青少年代謝綜合征的研究進展

劉藝軒，劉平

1.山東省實驗中學東校區，山東濟南 250109；2.山東大學第二醫院心內科，山東濟南 250033

青少年超重和肥胖是一個數量在急劇增加、全球都優先關注的公共衛生問題。以胰島素抵抗為核心特征，肥胖常與高血壓、血脂異常和糖尿病等其它代謝異常聚集在一起，導致心腦血管疾病、腎病和心理疾病的風險增加[1-2]。這一組疾病，被稱為代謝綜合征(Metabolic syndrome,MetS)。MetS對全球健康和社會經濟負擔產生巨大影響，成人研究和報道較多。然而，隨著青少年（包括兒童）肥胖的患病率增加，目前其MetS發病呈現“井噴”狀態[3]。青少年代謝綜合征(Adolescent Metabolic syndrome,AdoMetS)將給未來成年后的心血管疾病帶來巨大風險[4]。了解和降低青少年這些高危的心血管風險因素，對于將來有效地防治成人心血管代謝性疾病具有重大意義[4]。

1 AdoMetS的流行現狀

當前，肥胖已成為兒童和青少年一個主要的健康問題[5]。肥胖是MetS的始動因素。在過去的幾十年中，由于流行病學、營養失調、生活方式的改變和肥胖患病率持續增高等因素，與之相關的高血壓和脂質代謝紊亂等心血管危險因素問題凸顯，使得AdoMetS這一概念獲得極大的關注[2-5]。自2003年第一次發表關于AdoMetS的文章，使人們有越來越多的在關注此話題[6]。新近，1999—2002年美國NHANES（國家健康與營養調查研究）的數據顯示肥胖AdoMetS的患病率增加到44%[3]。結合全球狀況，AdoMetS的發病率在7%～22%左右，而且在通常情況下，發達國家高于發展中國家，男孩多于女孩，城市大于農村[2-5]。年長的青少年比年輕的代謝綜合征的患病率高，可能與胰島素抵抗，生活方式或飲食習慣的改變，吸煙等有關[2]。

2 AdoMetS的診斷標準

MetS對成年人的標準不能簡單地應用在青少年人群中，因為成人的血壓，血脂水平，身體大小和比例發生了巨大的變化[3]。青少年生理狀態存在動態變化，導致缺乏診治AdoMetS的統一標準。MetS不是一種疾病，而是一系列代謝紊亂癥候群,它的每一個組成部分都是一個逐漸變化的連續變量。這就形成了健康和不健康之間的連續的代謝狀態，而不是要么健康與要么不健康的簡單二分法[3]。然而，MetS診斷的標準化對于該病的監測和干預是非常重要，以保證臨床實踐和試驗研究的標準化。目前，國際糖尿病聯盟（IDF）關于2007年AdoMetS的定義普遍被公眾接受和使用[7]。定義的主要組成部分是腰圍，因為它是胰島素抵抗、血脂水平和血壓的獨立預測因子[3]。然而，在青少年發生結構和生理變化的年齡范圍內，用于測量動態代謝指標必須是百分位數而不是單個截斷值或切點值[3]。第90個百分位數的截斷值被選為青少年腰圍的正常高限數值。如果其腰圍≥第90個百分位數的截斷值，這樣的個體更可能具備多個心血管病危險因素。對＞10歲和＜16歲的青少年（包括部分兒童）MetS應該被診斷為那些腹型肥胖與2種或多種其他臨床特點包括甘油三酯升高，高密度脂蛋白膽固醇下降，血壓升高，空腹血糖升高。年齡超過16歲的AdoMetS，建議使用成人的診斷標準[3]。

