血糖對急性缺血性卒中靜脈溶栓治療后結局的影響

黃 鏹 馬青峰 宋海慶 武 劍

(1.首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京 100053；2.北京清華長庚醫院神經內科 清華大學醫學中心，北京 102218)

· 腦血管病、認知障礙的基礎及臨床研究 ·

血糖對急性缺血性卒中靜脈溶栓治療后結局的影響

黃 鏹1,2馬青峰1*宋海慶1武 劍2

(1.首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京 100053；2.北京清華長庚醫院神經內科 清華大學醫學中心，北京 102218)

目的 探討血糖指標對急性缺血性卒中靜脈溶栓治療后結局的影響。方法納入202例接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中病例分析。終點事件包括療效指標(如出院時良好預后定義為改良Rankin評分≤2，早期神經功能改善，早期神經功能惡化和血管再通)和安全性指標(癥狀性腦出血和全部腦出血)。結果所納入病例的中位年齡為61歲，其中25.2%為女性，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale, NIHSS)的中位評分為9分，中位發病至靜脈溶栓給藥(onset to needle，OTN)時間為230 min。血糖指標中，良好預后組和有血管再通組的中位空腹血糖顯著升高，但在全部腦出血及癥狀性腦出血的組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；空腹血糖在有癥狀性腦出血亞組顯著升高，在其他組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。糖化血紅蛋白在所有組間比較中差異均無統計學意義(P>0.05)。在校正年齡、性別、發病至靜脈溶栓給藥時間和NIHSS后，入院基線隨機血糖是癥狀性腦出血的唯一獨立影響因素，其比值比(odds ratio，OR)為1.24，對應的95%可信區間(confidence interval，CI)為1.03～1.50；而空腹血糖則與出院時預后良好，早期神經功能改善和血管再通均負性相關，對應的OR及95%CI分別為0.72(0.58～0.90)，0.69(0.55～0.87)，和0.80(0.66～0.98)。校正混淆因素后，高空腹血糖濃度與非癥狀性腦出血相關的早期神經功能惡化顯著相關，對應的OR及95%CI為1.42(1.04～1.95)。結論缺血性卒中急性期的血糖指標可能是靜脈溶栓治療后結局終點事件的獨立影響因素，而空腹血糖升高很可能通過降低靜脈溶栓的療效反應而非增加癥狀性腦出血不良反應對功能預后產生不利影響。

血糖；缺血性卒中；阿替普酶；靜脈溶栓；結局；安全性

急性缺血性卒中病人中出現血糖升高的比例可高達30%～40%[1]，既往的研究[2]結局事件顯著相關結果提示高血糖與靜脈溶栓后的癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)、死亡事件及其他不良臨床相關。故理論上，在缺血性卒中急性期控制高血糖可以減少臨床不良預后。然而，現有的隨機對照研究(randomized controlled trial， RCT)[3-6]結果并未發現應用胰島素積極控制血糖治療后的臨床獲益，其反而顯著增加了低血糖合并癥的發生風險。造成上述矛盾現象的原因可能包括：現有RCT中的低血糖發生率過高，從而抵消了降低血糖帶來的臨床獲益[7]；采用了敏感度不夠高的單個血糖指標而非系列性血糖指標(如入院基線隨機血糖、空腹血糖和糖化血紅蛋白等)[8]；臨床結局終點事件指標不夠特異和效度欠佳(如血糖升高相對血糖正常水平病人的卒中后康復強度可因此而明顯強化，因而使得選擇遠期臨床終點事件指標進行組間比較的準確度被降低[9])。本研究旨在利用一項基于三級甲等綜合醫院收集的連續性靜脈溶栓病例的隊列研究數據，分析系列性血糖指標與不同臨床終點事件指標之間的相關性，并闡述對應血糖指標可能的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2011年3月至2014年12月連續性就診于首都醫科大學宣武醫院的接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中病例資料分析。其中系列性血糖指標包括入院后靜脈溶栓治療前的入院基線隨機血糖，溶栓后次日的空腹血糖和糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)。靜脈溶栓治療的入選條件和排除條件遵循《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[10]。

