新生兒G-6-PD缺乏癥合并高膽紅素血癥的臨床分析

鐘元枝，劉 玲，肖體海，范倩倩，程旺松，羅科兵

(深圳市龍華新區(qū)中心醫(yī)院，廣東 深圳 518110)

【臨床研究】

新生兒G-6-PD缺乏癥合并高膽紅素血癥的臨床分析

鐘元枝，劉 玲，肖體海，范倩倩，程旺松，羅科兵

(深圳市龍華新區(qū)中心醫(yī)院，廣東 深圳 518110)

目的 探討紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥合并新生兒高膽紅素血癥的影響因素及其特點。方法 收集2014年10月至2016年2月在深圳市龍華新區(qū)中心醫(yī)院新生兒科住院的1 091例新生兒高膽紅素血癥患兒的臨床資料，患兒分為G-6-PD缺乏癥組和非G-6-PD缺乏癥組，對兩組患兒的臨床資料進行比較分析。結(jié)果 入院時平均膽紅素值G-6-PD缺乏組明顯高于非G-6-PD缺乏組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=20.31，P=0.000)；入院時膽紅素值<256μmol/L的范圍內(nèi)，兩組的人數(shù)占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.878>0.05)，但在256～342μmol/L及>342μmol/L的范圍內(nèi)兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為7.84、15.93，均P<0.05)。合并癥和并發(fā)癥中新生兒肺炎、宮內(nèi)細菌感染、膽紅素腦病兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為10.11、3.90、22.28，均P<0.05)，兩組合并細菌感染發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.55，P<0.05)。G-6-PD缺乏組發(fā)病籍貫主要以廣東、廣西地區(qū)為主，非G-6-PD缺乏組地域現(xiàn)象不明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=36.81，P<0.05)。G-6-PD缺乏組伴有貧血較非G-6-PD缺乏組明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.81，P<0.05)。結(jié)論 G-6-PD缺乏癥黃疸出現(xiàn)時間早、進展快，膽紅素峰值高，且易并發(fā)膽紅素腦病，細菌感染是誘發(fā)G-6-PD缺乏患兒合并新生兒高膽紅素血癥的主要原因。

G-6-PD缺乏癥；高膽紅素血癥；新生兒；細菌感染

紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD)缺陷病是指G-6-PD活性降低或性質(zhì)改變引起的紅細胞溶血性貧血，是常見的一種X連鎖遺傳性酶病。該病常在一些誘因下發(fā)病，在新生兒期的發(fā)病主要表現(xiàn)為新生兒高膽紅素血癥，病情變化快，且易引起膽紅素腦病，是新生兒急癥之一[1]。該病又有明顯的地域性差異，在我國多發(fā)生于兩廣地區(qū)，發(fā)病率呈南高北低[2]。為了解G-6-PD缺陷病導(dǎo)致的新生兒高膽紅素血癥的影響因素及其特點，現(xiàn)總結(jié)分析資料如下。

1對象與方法

1.1對象

選取深圳市龍華新區(qū)中心醫(yī)院新生兒科2014年10月至2016年2月收治出生胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥患兒1 091例為研究對象，將其中確診為G-6-PD缺陷病的90例設(shè)為高膽1組，非G-6-PD缺陷病1 001例設(shè)為高膽2組。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

對G-6-PD缺陷病的診斷采用G-6-PD定量試劑盒(速率法)(廣州科方生物技術(shù)有限公司)，按說明書的檢測方法測定，檢測值<2 500IU/L診斷為G-6-PD缺乏。細菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床診斷和實驗室診斷：臨床表現(xiàn)(呼吸>60次/分鐘、呼吸暫停、呼吸功能不全，皮膚發(fā)灰，反應(yīng)差，肌張力減低，腹脹，嗜睡等)；外周血白細胞計數(shù)(WBC)升高或減低，出生24小時內(nèi)WBC≥25.0×109或≤5.0×109，C-反應(yīng)蛋白(CRP)≥8mg/L，降鈣素原(PCT)≥0.5ng/mL；24小時后WBC≥20.0×109或≤5.0×109，CRP≥10mg/L，PCT≥0.5ng/mL；血培養(yǎng)陰性或陽性。治療干預(yù)措施參照我國2001年的新生兒黃疸干預(yù)推薦方案及美國2004年制定新的≥35周新生兒黃疸臨床診療指南。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組的一般情況

