現精神障礙、抽搐、運動障礙的年輕患者，應高度懷疑本病的可能，并需要完善腫瘤相關檢查，即使排除伴發腫瘤也需要告知患者定期隨診。事物在矛盾發展的過程中還存在一系列待解決的未知，例如神經元表面抗體綜合征的診斷核心是特異性自身抗體的檢測，但目前的檢測方法還存在很多問題，尋找更具有特異性的檢測方法已成必然趨勢及未來的研究熱點，幫助早發現、早診斷、早治療，提高患者生存率和生活治療，減輕家庭和社會負擔。

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(收稿2016-07-12)

河南省教育廳科技攻關計劃(社會發展領域)編號：162102310201；2015年度河南省醫學科技攻關計劃，編號：201503059

R743.3

A

1673-5110(2016)24-0042-03

△通訊作者：楊偉民，教授，主任醫師，E-mail：weiminyanghn@163.com