1)納入標準：①年齡≥18歲；②發病時間≤4.5 h或臨床癥狀提示的后循環梗死病例可適當延長治療時間窗；③急性出現的神經功能損害較重[美國國立衛生院卒中評分(National Institute of Health Stoke Scale, NIHSS)超過3分]且持續存在；④病人或家屬簽署書面知情同意書。

2)排除標準：①頭顱CT提示出血性卒中或大面積缺血性卒中；②有高危腦出血風險的病史及合并癥，如動脈瘤、嚴重凝血功能異常等；③其他不適合靜脈溶栓治療的情況，如低血糖癥等。靜脈溶栓藥物采用阿替普酶(勃林格殷格翰，德國)，給藥方法及用量遵從指南[11]推薦意見。

1.2 檢測方法

首都醫科大學宣武醫院的HbA1c檢測采用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)，已通過國家糖化血紅蛋白標準化程序(National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP)和標準化的糖尿病控制和合并癥試驗參考法(the Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)認證[12]。值班溶栓醫師負責全程指導和實施靜脈治療，同時填寫病例報告表(包括基線資料、卒中嚴重程度變化、實驗室檢查及影像結果、治療方法和結果等)。所有入選病例接受靜脈溶栓治療后進入卒中單元接受標準卒中二級預防及康復訓練等治療。其中反映神經功能缺失的NIHSS和血壓測量值監測遵從指南[11]推薦方法記錄。 入院基線隨機血糖在靜脈溶栓前測量，空腹血糖在靜脈溶栓后次日晨測量，糖化血紅蛋白在入院1周內測量，所采用的樣本均為靜脈血清樣本。靜脈溶栓后24 h常規進行頭顱CT復查或者病情加重時隨時進行頭顱CT復查以發現腦出血，靜脈溶栓后24～36 h內常規進行經顱多普勒超聲(transcranial Doppler, TCD)檢查以評估靜脈溶栓后血管再通狀態。住院病例均采用統一性食堂訂餐，對于有吞咽困難的病人及時進行鼻飼飲食，而且靜脈溶栓后，病人常規臥床休息24 h或更長時間，故其食物的能量攝入及消耗水平相當。

1.3 臨床資料收集

通過標準病例報告登記表收集的人口統計學資料(性別、年齡、體質量指數)，既往病史[高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、房顫、既往卒中、吸煙及飲酒史]，系列血糖指標(入院基線血糖、空腹血糖和糖化血紅蛋白)和其他相關變量[發病至靜脈溶栓給藥時間、NIHSS、改良Rankin評分(modified Rankin Scale, mRS)，血管再通，全部腦出血和癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage, SICH)等]被納入分析。其中卒中發病時間定義為卒中癥狀首次被發現的時間或者已知最后正常的時間；靜脈溶栓給藥時間定義為開始阿替普酶靜脈團注的時間。血管再通定義為靜脈溶栓治療后常規經顱多普勒超聲檢查提示責任病變血管未見明顯狹窄，顱內血管狹窄判定標準參照2008年《經顱多普勒超聲操作規范及診斷標準指南》[13]。SICH定義為任何神經功能缺失癥狀的加重伴隨溶栓后常規復查的頭顱CT提示腦出血(intracranial hemorrhage, ICH)。主要療效指標為出院時良好預后，定義為mRS≤2；主要安全性指標為癥狀性腦出血。次要終點事件指標包括：全部腦出血、血管再通、早期神經功能改善(early neurological improvement，ENI)和早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)。ENI定義為靜脈溶栓治療24 h后NIHSS改善程度為≥4分或NIHSS為0分[11]。END定義為靜脈溶栓治療24 h后NIHSS增加≥4分[12]，其進一步分類為癥狀性腦出血相關的END和非癥狀性腦出血相關的END。

