血清IL?17和MMP?7檢測在肝細胞癌診斷中的作用

彭莉，李丹

（1.沈陽市中心血站質量控制科，沈陽 110044；2.中國醫科大學附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001）

血清IL?17和MMP?7檢測在肝細胞癌診斷中的作用

彭莉1，李丹2

（1.沈陽市中心血站質量控制科，沈陽 110044；2.中國醫科大學附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001）

目的 探討血清白細胞介素17（IL?17）和基質金屬蛋白酶7（MMP?7）檢測在肝細胞癌診斷中的價值。方法 選取中國醫科大學附屬第一醫院消化內科就診的肝細胞癌患者52例（HCC組），肝硬化患者32例（LC組）；中國醫科大學附屬第一醫院體檢中心體檢的正常人群36例（對照組）。采用ELISA方法檢測血清IL?17和MMP?7水平，評估2者的診斷效能并分析其相關性。結果 與對照組及LC組比較，HCC組血清IL?17和MMP?7水平顯著增高（均P＜0.001）；與對照組比較，LC組IL?17和MMP?7水平顯著增高（均P＜0.05）。血清IL?17和MMP?7的ROC曲線下面積分別為0.901（95%CI：0.847～0.954）和0.845（95%CI：0.772～0.918）。診斷HCC血清IL?17的靈敏度和特異度分別為90.4%、77.9%，血清MMP?7的靈敏度和特異度分別為86.5%、76.5%，2者聯合診斷的靈敏度和特異度為98.7%、94.8%。HCC組血清IL?17和MMP?7水平正相關（r=0.513，P＜0.01）。結論IL?17和MMP?7參與肝細胞癌的發生發展過程，血清IL?17和MMP?7可作為肝細胞癌診斷的有效標志物。

白細胞介素17；基質金屬蛋白酶7；肝細胞癌；診斷

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害人類健康，降低患者生活質量，死亡率在我國居惡性腫瘤第二位，在世界范圍內居第三位［1］。近年來，HCC的基礎研究、早期診斷和治療取得了很大進展，但患者的總體生存率仍不足5%［2］。目前，HCC的診斷主要依靠影像學檢查、病理學檢查和血清標志物甲胎蛋白（α?feto?protein，AFP）的篩查。AFP是目前常用的HCC篩查的血清標志物，靈敏度和特異度相對較低。流行病學調查［3］顯示，30%HCC患者血清AFP在正常范圍內，HCC診斷的假陽性率可達40%。因此，尋找有效的早期診斷標志物是提高HCC患者生存率的重要手段。有研究［4］報道由輔助性T17細胞分泌的白細胞介素17（interleukin?17，IL?17）通過促進腫瘤血管生成而促進多種腫瘤生長和轉移。基質金屬蛋白酶7（matrix metalloproteinase?7，MMP?7）通過降解細胞外基質參與腫瘤新生血管形成、浸潤和遠處轉移等過程［5］。本研究通過檢查外周血中的IL?17和MMP?7水平，探討IL?17和MMP?7 2者的相關性及其在HCC中的診斷價值，為HCC的早期診斷、臨床治療和預后提供新的思路和方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年3月至2015年6月中國醫科大學附屬第一醫院消化內科就診的52例HCC患者（HCC組），其中男41例，女11例，年齡36～74歲。所有HCC患者均經臨床和病理確診，未接受化療、放療及生物學治療。32例肝硬化（liver cirrhosis，LC）患者（LC組），其中男26例，女6例，年齡33～71歲。選擇中國醫科大學附屬第一醫院體檢中心體檢的36例健康人作為對照組，男29例，女7例，年齡31～68歲，均無心、肝、腎和肺等臟器疾病。所有研究對象均排除其他腫瘤病史，均簽署知情同意書。3組年齡和性別差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 血清IL?17和MMP?9檢測

抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，收集血清，-80℃儲存備用。血清IL?17和MMP?7測定采用ELISA方法（R&D公司），操作方法嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學分析

應用SPSS 17.0統計學軟件，數據采用x±s表示，各組指標比較采用Mann?WhitneyU檢驗。相關分析采用Pearson相關性檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評估各指標的診斷效能（靈敏度和特異度）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組血清IL?17和MMP?7水平比較

與對照組及LC組比較，HCC組血清IL?17和MMP?7水平顯著增高（均P＜0.001）；與對照組比較，LC組IL?17和MMP?7水平顯著增高（P分別為＜0.001、0.016）。見表1。

表1 3組血清IL?17和MMP?7水平比較Tab.1 Comparison of serum IL?17 and MMP?7 levels among three groups

2.2 血清IL?17和MMP?7的診斷效能分析

血清IL?17和MMP?7的ROC曲線下面積分別為0.901（95%CI：0.847～0.954）和0.845（95%CI：0.772～0.918），見圖1。血清IL?17的最優截斷值為53.75 pg/mL時，診斷HCC的靈敏度和特異度為90.4%和77.9%。血清MMP?7的最優截斷值為3.40 ng/mL時，診斷HCC的靈敏度和特異度為86.5%和76.5%。2者聯合診斷的靈敏度和特異度為98.7%和94.8%。

