培美曲塞聯合順鉑治療乳腺癌無癥狀腦轉移的臨床研究

王彩玲，王俊生

（安陽市腫瘤醫院，河南 安陽 455000）

乳腺癌腦轉移發生率較高，預后較差，只有20%～40%的患者生存超過1年[1]。隨著影像學等診療手段的快速發展，越來越多的無癥狀乳腺癌腦轉移被發現。相關研究顯示[2-4]，培美曲塞治療晚期乳腺癌療效顯著；《中國肺癌腦轉移診治專家共識2017版》指出培美曲塞聯合鉑類是治療非鱗癌腦轉移的有效選擇[5]，我院在2013年1月－2015年12月應用培美曲塞聯合順鉑方案治療乳腺癌無癥狀腦轉移患者共35例，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月－2015年12月我院收治的35例乳腺癌患者為研究對象。入選標準：①所有患者均行乳腺癌改良根治術，經術后病理診斷確診。②入組患者均經頭顱MRI檢查證實有腦轉移但無腦占位癥狀，同時伴有其他部位轉移，有可測量的病灶。③入院前1月內未接受放化療，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分＞2分，化療前均常規進行血常規、肝腎功能及心電圖等檢查，無明顯化療禁忌證，預計生存期＞3月。年齡28～71歲，中位年齡52歲，伴隨的轉移病灶為胸壁轉移5例，肺轉移17例，肝臟轉移11例，骨轉移19例，胸膜轉移8例。所有患者均同意接受治療并簽署知情同意書。

1.2 方法

治療方法：培美曲塞500 mg/m2，d1；順鉑25～40 mg/m2，d1～d3；21 d為1個治療周期。化療止吐采用托烷司瓊，化療期間白細胞發生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，給予造血細胞集落刺激因子；血小板發生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，給予白細胞介素-11或特比奧，嚴重者輸注新鮮血小板治療。連續用藥2個周期后進行療效評價。

1.3 療效及毒性評價標準

對于近期客觀療效按世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評定標準進行療效評估，分為完全緩解、部分緩解、穩定和疾病進展。

有效率＝完全緩解率＋部分緩解率，

疾病控制率＝完全緩解率＋部分緩解率＋穩定率。

毒副反應評價標準按美國國立癌癥研究院通用毒性標準（NCI-CTC）3.0版進行評價。

2 結果

2.1 近期療效

35例患者均接受2個周期以上治療，最多接受6個周期化療。顱內轉移灶的療效：部分緩解8例（22.9%），疾病穩定16例（45.7%），疾病進展11例（31.4%），有效率為22.9%，疾病控制率為68.6%。全身病灶的療效：部分緩解9例（25.7%），疾病穩定14例（40.0%），疾病進展12例（34.3%)，有效率為 25.7%，疾病控制率為65.7%。

2.2 毒副反應

常見毒副反應為骨髓抑制，消化道反應（惡心、嘔吐）、黏膜反應、肝腎功能損害，但多為Ⅰ～Ⅱ度，患者可耐受，無治療相關死亡患者。見表1。

表1 治療相關毒副反應

3 討論

乳腺癌是引起女性死亡的常見惡性腫瘤之一[6]，近年來我國發病率呈上升趨勢，約有50%乳腺癌患者出現遠處轉移[7]。乳腺癌常發生肺、肝、骨等多處轉移，腦轉移多發生在上述轉移之后，發生率高達30%[8]。目前乳腺癌腦轉移治療仍是難題，治療方法主要有手術切除、全腦放射治療（whole brain radiation therapy，WBRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRS）等局部療法[9]，主要緩解患者癥狀，改善生活質量，延長生存期。乳腺癌患者腦轉移多合并其他部位的轉移，單純手術和放療不能達到緩解癥狀的目的。目前對乳腺癌有效的化學藥物除蒽環類和紫杉類外，還包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞賓和順鉑等，但它們對腦轉移是否有效尚需研究。

培美曲塞是一種新型的抗葉酸代謝藥物，作用于葉酸代謝過程中的多個靶點[10]，可以阻斷DNA復制以及細胞分裂所需要的酶-甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶、甲酰基轉移酶及二氫葉酸還原酶，抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成，使腫瘤細胞的增殖停滯于S期。自2005年12月在我國上市，目前與鉑類聯合用于惡性胸膜間皮瘤的一線治療及非鱗非小細胞肺癌的一線治療與維持治療[11]。另外在乳腺癌和結腸癌等其他實體瘤中也已開始應用[12]，培美曲塞治療乳腺癌已在多個臨床試驗中獲得肯定的療效。

國外有研究表明，培美曲塞對于血腦屏障的滲透濃度高于甲氨蝶呤[13]，其治療非小細胞肺癌腦轉移,顱內轉移病灶的反應率為28.2%[14]。國內很多研究也證實培美曲塞對非小細胞腦轉移有效，有效率在33.3%～37.8%，疾病控制率78.2%～82.0%[15-16]。《中國肺癌腦轉移診治專家共識2017版》指出培美曲塞聯合鉑類是治療非小細胞肺癌腦轉移的有效選擇[2]，但培美曲塞聯合鉑類對乳腺癌腦轉移的治療卻鮮有研究。本研究應用培美曲塞聯合順鉑治療乳腺癌無癥狀腦轉移獲得有效率為22.9%，疾病控制率為68.6%，略低于非小細胞肺癌腦轉移，可能與本試驗樣本量小有關。本研究主要毒副作用為胃腸道反應及骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ度，可耐受。

綜上所述,培美曲塞聯合順鉑治療乳腺癌無癥狀腦轉移療效確切，安全性也更高，為乳腺癌腦轉移患者的治療提供了新的思路，值得進一步研究與應用。

參考資料

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