高膽1組男女比例為2.6:1，高膽2組男女比例為3.1:1；入院平均年齡、平均住院時間兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；兩組患兒的性別、出生胎齡、體重比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般情況及結(jié)局比較結(jié)果

2.2兩組籍貫分布情況

高膽1組中，父母均為廣東或父母一方為廣東籍的有65例，廣西籍的有12例，兩廣籍合計77例(85.56%)，其他為湖北籍1例，湖南籍4例，江西籍2例，甘肅籍1例，四川籍(包括重慶)2例，云南籍1例，貴州籍1例，河南籍1例，合計13例(14.44%)；父母一方確診有G-6-PD缺乏的有9例。高膽2組中，父母均為廣東或父母一方為廣東籍的有412例，廣西籍的有112例，兩廣籍合計524例(52.35%)，其他省份合計477例(47.65%)。

高膽1組父母祖籍一方或雙方主要以兩廣地區(qū)為主(85.56%)，高膽2組這種地域現(xiàn)象不明顯，兩廣稍多(52.35%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=36.81，P=0.000<0.05)。

2.3兩組膽紅素值及不同的分布情況

入院時高膽1組中，血清總膽紅素(STB)平均值為307.52±36.12μmol/L，其中膽紅素(TB)范圍在256～342μmol/L的人數(shù)比例最高，達64.45%，其次是TB>342μmol/L者，占比23.33%，其中最高1例TB達762μmol/L。入院時高膽2組中，血清STB平均值為253.02±23.05μmol/L，其中TB范圍在256～342μmol/L的人數(shù)比例最高，達77.52%，其次是TB<256μmol/L者，占比12.79%，且均表現(xiàn)為間接膽紅素升高為主。兩組入院時膽紅素平均值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組膽紅素值在<256μmol/L的人數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但在256～342μmol/L及>342umol/L的人數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

2.4兩組合并癥及并發(fā)癥情況

高膽1組中，合并癥中占前3位的是新生兒肺炎(占28.89%)、新生兒宮內(nèi)細菌感染(占16.67%)、糖尿病母親嬰兒(占7.78%)；因本資料中無嚴(yán)重感染如敗血癥病例，故將貧血歸為G-6-PD缺乏癥的并發(fā)癥，貧血(非地中海原因貧血)占40.00%；其他因素?zé)o明顯合并癥及并發(fā)癥占20.00%(18/90)，有細菌感染(以感染的疾病結(jié)合實驗室炎癥指標(biāo)，以下同此標(biāo)準(zhǔn))因素存在占57.78%(52/90)，超過半數(shù)。

組別 例數(shù)(n)STB(μmol/L) 不同的TB(μmol/L)的分布 <256256～342>342高膽1組90307．52±36．1211(12．22)58(64．45)21(23．33)高膽2組1001253．02±23．05128(12．79)776(77．52)97(9．69)t/χ220．310．027．8415．93P0．0000．8780．0050．000

高膽2組中，合并癥中占前3位的是新生兒肺炎(占15.78%)、新生兒宮內(nèi)細菌感染(9.99%)、糖尿病母親嬰兒(7.89%)；并發(fā)癥中貧血(非地中海原因貧血)占27.97%，無膽紅素腦病；其他因素?zé)o明顯合并癥及并發(fā)癥占58.84%(589/1 001)，超過半數(shù)，有細菌感染因素存在占40.16%(402/1 001)。

兩組在新生兒肺炎、宮內(nèi)細菌感染、非地中海原因貧血、膽紅素腦病、其他因素、細菌感染比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，其余病種差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

