臨床常用保護腎功能藥物研究進展

羅小明+王治中+孫濤

[摘要]腎臟疾病在臨床十分常見，改善腎臟功能是預防和治療腎臟疾病的主要方式之一。目前臨床常用保護腎臟的藥物主要有HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、前列腺素、卡培立肽和阿司匹林，其機制與降低血脂、改善內皮的功能、減緩腎間質炎癥和纖維化過程、抑制尿蛋白的重吸收、降低血壓和改善血流動力學等有關。然而應該注意到這些藥物使用不當也可能引起腎功能損害，因此必須嚴格按照其適應癥、療程和劑量合理使用才可以充分發揮其腎功能保護作用。

[關鍵詞]腎功能；HMG-CoA還原酶抑制劑；血管緊張素轉換酶；機制

腎臟是維持內環境穩定最重要的器官之一。腎臟主要通過過濾血液中的雜質、維持體液和電解質的平衡、產生尿液經由后續管道排出體外，同時通過內分泌功能調節血壓發揮功能。腎臟疾病在臨床十分常見，目前認為腎臟疾病的主要病因是免疫異常、腎臟產生大量超氧化物、血流動力學的變化和藥物損傷。改善腎臟功能是預防和治療腎臟疾病的主要方式之一。現將臨床常用的保護腎功能的藥物綜述如下。

1HMG-CoA還原酶抑制劑

HMG-CoA還原酶抑制劑被廣泛用于治療動脈粥樣硬化，在保護腎功能方面也發揮重要作用。大量的隊列研究、meta-分析和權威組織的聲明都確認了HMG-CoA還原酶抑制劑具有腎臟保護作用。HMG-CoA還原酶抑制劑可以減緩1-3期慢性腎功能衰竭患者估算腎小球濾過率的降低、減少蛋白尿，并可適度延緩病理過程。研究顯示大劑量HMG-CoA還原酶抑制劑療法與中劑量療法相比，大劑量HMG-CoA還原酶抑制劑可以顯著增加估算腎小球濾過率。與安慰劑組相比，大劑量和中劑量HMG-CoA還原酶抑制劑可以顯著減緩估算腎小球濾過率的降低，而低劑量HMG-CoA還原酶抑制劑則沒有該作用。該結果提示HMG-CoA還原酶抑制劑對估算腎小球濾過率的影響具有劑量相關性。這也解釋了為什么高劑量和中劑量HMG-CoA還原酶的臨床療效顯著優于低劑量。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑減低尿蛋白與的作用也具有劑量依賴性，而HMG-CoA還原酶抑制劑對腎臟的保護作用依賴于治療持續的時間。

HMG-CoA還原酶抑制劑通過多種機制發揮腎臟保護作用。大部分腎功能衰竭患者伴有混合性血脂異常，而血脂異常加速腎功能的損失。因此，認為HMG-CoA還原酶抑制劑保護腎功能的作用與其降低血脂作用密切相關。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑可以改善內皮的功能、減緩腎間質炎癥和纖維化過程、抑制尿蛋白的重吸收。這些機制都與其保護腎功能作用相關。

2血管緊張素轉換酶抑制劑（AGEI）

目前公認ACEI對慢性腎臟疾病有獨特的腎臟保護作用。ACEI可以在降低血壓的同時減輕高血壓引起的腎損害并減少尿蛋白排出，保護腎功能，該作用獨立于其降壓作用。一項臨床隨機對照研究證實苯那普利（一種ACEI）對4期非糖尿病晚期慢性腎臟病患者（血清肌酐265～422μmol/L）具有顯著腎臟保護作用。服用較大劑量苯那普利（20mg/d）的晚期腎功能不全患者發展至終末期腎衰竭并進行血液透析的危險性降低43%，且未增加高鉀血癥等不良反應的發生率。另一項臨床隨機對照研究報道依那普利（一種ACEI）可以在開始血液透析后的12個月內21名血液透析患者顯著抑制腎小球濾過率和尿量的降低，而保護殘余腎功能。

3血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

ARB也具有顯著的腎保護作用。RENAAL研究是ARB治療Ⅱ型糖尿病腎病患者的大型臨床研究，也是僅有亞洲人群（亞裔占17%）參與的此類研究，29個國家250個中心的1513例Ⅱ型糖尿病腎病患者，隨訪4年。研究結果顯示，氯沙坦可使血清肌酐水平翻倍的危險性降低25%，尿蛋白含量降低35%，終末期腎病的發生率降低28%，死亡的風險降低20%，綜合終點的危險性降低16%。另有研究表明，在急性及慢性腎功能損害模型中，AT1受體抑制劑可明顯的降低腎小球內壓力，擴張腎小球出、人動脈，增加腎血漿流量，延緩腎小球濾過率下降，效果與ACEI相仿，推測可能AT1受體抑制劑對激肽系統無影響。此外，有臨床研究報道慢性腎衰患者連續服用氯沙坦12周，血壓平均降低12mm Hg，而腎小球濾過率無顯著變化。但亦有研究表明ACEI在降低腎小球內壓力方面似乎更加有效。

