遠隔缺血后適應對急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護作用

王海鵬 錢云霞 林奔騰 趙 欣 許海峰 程緒杰 賀永明 周亞峰 楊向軍

(蘇州大學附屬第一醫院心內科，江蘇 蘇州 215006)

遠隔缺血后適應對急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護作用

王海鵬 錢云霞 林奔騰 趙 欣 許海峰 程緒杰 賀永明 周亞峰 楊向軍

(蘇州大學附屬第一醫院心內科，江蘇 蘇州 215006)

目的 探討肢體遠隔缺血后適應(RIPostC)對急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者心肌缺血再灌注損傷的影響。方法 選擇STEMI并在心導管室行急診直接經皮冠脈介入治療(PPCI )患者80例。隨機分為PPCI+ RIPostC組(n=36)和PPCI組(n=44)，兩組均接受PPCI。PPCI+RIPostC組在球囊擴張3 min內針對上肢行RIPostC。受試者術前和術后0.5、8、24、48、72 h共抽取靜脈血6次測定血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)濃度。術后第7天應用心臟超聲評估左心室射血分數(LVEF)。結果 (1)PPCI+RIPostC組CK-MB峰值明顯減低〔(280.60±45.83)ng/ml vs(352.21±65.42)ng/ml，P<0.01〕；PPCI+RIPostC組CK-MB曲線下面積中位數為717.25(364.63～921.98)，PPCI組曲線下面積中位數為807.00(693.30～1 136.00)，PPCI+RIPostC組較PPCI組CK-MB曲線下面積明顯減低(P<0.05)。(2)PPCI+RIPostC組術后第7天LVEF顯著高于PPCI組〔(54.50±9.73)% vs (48.14±7.04)%，P=0.01〕。結論 針對上肢行RIPostC可以降低STEMI患者心肌壞死面積、提高患者LVEF，提示RIPostC對STEMI患者心肌缺血再灌注損傷有保護作用。

急性ST段抬高心肌梗死；遠隔缺血后適應；心肌保護

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病中的危重癥，亦是我國冠心病患者死亡的主要原因〔1〕。急診直接經皮冠脈介入治療(PPCI )可以有效恢復心肌灌注，是STEMI的主要治療手段。然而再灌注可能會導致額外的心肌再灌注損傷〔2〕，基礎研究顯示這種損傷有時甚至高達壞死心肌的50%〔3〕。遠隔缺血后適應(RIPostC)是遠隔缺血適應(RIC)中的一種，作為一種新的心肌保護策略，RIPostC可在患者PCI術開通血管時，應用血壓袖帶簡單實現，臨床應用前景極佳。國際上針對RIPostC治療STEMI患者發表的臨床研究僅有1篇〔4〕，研究對象僅是前降支閉塞導致的急性前壁心肌梗死患者，臨床證據非常有限。本研究擬觀察上肢實施RIPostC對患者心肌壞死面積以及射血分數的影響，評估RIPostC對于STEMI患者的心肌保護作用。

1 資料和方法

1.1 對象 2014年10月至2015年6月確診為STEMI并在我院心導管室行PPCI患者共90例。按患者就診順序，依次從前至后采用隨機序列數字表隨機入組，45例患者進入PPCI+RIPostC組，排除4例患者eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，2例患者撤回知情同意書，3例患者未能監測血樣標本，最終36例患者完成研究進入數據分析；45例患者進入PPCI組，排除1例患者未能監測血樣標本，最終44例患者完成研究進入數據分析。納入標準：①18周歲以上中國公民；②胸痛30 min以上伴有相鄰最少兩個導聯ST段抬高大于0.2 mV或者新發的左束支傳導阻滯；③同意入組并簽署知情同意書。排除標準：①CKD分期2期以上，eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，或者需要血液透析患者；②昏迷或心源性休克患者；③孕婦；④使用三甲氧芐嗪、尼可地爾或格列本脲，可能影響遠隔缺血適應效果患者；⑤嚴重的外周動脈疾病患者。⑥既往存在心肌梗死、冠脈搭橋術后患者；⑦無自主能力簽署知情同意或者拒絕簽署知情同意書患者。研究過程中如患者主觀無法耐受RIPostC、無法完成抽血及隨訪則退出。本研究已通過蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會同意。入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者根據STEMI診斷和治療指南予以常規治療〔5〕。術前所有患者簽署書面手術知情同意書，并予阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg口服或者替格瑞洛180 mg口服。PPCI術后，阿司匹林100 mg，1次/d，終身服用。氯吡格雷75 mg，1次/d，至少服用1年；或者替格瑞洛90 mg，2次/d，至少服用1年。其余藥物治療均根據指南推薦應用〔5〕。PPCI手術采用美國GE公司Innova 2100數字化平板血管造影機采集影像。選用上肢橈動脈作為穿刺靶血管，局部消毒并鋪無菌單，以2%利多卡因局部皮下麻醉，應用泰爾茂穿刺套針以30°～45°于橈動脈搏動最強點進針穿刺，并通過導引鋼絲置入鞘管。應用造影管以及碘佛醇造影劑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)行冠狀動脈造影，每側冠狀動脈投照3～4個體位，足以對病變明確診斷即可。確定梗死相關罪犯血管后根據血管位置和走行選擇合適的指引導管行PCI開通血流。術者根據患者冠脈血流情況選擇是否靜脈或冠脈內注射替羅非班以及是否植入支架，支架尺寸的選擇由術者根據冠脈情況決定。PPCI+RIPostC組：根據診療指南〔5〕，在我院心血管內科導管室接受PPCI 治療。術中罪犯血管內實施第1次球囊擴張后3 min內應用血壓袖帶對受試上臂(肘橫紋上1～2 cm)進行充氣加壓，壓力200 mmHg。維持充氣加壓狀態5 min，然后放氣維持5 min，為1個循環。上述4個循環誘發RIPostC。PPCI組：僅接受PPCI治療，術中罪犯血管內實施第1次球囊擴張后3 min內應用血壓袖帶纏繞于受試者上臂(肘橫紋上約1～2 cm)，不施加任何壓力。

