陳成偉：藥物性肝損傷的產生原因和對策

本刊記者：陳詞

陳成偉：藥物性肝損傷的產生原因和對策

本刊記者：陳詞

人物檔案

陳成偉：第八五醫(yī)院肝病中心主任、主任醫(yī)師。主要專長為肝臟病及其并發(fā)癥，對病毒性肝炎、肝硬化及其并發(fā)癥、藥物性肝病等有豐富的臨床經驗。主編專著《藥物與中毒性肝病》，發(fā)表學術論文100多篇。曾獲國家科技進步二等獎一項；上海市科技進步一等獎一項；全軍科技進步二等獎一項、三等獎七項。榮立二等功一次。曾評為首屆上海市《十佳》中青年醫(yī)師。為中華醫(yī)學會肝病學分會前任主任委員，上海醫(yī)學會肝病學會前主任委員，中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組組長，《中華肝臟病雜志》顧問，《肝臟》雜志主編。

記者：藥物性肝損傷產生的原因？比較容易出現藥物性肝損傷的相關內容？

陳成偉教授：藥物性肝損傷，顧名思義就是由藥物引起的肝臟損傷。從廣義的角度看，可能引起肝損傷的藥物包括所有的化學合成藥（俗稱西藥）、中藥、草藥和各種保健品及膳食補充劑等。

藥物性肝損傷通常分為兩種，一種是固有型的，由藥物本身或其代謝產物直接引起的肝損傷，應用劑量越大，肝損傷也越重。對于可引起固有型藥物性肝損傷的藥物，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）和美國FDA（USFDA）通常不會批準上市，除非它的治療價值和臨床需求遠遠超過其所引起的肝損傷或其他不良發(fā)應的風險。

另一種是特異質型的藥物性肝損傷，目前臨床上的藥物性肝損傷大多數都是特異質型的。也就是說，大多數人服用這類藥物是不會引起藥物性肝損傷的，但少數體質特別（特異質）的患者會發(fā)生藥物性肝損傷。特異質型藥物性肝損傷發(fā)生率很低。冰島做了一個前瞻性試驗，實驗結果表明特異質型藥物性肝損傷的發(fā)生率為10萬人中約有19人發(fā)病。

為什么這小部分人會發(fā)生特異質型藥物性肝損傷呢？第一，可能是這些患者的藥物代謝酶基因發(fā)生了突變，突變后酶的功能發(fā)生改變，不能有效地代謝此種藥物，就會造成藥物或藥物中間產物在體內積累。第二，藥物或藥物的中間代謝產物在體內的轉運需依靠轉運體，將藥物轉運到肝細胞，再轉運到毛細膽管，經膽道排泄或轉運到血液由腎臟排出。轉運體的基因存在遺傳多態(tài)性，某些遺傳多態(tài)性可導致轉運體的功能減弱或失活，那么就容易導致膽汁淤積型急性肝損傷。第三，某些藥物性肝損傷與人體免疫系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性有關。人類主要組織性相容性抗原，也稱人類白細胞抗原（HLA）存在遺傳多態(tài)性，某些HLA遺傳多態(tài)性與特定藥物誘導的免疫應答密切相關。例如，HLA-B*5701位點發(fā)生變異，不但對氟氯西林藥物性肝損傷的敏感性可增加80倍，而且發(fā)病程度也更重。又如HLA-DRB1*1501位點發(fā)生變異，對阿莫西林克-拉維酸發(fā)生藥物性肝損傷的幾率也會大大增加。獲得性免疫攻擊可能是發(fā)生藥物性肝損傷很重要的一個原因。現在對于某些基因多態(tài)性是可以檢測的，如果明確患者有與某種藥物有關的基因多態(tài)性，那么就應避免使用該藥。

很多基層醫(yī)生常常會提出這樣一個問題：在臨床上不太敢給予藥物性肝病的診斷，擔心患者提出意見，認為用藥錯誤。其實完全沒有必要產生這樣的想法，按照藥典和說明書規(guī)定用藥，完全正常。發(fā)生特異質型肝損傷，不是醫(yī)生用藥的錯誤，而是患者自身體質比較特殊的原因。但如果已經知道患者對某種藥物易于產生肝損傷，則一般情況下不應再使用這種藥物，以防肝損傷再發(fā)和加重。

記者：本身有肝病的患者，在治療其他疾病時，使用具有藥物性肝損傷的藥物，是否會加重肝損傷？

陳成偉：對于本身有肝病的患者，使用具有藥物性肝損傷的藥物后，發(fā)生藥物性肝損傷的概率可能會增加。但是對于這類患者肝損傷的加重，應注意鑒定是原有的肝損傷在進展，還是治療藥物導致的肝損傷加重，這就需要進行細致的檢測分析。比如，用藥后轉氨酶是否明顯升高。也需要患者在用藥過程中仔細體會自己的感受，肝病加重是否與所用藥物有關。

記者：很多中藥都會引起肝損傷，但患者可能并不知道，如何讓他們了解中藥的肝毒性？

陳成偉：在藥物性肝損傷指南制定的過程中，我們專門討論了中草藥引起肝損傷的問題。大量的證據顯示，中草藥確實能夠引起肝損傷，其中比較明確的有何首烏。以前何首烏的炮制需要經過九蒸九曬，而現在對于何首烏的炮制常常是一蒸兩曬或兩蒸兩曬；在蒸曬過程中，引起藥物性肝損傷的成分會逐漸消失，如果沒有完全消失，那么就容易引起藥物性肝損傷。土三七引起的藥物性肝損傷也非常常見，因為土三七在民間的應用非常廣泛。不同產地的中草藥，其肝毒性也存在重要差別。因為絕大多數藥物性肝損傷是特異質型的，所以很多中藥會對特異質人群產生藥物性肝損傷。近年來，中草藥引起藥物性肝損傷的比例在增高，應引起我們的足夠重視。不能盲目地認為中藥來自于天然植物就是安全的。重視中藥肝損傷的問題，合理使用中藥，正是對中藥的愛護，而并非貶低中藥。

記者：對于中草藥是謹慎服用還是不用呢？

陳成偉：對于中草藥，有適應證時該用則用，但使用時也需要進行必要的肝生化監(jiān)測。另外還要提醒廣大患者朋友，藥物除了引起肝損傷，還可能引起腎損傷和其他一些毒性作用，均應注意監(jiān)測和預防。