2.5治療與轉(zhuǎn)歸

全部病例均采用新生兒黃疸治療箱給予雙面藍光光療，治療上以間斷光療為主[1]，一般每日光療時間為8～12h，最初入院黃疸嚴(yán)重者每日延長至20～24h，間歇一段時間視黃疸反復(fù)者再次光療，光療同時加用肝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥注射液)8～10mg/kg。光療失敗是指光療后4～6h血清總膽紅素不但沒有下降，反而在原有基礎(chǔ)上增加86μmol/L，光療失敗者予以換血治療。血清TB>342μmol/L的患兒均加用白蛋白(1g·kg-1·次-1)靜脈滴注，增加與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)接，預(yù)防膽紅素腦病的發(fā)生。對有感染的患兒使用抗生素治療，并予以維生素B2片補充核黃素。高膽1組中，有換血治療1例，治愈76例(84.44%)，好轉(zhuǎn)14例(16.56%)，治愈好轉(zhuǎn)率100.00%，未出現(xiàn)死亡病例。高膽2組中，未出現(xiàn)換血治療病例，治愈839例(83.82%)，好轉(zhuǎn)162例(16.18%)，治愈好轉(zhuǎn)率100.00%。兩組治愈好轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.02，P=0.872>0.05)。

表3 兩組合并癥、并發(fā)癥等因素分析[n(%)]

Table 3 Analysis of complications in two groups[n(%)]

病種高膽1組(n=90)高膽2組(n=1001)χ2P合并癥 新生兒肺炎26(28．89)158(15．78)10．110．001 新生兒膿皰病5(5．56)56(5．59)0．000．988 宮內(nèi)細菌感染15(16．67)100(9．99)3．900．048 上呼吸道感染5(5．56)55(5．49)0．001．000 糖尿病母親嬰兒7(7．78)79(7．89)0．000．969 皰疹性咽峽炎6(6．67)69(6．89)0．010．935 頭顱血腫5(5．56)46(4．60)0．020．879 地中海貧血5(5．56)26(2．60)1．650．198并發(fā)癥 非地中海原因貧血36(40．00)280(27．97)5．810．016 膽紅素腦病2(2．22)022．280．000 其他因素18(20．00)589(58．84)50．470．000 細菌感染52(57．78)402(40．16)10．550．001

注：因有些患兒可能同時合并或并發(fā)1種或幾種疾病，故合計病人總數(shù)大于樣本量。

3討論

3.1兩組黃疸出現(xiàn)時間與程度

本研究顯示，G-6-PD缺乏癥組入院平均年齡小，平均住院時間長，膽紅素的峰值高，即膽紅素值在256～342μmol/L及>342μmol/L的患兒，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且高膽1組最高1例TB值達762μmol/L，還有2例發(fā)生膽紅素腦病，這說明G-6-PD缺乏癥合并高膽紅素血癥的黃疸出現(xiàn)時間早且重，與李麗梅等[3]報道相似。

3.2兩組的病因及新生兒結(jié)局

導(dǎo)致新生兒高膽紅素血癥的原因很多，但臨床上常見且易查找的原因分為感染因素和非感染因素所致。感染因素包括細菌和病毒(本資料單指細菌感染)感染，非感染因素包括：母嬰ABO或RH血型不和溶血病，紅細胞增多癥，G-6-PD缺乏癥，地中海貧血，血管外溶血(如頭顱血腫、顱內(nèi)出血等)，其他如窒息、缺氧、酸中毒、代謝等綜合因素所致。