1.4 統計學方法

利用SPSS17.0進行統計學分析。計量資料用中位數和四分位間距M(P25，P75)表示，組間比較使用秩和檢驗。計數資料用頻數和百分數表示。建立雙變量Logistic回歸模型。在校正年齡、性別、NIHSS和OTN后探索系列血糖指標與終點事件指標之間的相關關系。利用多變量Logistic回歸模型納入單變量分析中可能相關的自變量(P≤0.20)和系列血糖指標以分析其與SICH相關的END及非SICH相關的END的相關關系。對應的效應結果以校正的比值比和95%可信區間表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共納入202例靜脈溶栓治療病例資料分析。所納入病例的中位年齡為61歲，其中25.2%為女性，平均NIHSS為9分，中位發病至靜脈溶栓給藥時間為230 min。出院時良好預后(mRS≤2)的比例為57.9%(117/202)，靜脈溶栓后SICH的發生率為3.5%(7/202)；END的發生率為7.4%(15/202)，其中2例(占1.0%)為SICH相關END，詳見表1。

2.2 各指標分析

血糖指標的比較分析中(表2)，有良好預后亞組(P=0.008)和有血管再通亞組(P=0.003)的中位空腹血糖濃度顯著高于對應的參照組指標，但在全部腦出血及SICH的亞組間比較中差異無統計學意義(P>0.05)；空腹血糖濃度在有SICH亞組顯著升高(P=0.008)，在其他終點事件的亞組比較差異無統計學意義(P>0.05)。糖化血紅蛋白在各終點事件的亞組比較中差異均無統計學意義(P>0.05)。在校正年齡、性別、發病至靜脈溶栓給藥(onset to needle，OTN)時間和NIHSS后(表3)，入院基線血糖是SICH的唯一獨立影響因素，其比值比(odds ratio,OR)為1.24，對應的95%可信區間(confidence interval,CI)為1.03～1.50；空腹血糖則與出院時預后良好，ENI和血管再通均負性相關，對應的OR，95%CI分別為0.72(0.58～0.90)，0.69(0.55～0.87)，和0.80(0.66～0.98)，而與END正性相關 (OR=1.31，95%CI： 1.02～1.69)。校正其他混淆因素后(表4)，多變量Logistic回歸分析結果顯示僅高空腹血糖水平與非SICH相關的END顯著相關，對應的OR及95%CI為1.42(1.04～1.95)；但其與SICH相關的END無顯著相關關系。

表1 入選病例的基線資料

If not otherwise stated, continuous data are presented as median (IQR). IQR: interquartile range； NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; mRS: modified Rankin Scale; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ICH: intracranial hemorrhage;△1 mmHg=0.133 kPa.

表2 各亞組間的血糖指標之間的比較

ABG：indicates admission blood glucose; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; mRS: modified Rankin scale; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ICH: intracranial hemorrhage; ENI: early neurological improvement; END: early neurological deterioration.

表3 雙變量Logistic回歸分析結果

The results of the binary Logistic regression analysis were adjusted for age, sex, NIHSS and onset-to-needle time. NIHSS： National Institutes of Health Stroke Scale; ABG: admission blood glucose; OR: odds ratio; CI: confidence interval; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; mRS: modified Rankin Scale; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ICH: intracranial hemorrhage; ENI: early neurological improvement; END: early neurological deterioration.

表4 影響END的相關因素的多變量Logistic回歸分析結果

If not otherwise stated, continuous data are presented as median (IQR).IQR：interquartile range; END: early neurological deterioration; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ENDSICH: SICH related END; OR: odds ratio; CI: confidence interval; ENDNon-SICH: Non-SICH related END; ABG: admission blood glucose; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; BMI: body mass index.