圖1 血清IL?17和MMP?7的ROC曲線Fig.1 ROC curves of serum IL?17 and MMP?7

2.3 HCC患者血清IL?17和MMP?7的相關性分析

HCC患者血清IL?17和MMP?7正相關（r= 0.513，P＜0.01）。

3 討論

目前研究［6］已經證實，在多種實體腫瘤中，炎癥是重要的誘發因素，隨著腫瘤的發展，炎癥影響腫瘤的宿主免疫反應。HCC的發生和發展過程中存在一定的免疫功能障礙，主要表現為免疫逃逸和細胞因子的分泌紊亂，且隨病情進展而逐漸加重。IL?17由Th17分泌的具有促炎作用的細胞因子，通過與其特異性受體結合，發揮促炎癥、免疫應答和造血等功能。有研究［7?10］發現在多種惡性腫瘤組織（胃癌、乳腺癌、結直腸癌和肺癌）中IL?17表達顯著增高，且與腫瘤血管生成呈顯著正相關。血管生成是腫瘤惡性生物學特征之一，目前最重要的促血管生成的因子——血管內皮生長因子（vascular endothe?lial growth factor，VEGF）在多種腫瘤新生血管內皮細胞增殖和遷徙的作用已經得到證實。LIU等［11］研究發現IL?17通過促進VEGF分泌間接影響腫瘤發展過程。ZHANG等［12］用流式細胞技術證實肝癌患者腫瘤組織中Th17細胞的陽性率明顯高于正常組織且伴有高IL?17的表達。本研究結果表明HCC組血清IL?17水平顯著高于LC組和對照組，推測患者外周血IL?17水平升高是由于腫瘤組織產生的IL?17釋放入血所致，故認為IL?17可作為診斷HCC有價值的腫瘤標志物。

ZHANG等［13］報道IL?17通過調節MMP?7的活性而促進腫瘤細胞上皮間質轉化過程。MMP?7屬于基質溶解素，對基底膜及相關屏障有廣譜的降解功能。研究［14］發現MMP?7的高表達發生于上皮來源的腫瘤，其高表達與腫瘤細胞的發生、浸潤、轉移和復發等密切相關。NAKAMURA等［15］報道MMP?7通過與胰島素樣生長因子結合蛋白相互作用，抗細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖和生長。ITO等［16］證實抑制MMP?7活性可減弱腫瘤血管生成活性。本結果顯示HCC組血清MMP?7顯著高于LC組和對照組，與以往研究結果一致。

利用ROC曲線評估血清IL?17和MMP?7的診斷效能，ROC曲線下的面積值越接近1，表示指標的診斷效能越好。本研究結果顯示，HCC患者血清IL?17和MMP?7的ROC曲線下面積分別為0.901和0.845，表示血清IL?17的診斷效能高于血清MMP?7。2者聯合診斷的靈敏度和特異度可達到98.7%和94.8%，且顯著相關。因此，IL?17和MMP?7可作為HCC診斷的血清標志物。

綜上所述，血清IL?17和MMP?7在HCC患者呈現高水平，提示2者可能在HCC的發生發展中起重要作用，聯合檢測IL?17和MMP?7可能對患者的早期診斷和指導治療具有重要意義。今后還有待于進一步擴大樣本，深入探討IL?17和MMP?7在HCC中的作用機制。

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（編輯 武玉欣）

Clinical Value of Serum IL?17 and MMP?7 in Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma

PENG Li1，LI Dan2
（1.Department of Quality Control，Shenyang Blood Center，Shenyang 110044，China；2.Department of Gastroenterology，The First Hospital，China Medical Universi?ty，Shenyang 110001，China）

Objective To evaluate the significance of serum interleukin?17（IL?17）and matrix metalloproteinase?7（MMP?7）in the diagnosis of hepatocellular carcinoma（HCC）.Methods A total of 52 patients with HCC（HCC group），32 patients with liver cirrhosis（LC group）and 36 healthy controls（control group）were enrolled for the study，and all samples were collected from The First Hospital of China Medical University. Serum levels of IL?17 and MMP?7 were determined using ELISA method.The diagnostic performance and their correlation was evaluated.Re?sults Serum levels of IL?17 and MMP?7 in HCC group were significantly higher than those in LC group（allP＜0.001）and control group（all P＜0.001）.Both of them in LC group were higher than control group（allP＜0.05）.The area under ROC of serum IL?17 and MMP?7 were 0.901（95%CI：0.847?0.954）and 0.845（95%CI：0.772?0.918）.The sensitivity of serum IL?17 and MMP?7 in the diagnosis of HCC was 90.4%and 86.5%，respectively，and the specificity of the same markers was 77.9%and 76.5%，respectively.Combined detection of the two markers improved sensitivity to 98.7%and specificity to 94.8%.Serum IL?17 was positively correlated to MMP?7（r=0.513，P＜0.01）.Conclusion IL?17 and MMP?7 are involved in the progress of HCC，and serum IL?17 and MMP?7 may be useful markers in the diagnosis of HCC.

interleukin?17；matrix metalloproteinase?7；hepatocellular carcinoma；diagnosis

R735.7

A

0258-4646（2017）03-0248-03

10.12007/j.issn.0258?4646.2017.03.014

彭莉（1976-），女，副主任醫師，碩士. E-mail：m15204017926@163.com

2016-09-21

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