ARB能顯著地抑制腎小球濾過率的下降，使腎小球中單核細胞和巨噬細胞浸潤減少，抑制腎間質纖維化的病理過程；AT1受體阻滯劑抑制腎小球球旁器（JGA）細胞合成/釋放腎素的反饋抑制作用，使AngⅡ分泌增多激動AT2，從而使血壓上高。因此，需要將AT1受體阻滯劑和ATⅡ受體阻滯劑聯合使用。這樣可以有效降壓、抑制細胞外基質的裂解，從而抑制腎進行性纖維化過程。

4鈣通道阻滯劑（GOB）

腎臟是調節血壓的重要器官。長期的高血壓可以導致腎臟的損傷，而腎臟的損傷有可以升高血壓，這導致了惡性循環。因此，減少高血壓患者腎臟損傷對高血壓治療是至關重要的。越來越多的證據顯示T型鈣CCB的治療作用與其抑制醛固酮的釋放有關此外，T型CCB可以擴張入球和出球動脈改善腎血流，降低腎小球毛細血管壓力、醛固酮和腦蛋白的含量，而發揮預防腎損傷和腎功能保護作用。T型CCB對醛固酮合成和分泌的抑制可能在其保護腎功能中發揮作用。長期給予ARBs或ACEIs可以導致“醛固酮逃逸”，而T型CCB可能有助于控制這種“醛固酮逃逸”。因此，抑制醛固酮的合成和分泌可能是T型CCB降低血壓和保護腎功能的新機制。研究發現降低高血壓患者的血壓可以改善腎小球濾過率，減少尿蛋白含量和保護腎功能。T型CCB可能比L型CCB更有效的保護腎功能，但是T型CCB保護作用與RAS阻滯劑沒有顯著性差異。T型CCB、L型CCB和RAS阻滯劑對收縮壓和舒張壓的影響沒有顯著性差異，因此這些藥物對腎功能的保護作用是獨立于對血壓的影響。T型CCB降低尿蛋白的作用是顯著的，但不顯著影響GFR。此外，CCB抑制鈣向細胞內流，從而起細胞保護作用；抑制系膜細胞的增殖；抑制細胞因子的分泌及其作用；抑制炎癥介質；減少自由基的生成；抑制血小板活化及血小板積聚；減輕高凝狀態等。這些研究對于臨床使用降血壓藥物治療高壓和預防腎損傷。

5前列腺素（PG）

環氧酶代謝花生四烯酸生成5種主要的具有生物活性的前列腺素：PG E₂、PG F₂a、PG D₂、PG I₂和血栓素A₂。這些PG都可以在腎臟內合成，通過作用于局部的特異性跨膜G-蛋白耦聯受體（EP、FP、DP、IP、TP受體）發揮作用。這些受體在腎單位特定區域內表達，通過調節腎血流量和腎小球濾過率而調節腎功能。此外，PG可以通過調節腎素一血管緊張素系統而發揮作用。PG E₂激活EP4可以舒張腎血管、刺激球旁細胞分泌腎素并促進足細胞的存活。EP4激動劑可以減少腎毒性損傷和增加氯化汞誘導的急性腎衰小鼠的生存率，EP4激動劑也可阻止腎小球腎炎的進展。使用PGE1治療糖尿病腎病患者23例，發現PGE1可以糾正花生四烯代謝的異常，改善腎功能，減少尿蛋白含量。此外，使用前列地爾注射液治療I型心腎綜合征患者72例，發現前列地爾注射液可以降低尿素氮、血肌酐、血清胱抑素C，并增加24h GFR和尿量。

6卡培立肽

卡培立肽，一種重組a-人心房肽（hANP），常用于改善心衰病人的血流動力學，同時具有短期和長期的腎保護作用。一項對113伴有急性失代償心衰的非血液透析患者的研究發現，與對照組相比，卡培立肽可以顯著降低腎功能的惡化的發生率；給藥后1年，卡培立肽可以顯著延緩估算腎小球濾過率的降低。

7阿司匹林

一項對5175名心臟手術患者的回顧性隊列研究發現，3585名患者中術后31.5%有慢性腎臟疾病（eGFR<60mL/min/1.73㎡），27.6%有急性腎功能損傷。手術前給予阿司匹林可以顯著降低慢性腎臟疾病患者心臟手術后急性腎功能損傷的程度和30天死亡率，特別是與對生存率的影響在慢性腎臟疾病患者遠大于腎功能正常患者。

總之，腎臟功能異常在臨床上十分常見，特別是急、慢性腎臟衰竭具有較高的死亡率，嚴重危險患者的生命，而臨床現在沒有任何藥物被國家批準用于改善腎功能。臨床常用的HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、前列腺素、卡培立肽和阿司匹林雖然可以保護腎臟功能，提高患者的生活質量，但應該注意到這些藥物并不是對所有類型的腎功能異常都有效，并且這些藥物用于治療腎功能異常均屬于超說明書用藥，此外有些臨床研究或病例報道這些藥物對腎功能無改善作用甚至可以引起腎功能損害，分析其原因與患者選擇條件不同、適應癥不合理、劑量、給藥方式和療程不恰當的有關。因此，臨床醫生必須權衡利弊后嚴格按照其適應癥、療程和劑量合理使用才可以充分發揮其腎功能保護作用，而發展主要用于改善腎功能的藥物依然是人類的一大挑戰。