G-6-PD缺陷新生兒紅細胞受外源性/內(nèi)源性氧化應(yīng)激誘發(fā)或自發(fā)地發(fā)生新生兒溶血癥，導(dǎo)致高膽紅素血癥，常見外源性誘因為感染和藥物。近年新生兒用藥不慎較以前少見，而感染仍然常見，嚴(yán)重感染可能使G-6-PD缺陷新生兒溶血加重，從而使血清STB峰值明顯升高。本組資料中細菌感染是誘發(fā)G-6-PD缺乏患兒黃疸的主要原因，而非G-6-PD缺乏中其他因素占58.84%，這與國內(nèi)李麗梅等[3]報道G-6-PD缺乏癥患兒新生兒期血清總膽紅素與感染、異常產(chǎn)科史呈正相關(guān)相似。G-6-PD缺乏癥患兒新生兒期發(fā)生高膽紅素血癥的原因可能與病原微生物及其產(chǎn)生的毒素、氧化性代謝產(chǎn)物等誘發(fā)溶血有關(guān)，因而控制感染也是治療G-6-PD缺乏癥的主要方法。G-6-PD缺陷病引起高膽紅素血癥，更易透過血腦屏障，滲入基底核腦細胞，引起膽紅素腦病，其發(fā)生率比ABO溶血病更高，且可在血清膽紅素較低水平時發(fā)生，是新生兒急危重癥之一[4]。本組資料中G-6-PD缺乏癥引起的高膽紅素血癥患兒中，出現(xiàn)膽紅素腦病2例，非G-6-PD缺乏組中未見膽紅素腦病發(fā)生。兩組治療轉(zhuǎn)歸效果均滿意，治愈好轉(zhuǎn)率均達100%，但在臨床工作中有些家屬不能正確認(rèn)識高膽紅素血癥給患兒帶來的傷害，甚至耽誤治療或使治療不徹底，乃至患兒未治愈則強行出院，使再入院或發(fā)生膽紅素腦病的機會增加。本組資料中2例膽紅素腦病患兒均入院遲，且入院時血清總膽紅素水平均在500μmol/L以上，最高達762μmol/L。但由本院愛嬰?yún)^(qū)轉(zhuǎn)入者無膽紅素腦病發(fā)生，本院產(chǎn)科愛嬰?yún)^(qū)每日均由新生兒科醫(yī)生查房，及時監(jiān)測膽紅素，一旦達到高膽紅素血癥的時齡、日齡膽紅素干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)及時收入新生兒病房，提示早期監(jiān)測、早期干預(yù)是預(yù)防G-6-PD缺乏癥引起膽紅素腦病的關(guān)鍵。

3.3紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥對新生兒貧血的影響

G-6-PD缺陷病引起溶血可導(dǎo)致高膽紅素血癥同時伴有貧血。本組資料中G-6-PD缺陷病伴貧血較非G-6-PD缺乏組明顯增多。李麗梅等[3]報道G-6-PD缺乏癥導(dǎo)致高膽紅素血癥患兒血紅蛋白與感染無相關(guān)性，貧血多為輕、中度。本組資料雖未行G-6-PD缺乏者膽紅素值與感染相關(guān)性研究，但鑒于本組資料中無嚴(yán)重感染如敗血癥病例，故將貧血歸為G-6-PD缺陷的并發(fā)癥。本組資料中G-6-PD缺乏組有3例接受過輸血治療，但本資料未統(tǒng)計貧血的嚴(yán)重程度。雖患兒血紅蛋白的下降也與醫(yī)源性丟失、生理性下降以及藍光等因素影響有關(guān)，紅細胞G-6-PD缺陷導(dǎo)致的高膽紅素血癥機理是溶血[5]，但臨床上并不是每例都會發(fā)生貧血，該病發(fā)生高膽紅素血癥的機理還值得進一步研。有研究顯示，新生兒肝酶缺陷會影響機能不成熟兒甚至正常的嬰兒肝臟代謝膽紅素的能力[6]，故有觀點認(rèn)為應(yīng)謹(jǐn)慎使用藍光照射，其會破壞紅細胞膜的完整性，進而加重溶血反應(yīng)[7]。我國南方G-6-PD缺陷病較多見，兩廣地區(qū)是G-6-PD缺乏癥的高發(fā)地區(qū)。本組資料中G-6-PD缺乏癥組較非G-6-PD缺乏癥組兩廣籍人數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，非G-6-PD缺乏癥組籍貫地域差異不明顯，但兩廣人數(shù)略多于其他地區(qū)，這可能與深圳人口結(jié)構(gòu)中仍以廣東本省和周邊相鄰省份外來人口占大多數(shù)有關(guān)。深圳是一個外來人口較多的城市，導(dǎo)致了很多省份的G-6-PD缺乏合并高膽紅素血癥的患兒均集中被發(fā)現(xiàn)。