3 肥胖誘發AdoMetS之機制

胰島素抵抗被認為是MetS發生的中心環節[3]。肥胖是先于高胰島素水平，預測成年人MetS最一致的指標[4]。胰島素誘發的外周效應涉及多個器官系統，包括脂肪組織，肌肉、肝臟、腸。因此，在胰島素抵抗狀態下，代謝紊亂發生在多個器官并出現脂質分解和炎癥。人們普遍認為，肥胖和隨之而來的炎癥的發展是胰島素抵抗的主要促成因素[3]。肥胖機體的脂肪組織的存儲容量變得飽和，胰島素抑制脂肪組織的脂解作用減弱[3]。因此，當皮下脂肪達到其存儲的容量量后，血漿游離脂肪酸（FFA）水平增加和過剩的脂肪被分流到在其它組織，包括腹腔內（內臟）的脂肪組織和胰島素反應性組織（如肌肉、肝臟等），隨之發生外周胰島素抵抗[3]。脂質重新分布改變了脂肪細胞因子之間的平衡，產生更多的炎癥細胞因子（如TNF-α和IL-6等）和更少的抗炎多肽（脂聯素）[3]。除了炎癥影響肥胖，增加FFA通量也可導致代謝功能障礙。貫穿于各臟器的胰島素抵抗導致了MetS各個表型的出現，其中包括脂質代謝紊亂、血管內皮功能失調等，最終導致了心腦血管疾病的發生[3]。Masquio等發現腰圍每增加1cm，AdoMetS的發生率就會增加11%[8]。

4 不良生活方式對AdoMetS的影響

Oliveira等通過2008年到2016年發表的、涉及全球18 097名青少年的研究，經Meta分析證實，久坐的生活方式（每天呆在屏幕前的時間大于2 h）能夠增加MetS發生發展[9]。屏幕時間5 h/d的青少年罹患代謝綜合征的幾率約是屏幕時間1 h/d的3倍[9]。缺少體力活動能使MetS的發病率增加2～5倍[9]。相反，中量到大量的體力活動能夠減少MetS發生的風險[9]。心肺功能減低能夠增加3～5倍罹患MetS的風險[9]。至少8周的有氧運動可以降低空腹胰島素和胰島素水平[5]。對于超重或肥胖的青少年，體育培訓可以減少脂肪和炎癥、干預防止胰島素抵抗、延緩代謝綜合征和2型糖尿病[5]。

5 青春期和性別對AdoMetS的影響

體脂分布、血壓、血脂均受青春期發育和正常生長的影響。眾所周知，青春期的生理荷爾蒙變化導致脂肪增加和雄激素水平升高，性激素結合球蛋白（SHBG）的減少促使胰島素抵抗 “正常”[4]。性激素和性激素結合球蛋白水平對高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平和胰島素抵抗的青少年有重要影響[4]。睪酮升高與青春期的女孩MetS有關，低水平的SHBG與過多的雄激素已被證明是預測女孩MetS發展的指標[4]。青春期前男孩的雌二醇與HDL-C水平呈負相關，與穩態模型評估胰島素抵抗（IR）指數呈正相關。相反，女孩的雄激素指數和高密度脂蛋白膽固醇水平之間呈負相關；而SHBG水平與HDL-C水平呈正相關，與HOMA-IR指數呈負相關[4]。

6 睡眠障礙與AdoMetS相互影響

青少年中睡眠呼吸暫停綜合征等睡眠障礙現象并不少見。代謝綜合征的各組分，尤其是肥胖與睡眠呼吸暫停綜合征等睡眠障礙相互影響[10]。青少年呼吸障礙與高體重指數，超重和更大的腹圍密切相關[10]。肥胖可以導致嚴重的睡眠呼吸暫停綜合征。反之，長期的睡眠障礙容易導致人們罹患體重相關的問題、高血壓、血脂異常、糖尿病等MetS和心腦血管疾病。證據表明，睡眠障礙能導致機體對胰島素敏感性的降低，增加某些癌癥和心血管死亡的風險，其風險性類似于T2DM和葡萄糖耐量減少的高危人群[10]。研究證明睡眠障礙能夠減少機體對胰島素的敏感性，減少葡萄糖耐量，增加了皮質醇血清水平[10]。

7 AdoMetS對青少年骨骼發育的影響

近年來，有很多的研究越來越關注MetS對青少年骨量的影響。青春期被認為是骨骼質量增加的關鍵時期[1]。有證據表明，同成年人一樣，MetS與骨量呈負相關，MetS的成分基本上都與青少年骨密度呈負相關，增加現在患骨質疏松、將來老年骨質疏松和骨折的風險[1]。腰圍、內臟脂肪組織、空腹胰島素與穩態模型評估胰島素抵抗顯著與全身骨測定礦物質含量（BMC）呈負相關[1]。但甘油三酯與BMC不相關。高密度脂蛋白膽固醇和總能量攝入與BMC呈正相關。與沒有任何危險因素的相比，青少年如果有一種MetS的成分，礦物質含量（BMC）就會減少5.4%。如果有2種或者2種以上MetS的成分，BMC減少6.3%[1]。動物實驗證明，患有MetS的動物體內活性骨鈣素減少、血鈣降低、磷酸鹽增加、骨表面的骨厚度減少、孔隙率增加。而且椎體骨較脛骨有更重要的病理改變[1]。