3 討論

本研究結果驗證了基線血糖與SICH正性相關的關系，同時也提示空腹血糖與靜脈溶栓治療的功能預后負性相關，其也是END的獨立預測因素。從而支持血糖升高主要通過降低缺血性卒中病人對靜脈溶栓治療的療效反應而非通過增加SICH的機制來增加不良臨床預后。也即系列血糖中的各項指標對靜脈溶栓治療的結局指標影響并不一致，其中空腹血糖水平可能是較好的靜脈溶栓治療療效預測指標和干預的目標對象。

本研究結果發現空腹血糖水平而非入院基線隨機血糖水平與不良臨床預后明顯相關。如前文所述，目前已經有多項研究[13-15]結果提示基線隨機血糖水平是SICH的獨立預測因素。然而旨在驗證這個現象的部分臨床研究的結果并不一致。產生這一矛盾結論的原因可能有以下幾種解釋：一方面，RCTs與觀察性臨床研究獲得的數據存在顯著的偏差，進而可引起分析結果的偏倚[14]；另一方面，入院基線隨機血糖濃度的試驗數據之間的異質性相對空腹血糖數據更大，而這可以導致不一致的結論產生。此外，空腹血糖可以更準確地反映急性缺血性卒中病人真實的血糖濃度。一項研究[16]結果提示靜脈溶栓后血糖水平的下降主要來自于治療效應而非應激作用解除后的效應，因而筆者有理由認為急性缺血性卒中的血糖控制是主要治療靶點之一。

本研究結果還揭示了空腹血糖升高導致不良臨床預后的可能作用機制。表3結果顯示空腹血糖與所有療效指標負性相關，但與安全性指標(全部ICH及SICH)無顯著相關關系；而且空腹血糖是非SICH相關的END獨立預測因素，而與SICH相關的END無顯著相關關系(表4)。這提示空腹血糖升高很可能通過降低靜脈溶栓的治療效果反應，增加再灌注損傷及直接腦組織損傷而非通過增加SICH不良反應相關的END的作用機制。一項RCT的事后分析結果[12]亦支持血糖升高與非SICH相關的神經功能惡化顯著相關(OR=1.16， 95%CI：1.05～1.29)。

關于高血糖引起急性缺血性卒中不良預后的詳細作用機制在一項系統性綜述[17]中已經有了詳細的闡述。簡而言之，高血糖的主要負性作用包括：減少再通可能性，減少再灌注療效，增加再灌注損傷和對腦組織直接造成損傷等。基礎實驗[18]結果顯示高血糖可以對血管再通相關的凝血和纖溶通路均有負性作用，從而可以解釋本研究中空腹血糖升高降低血管再通療效和其他TCD影像相關血管再通研究的結果[19]。而高血糖引起急性缺血性卒中不良預后主要發生于大動脈狹窄或閉塞亞型而非腔隙性腦梗死的亞型的現象也從側面支持了其通過增加再灌注損傷及腦組織的直接損傷作用機制[1]。

通過積極控制血糖來增加臨床獲益的理論仍未獲得有力的臨床研究證據證實。盡管基礎研究結果已經提示只有早期應用胰島素控制降低血糖聯合阿替普酶靜脈溶栓治療技術才可以顯著減小腦梗死病灶體積，減輕腦水腫效應和腦出血轉化發生率，而單獨應用胰島素降低血糖或阿替普酶靜脈溶栓均無此類效應[20]。但截至目前，尚無RCT證實這個基礎研究的發現。但既往的RCT均存在明顯的局限性，比如靜脈溶栓治療后過遲啟動胰島素治療(平均在卒中發病9.1至23.0h后才啟動) ，胰島素治療方案欠妥或低血糖不良反應發生率過高等[21-23]。故對上述局限之處進行改進的研究有望獲得更可靠的結論。

本研究存在部分不足之處。首先，樣本量較小，而且均來自一個醫療中心，可能代表性不足，尚需多中心更大樣本量數據的驗證。

總之，本研究結果提示空腹血糖是預測靜脈溶栓治療后不良預后的獨立影響因素，而且其可能通過降低靜脈溶栓治療效果而非增加后者SICH不良應反應的機制來發揮作用。

[1] Uyttenboogaart M, Koch M W, Stewart R E, et al. Moderate hyperglycaemia is associated with favourable outcome in acute lacunar stroke[J]. Brain, 2007,130(Pt 6):1626-1630.