新生兒G-6-PD缺乏癥容易誤診，存在嚴(yán)重的溶血發(fā)作，風(fēng)險極高的高膽紅素血癥和膽紅素腦病[8]，引起的黃疸具有出現(xiàn)時間早、進展快，如何早期防治該病發(fā)生至關(guān)重要。曾在希臘舉行的“新生兒黃疸和核黃疸”會議上，與會者一致認(rèn)為，有必要擴大新生兒G-6-PD篩查，嬰兒從出生到篩查結(jié)果出來之前應(yīng)該住在醫(yī)院[9]。在深圳新生兒疾病篩查中，將G-6-PD缺陷的篩查列入新生兒疾病篩查的常規(guī)項目，但篩查結(jié)果回報慢，常不能用于早期發(fā)現(xiàn)和指導(dǎo)新生兒期黃疸治療。對于防止G-6-PD缺乏癥引起的高膽紅素血癥，應(yīng)堅持做到以下幾點：①加強婚檢、產(chǎn)檢時G-6-PD缺陷的篩查，對有G-6-PD缺乏癥家族史的父母進行宣教。Kaplan等[10]通過各種視聽教材將篩查工作和對父母的積極宣教結(jié)合起來，其不失為一種很有效的手段。患有G-6-PD缺乏癥的孕婦禁止使用氧化性藥物及食物，對于這些孕婦的新生兒，生后及時進行臍血篩查，發(fā)現(xiàn)有該病者，生后嚴(yán)密監(jiān)測膽紅素的動態(tài)變化，并積極控制誘因；②加強對新生兒高膽紅素血癥的隨訪，采用不同時齡、不同日齡需要進行干預(yù)的膽紅素閾值作為監(jiān)測指標(biāo)，對G-6-PD缺乏癥者應(yīng)積極早期干預(yù)，從而減少換血和膽紅素腦病的發(fā)生；③G-6-PD缺乏癥所引起的高膽紅素血癥患兒容易發(fā)生膽紅素腦病[11]，且可在膽紅素較低水平發(fā)生膽紅素腦病，特別是存在感染、酸中毒等高危因素，可適當(dāng)放寬換血指征。該病的早診斷、早治療可大大減少醫(yī)療資源的浪費，減輕社會、家庭的負(fù)擔(dān)，同時對優(yōu)生優(yōu)育、提高本地區(qū)出生人口素質(zhì)及新生兒疾病防治工作也有著重要的意義。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：周熙惠]

Clinical analysis of neonatal G-6-PD deficiency complicated with hyperbilirubinemia

ZHONG Yuan-zhi, LIU Ling, XIAO Ti-hai, FAN Qian-qian, CHENG Wang-song, LUO Ke-bing

(LonghuaNewDistrictCentralHospitalofShenzhen,GuangdongShenzhen518110,China)

Objective To explore the influencing factors and characteristics of red blood cell glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD) deficiency complicated with neonatal hyperbilirubinemia. Methods Clinical data of 1 091 neonates with hyperbilirubinemia hospitalized in neonatal department of Longhua New District Central Hospital of Shenzhen during the period of October 2014 to February 2016 was collected, and cases were divided into G-6-PD deficiency group and non G-6-PD deficiency group. Clinical data between two groups was compared and analyzed. Results Mean bilirubin level on admission in G-6-PD deficiency group was significantly higher than that in non G-6-PD deficiency group, and difference had statistical significance (t=20.31,P=0.000). Number of cases in range of bilirubin value lower than 256umol/L between two groups was not statistically different (P=0.878>0.05), but the number of cases in range of 256-342umol/L and higher than 342umol/L between two groups had statistical difference (χ2value was 7.84 and 15.93, respectively, bothP<0.05). Differences in number of cases with neonatal pneumonia, intrauterine bacterial infection or bilirubin encephalopathy between two groups were statistically significant (χ2value was 10.11, 3.90 and 22.28, respectively, allP<0.05). Difference in incidence of bacterial infection between two group was statistically significant (χ2=10.55,P<0.05). Cases in G-6-PD deficiency group were mainly from Guangdong and Guangxi province, whereas those in non G-6-PD deficiency group had no such regional phenomenon, and difference between two groups had statistical significance (χ2=36.81,P<0.05). More cases in G-6-PD deficiency group had anemia than in non G-6-PD deficiency group, and difference had statistical significance (χ2=5.81,P<0.05). Conclusion For cases with G-6-PD deficiency, jaundice appears early and develops rapidly. Peak value of bilirubin is high, and it is easy for cases to be complicated with bilirubin encephalopathy. Bacterial infection is the main factors inducing hyperbilirubinemia in G-6-PD deficiency neonates.

glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD)deficiency; hyperbilirubinemia; neonates; bacteria infection

2016-04-21

鐘元枝(1972-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事新生兒及兒童感染性疾病的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.01.024

R722.1

A

1673-5293(2017)01-0069-03