葉酸在蛋白質合成過程中的作用

張漢澤

摘 要：葉酸是一碳單位和甲基供體的主要來源，參與DNA的合成、復制以及氨基酸的代謝過程，在蛋白合成過程中占據主導性地位。

關鍵詞：葉酸；甲基化；蛋白合成

葉酸（folic acid FA）是一種水溶性維生素，也被稱為維生素B9。在自然界中以化學結構形式廣泛存在，人們可以在食物中或者人體代謝物中發現它。葉酸未完全還原為四氫葉酸之前是沒有生物活性的。在人體生理中，葉酸的輔酶有助于S-腺苷蛋氨酸結構中一碳單位的轉移和甲基供體的形成，并在嘌呤和胸苷的構建中以及各種核酸和氨基酸的代謝中發揮重要的作用。

一、葉酸對核苷酸合成的影響

葉酸的分子結構主要由蝶啶（pteridine）、對氨基苯甲酸（pABA）和谷氨酸殘基（glutamate）三部分組成，葉酸是天然存在的一碳基團，其中N5位和N10位可連接不同的氧化形式的一碳基團，作為機體的甲基（CH3-）、亞甲基（-CH2-）、次甲基（-CH=）和甲酰基（O=CH-）供體。葉酸是從頭合成嘌呤和胸腺嘧啶的一個重要分子，為DNA復制和修復提供關鍵性的原材料，在DNA合成、穩定性和完整性作用機制中起著重要作用。在體外試驗中，越來越多的證據表明，葉酸的缺乏與DNA鏈的斷裂，受損后DNA的修復及基因突變的增加有密切關系，同時，葉酸的補充可以糾正由葉酸引起的一些基因缺陷等。另外，DNA復制的發動也與DNA甲基化作用有關，葉酸前體通過還原作用生成5-甲基四氫葉酸，后者和同型半胱氨酸共同參與了S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine SAM）的形成，成為DNA甲基化過程中的重要供體，在甲基基團轉移后，SAM轉化為S-腺苷同型半胱氨基酸（SAH），它是被廣泛認為的一種SAM依賴性的甲基轉移酶抑制劑，反過來，SAH用于合成SMA，一般作為甲基供體；SAM通過甲基化胞嘧啶甲基轉移酶（MC）作用在DNA中CpG位點，進一步影響特異性基因位點DNA甲基化，參與DNA的修復和復制過程。

二、葉酸對DNA穩定性的影響

研究證實，在表觀遺傳機制中，特別是DNA甲基化的改變，對人類胃腸道惡性腫瘤的發展發揮重要作用。癌癥病例中發現了兩種不同的DNA甲基化異常：一種是在整體基因組范圍內DNA甲基化的減少，另一種是特異性基因啟動子的CpG島中的區域甲基化。前者DNA的甲基化被認為是誘導原癌基因的激活和染色體不穩定的主要因素，而區域甲基化在腫瘤病癥中與抑制基因的轉錄相關。迄今為止，基因甲基化的失活參與了細胞周期調控，DNA修復，生長信號，血管生成和細胞凋亡相關基因等。最近的研究還表明，膳食葉酸攝入量，可能強烈地影響DNA甲基化模式，癌癥的發展與葉酸代謝的多態性因果密切相關，這為在未來預防癌癥提供重要的線索。

三、葉酸對基因轉錄的影響

生物的發育生長均依賴于一些因素的復雜的相互作用，包括營養素，破壞這些物質之間的相互作用可能會導致生理形態異常與疾病。基因轉錄與營養元素緊密相關，這些營養元素包括一些礦物質、維生素，多不飽和脂肪酸和其他脂類等。營養素對基因轉錄的影響主要存在兩種分子機制，一種為DNA甲基化與轉錄活化因子，另一種機制利用核糖開關調節基因轉錄表達水平。這些營養素中葉酸發揮著重要的作用，特別是5-甲基四氫葉酸，通過影響DNA甲基化程度，從而影響染色質結構和和模式調控基因表達轉錄水平，例如，原發性或繼發性葉酸缺乏可能導致異常的DNA甲基化，繼而導致基因的抑制轉錄。

四、葉酸對轉錄后RNA加工的影響

RNA的甲基化主要發生在rRNA和tRNA上，在原核生物中，rRNA的甲基化主要有兩種類型，甲基化堿基和甲基化核糖，16S rRNA含約10 個甲基，23S rRNA含約20 個甲基；5S rRNA 不進行甲基化修飾，而且rRNA在被核酸內切酶和核酸外切酶切割之前必須要經過甲基化修飾才能完成。tRNA前體也需要各種甲基化形式的修飾，并且tRNA甲基化對tRNA的序列具有高度特異性，S- 腺苷蛋氨酸（SAM）是甲基的主要和直接供體。真核生物中，rRNA 和tRNA的甲基化程度比原核生物rRNA的甲基化程度高，前體同樣需要甲基化修飾再進行切割。

五、葉酸對氨基酸參與蛋白合成的影響

氨基酸是合成機體所需蛋白質的基礎原材料，人體必需氨基酸的缺乏勢必會影響體內各種代謝的異常，最終導致疾病的發生，而葉酸參與了嘌呤和胸腺嘧啶的合成以及氨基酸代謝的過程。葉酸的缺乏，會引起細胞內DNA合成減少，體內的氨基酸含量不足，細胞分裂成熟發生障礙，引起人體巨幼紅細胞貧血癥的出現，另外，體內葉酸含量的匱乏也會引發一些常見的小腸疾病，反過來，干擾人體對食物中葉酸的吸收和體內葉酸的代謝過程。

體內，葉酸是一碳單位代謝過程中的關鍵性物質，絲氨酸、甘氨酸、色氨酸、組氨酸是一碳單位的主要來源，在氨基酸代謝過程中伴隨氧化還原，葉酸在此過程中起著關鍵的作用，它作為高電位還原劑將NAD+還原為NADH和NADP+NADPH，并產生大量的代謝產物合成人體內所必需的氨基酸。

目前，研發出各種抗葉酸葉酸拮抗劑對于特定葉酸依賴性酶催化核苷酸的生物合成有著特定效果。抗葉酸劑用于治療多種人類癌癥，非惡性的慢性炎癥性疾病以及感染性疾病。因此對于體內葉酸如何參與蛋白合成過程中的問題探索， 這將為人們揭秘各種復雜性生理疾病提供重要方向和線索。

參考文獻：

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[2]李莎，姜凌，王崇英，等.葉酸在植物體內功能的研究進展[J].植物學報，2012（5）.

編輯 李建軍