[2] Desilles J P, Meseguer E, Labreuche J, et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review[J]. Stroke, 2013,44(7):1915-1923.

[3] Walters M R, Weir C J, Lees K R. A randomised, controlled pilot study to investigate the potential benefit of intervention with insulin in hyperglycaemic acute ischaemic stroke patients[J]. Cerebrovasc Dis, 2006,22(2-3):116-122.

[4] Gray C S, Hildreth A J, Sandercock P A, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK)[J]. Lancet Neurol, 2007,6(5):397-406.

[5] Johnston K C, Hall C E, Kissela B M, et al. Glucose Regulation in Acute Stroke Patients (GRASP) trial: a randomized pilot trial[J]. Stroke, 2009,40(12):3804-3809.

[6] McCormick M, Hadley D, McLean J R, et al. Randomized, controlled trial of insulin for acute poststroke hyperglycemia[J]. Ann Neurol, 2010,67(5):570-578.

[7] Piironen K, Putaala J, Rosso C, et al. Glucose and acute stroke: evidence for an interlude[J]. Stroke, 2012,43(3):898-902.

[8] Yoo D S, Chang J, Kim J T, et al. Various blood glucose parameters that indicate hyperglycemia after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke could predict worse outcome[J]. PLoS One, 2014,9(4):e94364.

[9] Hu G C, Hsieh S F, Chen Y M, et al. The prognostic roles of initial glucose level and functional outcomes in patients with ischemic stroke: difference between diabetic and nondiabetic patients[J]. Disabil Rehabil, 2012,34(1):34-39.

[10]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經科雜志, 2010，14(2):4013-4017.

[11]Adams H J, Del Z G, Alberts M J, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the american heart association/american stroke association stroke council, clinical cardiology council, cardiovascular radiology and intervention council, and the atherosclerotic peripheral vascular disease and quality of care outcomes in research interdisciplinary working groups: the american academy of neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists[J]. Stroke, 2007,38(5):1655-1711.

[12]Little R R, Rohlfing C L, Wiedmeyer H M, et al. The national glycohemoglobin standardization program: a five-year progress report[J]. Clin Chem, 2001,47(11):1985-1992.

[13]華揚, 高山, 吳鋼, 等. 經顱多普勒超聲操作規范及診斷標準指南[J]. 中華醫學超聲雜志：電子版, 2008，5(2):197-222.

[14]Nagaraja N, Warach S, Hsia A W, et al. Association between neurologic improvement with decline in blood pressure and recanalization in stroke[J]. JAMA Neurol, 2014,71(12):1555-1558.

[15]Zinkstok S M, Beenen L F, Majoie C B, et al. Early deterioration after thrombolysis plus aspirin in acute stroke: a post hoc analysis of the Antiplatelet Therapy in Combination with Recombinant t-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke trial[J]. Stroke, 2014,45(10):3080-3082.

[16]黃鏹, 武劍. 靜脈溶栓后出血轉化的風險預測的研究進展[J]. 中國卒中雜志, 2013，8(3):190-194.

[17]Cucchiara B, Kasner S E, Tanne D, et al. Factors associated with intracerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for ischemic stroke: pooled analysis of placebo data from the Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT) I and SAINT II Trials[J]. Stroke, 2009,40(9):3067-3072.

[18]Strbian D, Meretoja A, Ahlhelm F J, et al. Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients: the DRAGON score[J]. Neurology, 2012,78(6):427-432.