8 AdoMetS對肝臟的影響

肝臟細胞對胰島素抵抗的反應之一就是肝細胞脂肪變性[3]。其特點是過多的脂質積累在肝臟中，可以發展為炎性脂肪肝，纖維化，甚至肝硬化。這種疾病譜稱之為非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）。即使是青少年，NAFLD的進展可能導致肝臟功能衰竭。隨著青少年肥胖增加，NAFLD也增加，迅速成為青少年肝病的最常見病因。此外，兒科研究顯示腰圍每增加1 cm分別能夠使男性和女性非酒精性脂肪肝的風險增加1.97和2.08倍[3]。盡管胰島素抵抗與MetS之間的病理關聯不是很清楚。但是“二次打擊模式”學說得到公認[3]。“第一次打擊”：胰島素抵抗促進肝細胞脂質聚集，增加肝細胞內用于合成脂肪酸的甘油三酯。因為胰島素未能阻止脂肪組織脂肪分解，導致脂肪組織游離脂肪酸釋放增加。“第二次打擊”：活性氧（ROS）引起的損傷。肝細胞脂質積聚損害線粒體和一氧化氮的氧化能力還直接導致ROS進一步地產生[3]。

9 AdoMetS中脂肪因子的預測作用

最近的文獻改變了脂肪的概念。作為非功能性能量儲存的組織也是一個重要的分泌器官[3]。脂肪組織分泌低分子量肽，被稱為脂肪細胞因子，調節細胞的許多功能包括食物攝取調節、葡萄糖、脂類代謝和炎癥[3]。具有代表性的脂肪因子是瘦素和脂聯素。

9.1 瘦素(Leptin)

瘦素是第一個被發現的脂肪細胞因子，被稱為“飽食激素”，是因為它減少食物的攝入，增加能量消耗。瘦素主要反映了身體脂肪量，因此，對于非胰島素抵抗者來說，可被認為是脂肪質量與能量平衡的可靠標記[3]。HELENA研究是以927個歐洲青少年為研究對象，結果顯示瘦素與體重指數呈顯著的線性遞增關系[8]。

9.2 脂聯素(adiponectin)

主要由脂肪細胞分泌，血漿水平增加后能夠減少脂肪量。其作用是抗炎和抗動脈粥樣硬化以及胰島素增敏作用和脂質調節。兒科研究血漿脂聯素濃度與體重指數、腰圍呈負相關[3]。對5 088青少年的研究表明脂聯素下降與有關代謝綜合征的危險程度增加密切相關，獨立于年齡、體重指數，腰圍和總膽固醇[3]。

9.3 瘦素和脂聯素的關系

新近一項研究表明瘦素和脂聯素在男女青少年的切點值分別為 21.36(1.24～97.44)ng/mL 和 40.08(4.07～96.67)μg/L[8]；7.80(1.87～33.46)ng/mL 和 5.33(1.83～12.93)μg/L。 在成年人，L/A與MetS各組分密切相關，不僅是預測頸動脈中膜增厚的獨立危險因素，而且與非糖尿病腹膜透析患者死亡率增加有關[8]。Masquio等[8]認為，在AdoMetS中，所有的患者具有較低的脂聯素水平，特別在女性患者中，L/A具有更高的水平。

綜上所述，隨著公共衛生負擔的加重，MetS的早期鑒別成為臨床和公衛優先考慮的主題。動脈粥樣硬化危險因素的聚集從生命早期就開始了。目前患有MetS的青少年們對他們當前和未來的健康產生嚴重威脅。識別心血管篩查兒童和青少年風險，指導和鼓勵他們和他們家人實現健康生活方式的改變可以作為一個全球性的策略。在青少年時期采取防治措施，目的是為了控制危險參數和脂肪代謝，預防和延緩未來的與肥胖相關的心血管疾病來臨和發展。因此尋找能檢測代謝異常和CVD早期風險、特異性強、敏感性高的新生物標記物是擺在面前的重要課題，這對于早期發現和防治AdoMetS具有重要的現實意義。

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