1.3 研究指標

1.3.1 血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)測定 患者術前和術后0.5、8、24、48、72 h共抽靜脈血6次，每次2 ml。靜置血樣并經3 000 r/min離心10 min后吸取上清，采用美國強生公司VITROS 350干式生化儀測定血清CK-MB濃度。軟件Graphpad Prism5.02測出CK-MB曲線下面積(AUC)，將該值作為心肌梗死面積的估算值。

1.3.2 左心室射血分數(LVEF) 由不知曉患者治療方案的同一位心超室醫師運用GE Vivid 7彩色超聲顯像儀于術后第7天為患者進行檢查。心尖二腔切面、心尖四腔切面采用雙平面Simpson法檢測LVEF。

1.3.3 冠狀動脈造影血流情況 在PPCI手術結束時，針對梗死相關動脈的冠狀動脈血流，采用TIMI血流評價〔6〕。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0軟件，連續型變量呈正態分布時用t檢驗比較；如不呈正態分布則用 Mann-WhitneyU檢驗進行比較。分類型變量用χ2檢驗。如理論頻數<5，則用 Fish確切概率法進行兩組比較。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床基線特征 兩組年齡、性別、冠心病危險因素、入院時生命體征、術前心功能Killip分級等均無統計學差異(P>0.05)?；颊咝募∪毖獣r間、病變血管數量、梗死相關血管構成、梗死相關血管術后TIMI分級、支架植入、造影劑用量等方面均無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 患者臨床特征

2.2 血清CK-MB以及心肌壞死面積 PPCI組患者術后各時間點CK-MB水平均高于PPCI+RIPostC組，但24、48 h無統計學差異(P>0.05)。PPCI+RIPostC組相較PPCI組術后CK-MB峰值明顯減低(P<0.01)。見表2。PPCI+RIPostC組AUC中位數為717.25(364.63～921.98)，PPCI組AUC中位數為807.00(693.30～1 136.00)，兩組患者AUC比較有顯著差異(U=327.5，P=0.02)。

2.3 心臟超聲結果 PPCI+RIPostC組及PPCI組患者術后LVEF分別為(54.50±9.73)%，(48.14±7.04)%，PPCI+RIPostC組顯著高于PPCI組(P=0.01)。

表2 兩組患者術前及術后不同時間點血清CK-MB水平

3 討 論

在美國和歐洲國家，超過70%的STEMI患者接受了再灌注治療，而其中80%以上再灌注治療的方式為PPCI〔7〕。然而再灌注后所帶來的再灌注損傷可導致額外心肌壞死，從而影響患者的近期和遠期預后〔8〕。RIC是一種新興心肌保護策略，通過對遠離靶器官的遠隔組織實施短暫反復的缺血適應，從而對靶器官的再灌注損傷產生保護作用。根據不同時間點實施RIC，包括遠隔缺血預適應(RIPreC)〔9〕、遠隔缺血時適應 (RIPerC)〔10〕、RIPostC〔11〕，均可以減少心肌梗死面積。臨床上，RIC通常通過血壓袖帶對患者肢體實施數個循環的缺血、再灌注，不僅簡單、無創，而且易于操作、無并發癥發生、患者耐受性好，有關RIC的臨床試驗也取得了陽性結果〔12〕。RIC的3種措施中，RIPostC可在患者PCI開通血管時實施，時機可控，不影響介入手術時間窗，有著很好的臨床前景。然而，目前國際上針對STEMI患者行RIPostC的研究〔4〕雖然取得了陽性結果，但該研究入組的僅僅是前降支閉塞的前壁心梗患者，而且實施RIPostC的部位為下肢而非常見的上肢，臨床證據非常有限。本研究針對患者上肢實施RIPostC，相較下肢更為方便易行。通過AUC估算兩組心梗面積，結果顯示RIPostC對STEMI患者的心肌梗死面積有明顯縮小作用；同時，通過心臟超聲檢查中的EF值評估患者左室收縮功能，結果顯示實施RIPostC后，STEMI患者的左室收縮功能明顯改善。這是對RIPostC循證醫學的進一步補充。