[19]Kerr D M, Fulton R L, Higgins P, et al. Response of blood pressure and blood glucose to treatment with recombinant tissue-type plasminogen activator in acute ischemic stroke: evidence from the virtual international stroke trials archive[J]. Stroke, 2012,43(2):399-404.

[20]Luitse M J, Biessels G J, Rutten G E, et al. Diabetes, hyperglycaemia, and acute ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol, 2012,11(3):261-271.

[21]Vaidyula V R, Rao A K, Mozzoli M, et al. Effects of hyperglycemia and hyperinsulinemia on circulating tissue factor procoagulant activity and platelet CD40 ligand[J]. Diabetes, 2006,55(1):202-208.

[22]Ribo M, Molina C, Montaner J, et al. Acute hyperglycemia state is associated with lower tPA-induced recanalization rates in stroke patients[J]. Stroke, 2005,36(8):1705-1709.

[23]Fan X, Ning M, Lo E H, et al. Early insulin glycemic control combined with tPA thrombolysis reduces acute brain tissue damages in a focal embolic stroke model of diabetic rats[J]. Stroke, 2013,44(1):255-259.

編輯 慕 萌

Association between glucose parameters and outcome measures in acute ischemic stroke with intravenous thrombolytic treatment

Huang Qiang1,2, Ma Qingfeng1*, Song Haiqing1, Wu Jian2

(1.DepartmentofNeurology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China; 2.DepartmentofNeurology,BeijingTsinghuaChanggungHospital,MedicalCenter,TsinghuaUniversity,Beijing102218,China)

Objective To investigate the association between glucose parameters and outcome measures in acute ischemic stroke (AIS) treated with intravenous thrombolysis (IVT). Methods Two hundred and two eligible cases were enrolled in the cohort study. Blood glucose (BG), fasting BG and glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c) determined on admission were taken as continuous variables, therapeutic outcome measures [e.g., modified Rankin Scale (mRS) ≤2 at discharge, early neurological improvement (ENI) or deterioration (END), and recanalization status] and safety outcome measures [symptomatic intracranial hemorrhage (SICH) and all intracranial hemorrhage (ICH)] were taken as endpoint indicators. Results Of the recruited cases, the median age was 61 years, 25.2% female, median National Institute of Health Stoke Scale (NIHSS) 9 scores and onset to needle (OTN) time 230 min. The median fasting BGs were much lower in subgroups with favorable outcome (mRS≤2) or recanalization than those in the related reference subgroups, while the comparisons according to ICH and SICH didn't reach significance. Significantly higher admission BG was only found in the comparison according to SICH and the HbA1c levels were similar in all comparisons. Adjusted for age, sex, OTN and baseline NIHSS, admission BG [odds ratio (OR), 1.24; 95% confidence interval (CI): 1.03-1.50] was the only independent predictor of SICH, while fasting BG was negatively associated with all therapeutic outcome measures, with anORof 0.72 (0.58-0.90) for mRS ≤2 at discharge, anORof 0.69 (0.55-0.87) for ENI, and anORof 0.80 (0.66-0.98) for recanalization. Elevated fasting BG was only significantly associated with Non-SICH related END (OR: 1.42, 95%CI: 1.04-1.95) after adjustment for explanatory variables.Conclusion Acute glucose parameters could be independent predictors of outcomes in AIS after IVT and elevated fasting BG negatively affected the functional outcome probably through the mechanism of an impaired response of IVT.

blood glucose; ischemic stroke; alteplase; intravenous thrombolysis; outcome; safety

北京市科學技術委員會首都特色臨床應用研究(Z161100000516086) 。This study was supported by Beijing Municipal Science & Technology Commission Capital Special Study of Clinical Application (Z161100000516086).

時間：2017-01-17 23∶54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2354.052.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.011]

R 743.3

2016-11-28)

*Corresponding author， E-mail：m.qingfeng@163.com