雖然包括RIPostC在內的RIC在臨床實驗上取得了令人矚目的成果，但其具體機制卻尚不清楚。研究顯示當缺血再灌注發生時，突然的大量氧供給導致過氧負荷以及突然的糾正酸中毒以致鈣調節失衡。Ca2+/Na+交換體激活導致大量Ca2+交換于細胞外。而細胞外這種高鈣、過氧負荷的環境導致心肌細胞線粒體滲透性轉換通道(mPTP)孔道開放，引起心肌細胞壞死。同時氧自由基導致炎性細胞釋放細胞毒性物質，最終引起心肌細胞壞死，導致額外心肌損傷，被稱之為再灌注損傷〔13,14〕。而針對心肌缺血適應的機制研究顯示，RIC可以通過激活再灌注損傷挽救激酶(RISK)和生存激活因子增強(SAFE)通路，進而激活PI3K、Akt以及ERK等激酶，對再灌注損傷實現保護作用〔15,16〕。然而RIC通過什么途徑激活上述通路的關鍵蛋白，目前尚不清楚，有待進一步研究探討〔17〕。本研究局限之處在于沒有比較上下肢實施RIPostC對心肌保護作用的差異，同時因樣本量局限，未能對于不同部位的心肌梗死進行亞組分析，尚需要后續進一步研究。

1 Kirtane AJ，Stone GW.STEMI care in China:a world opportunity〔J〕.Lancet,2015;385(9966):400-1.

2 Braunwald E，Kloner RA.Myocardial reperfusion:a double-edged sword〔J〕?J Clin Invest,1985;76(5):1713-9.

3 Piper HM，García-Dorado D，Ovize M.A fresh look at reperfusion injury〔J〕.Cardiovasc Res,1998;38(2):291-300.

4 Crimi G，Pica S，Raineri C，etal.Remote ischemic post-conditioning of the lower limb during primary percutaneous coronary intervention safely reduces enzymatic infarct size in anterior myocardial infarction:a randomized controlled trial〔J〕.JACC Cardiovasc Interv,2013;6(10):1055-63.

5 中華醫學會心血管病學分會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南〔J〕.中華心血管病雜志，2015;43:380-93.

6 Ganz W.The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial〔J〕.N Engl J Med,1985;313(16):1018.

7 Lloyd-Jones D，Adams RJ，Brown TM，etal.Heart disease and stroke statistics-2010 update:a report from the American Heart Association〔J〕.Circulation,2010;121(7):948-54.

8 Yellon DM，Hausenloy DJ.Myocardial reperfusion injury〔J〕.N Engl J Med,2007;357(11):1121-35.

9 Oxman T，Arad M，Klein R，etal.Limb ischemia preconditions the heart against reperfusion tachyarrhythmia〔J〕.Am J Physiol,1997;273(4 Pt 2):H1707-12.

10 Schmidt MR，Smerup M，Konstantinov IE，etal.Intermittent peripheral tissue ischemia during coronary ischemia reduces myocardial infarction through a KATP-dependent mechanism:first demonstration of remote ischemic perconditioning〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007;292(4):H1883-90.

11 Andreka G，Vertesaljai M，Szantho G，etal.Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs〔J〕.Heart,2007;93(6):749-52.

12 Sivaraman V，Pickard JM，Hausenloy DJ.Remote ischaemic conditioning:cardiac protection from afar〔J〕.Anaesthesia,2015;70(6):732-48.

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14 Chamoun F，Burne M，O'Donnell M，etal.Pathophysiologic role of selectins and their ligands in ischemia reperfusion injury〔J〕.Front Biosci，2000;5:E103-9.

15 Gho BC，Schoemaker RG，van den Doel MA，etal.Myocardial protection by brief ischemia in noncardiac tissue〔J〕.Circulation，1996;94:2193-200.

16 Oxman T，Arad M，Klein R，etal.Limb ischemia preconditions the heart against reperfusion tachyarrhythmia〔J〕.Am J Physiol，1997;273:H1707-12.

17 Pickard JM，Botker HE，Crimi G，etal.Remote ischemic conditioning:from experimental observation to clinical application:report from the 8th Biennial Hatter Cardiovascular Institute Workshop〔J〕.Basic Res Cardiol,2015;110(1):453.

〔2016-09-05修回〕

(編輯 曲 莉)

The effect of remote ischemic postconditioning induced on upper limb in patients with ST-segment elevation myocardial infarction

WANG Hai-Peng,QIAN Yun-Xia,LIN Ben-Teng，etal.

Department of Cardiology,Affiliated First Hospital，Soochow University，Suzhou 215006,Jiangsu,China

Objective To explore the effect of remote ischemic postconditioning(RIPostC)on ischemia-reperfusion injury(IRI) in patients with ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI).Methods 80 consecutive patients with STEMI were randomly to receive primary percutaneous coronary intervention(PPCI) without RIPostC (PPCI group,n=36) or PPCI plus RIPostC (PPCI+ RIPostC group,n=44).RIPostC consisted of 4 cycles of 5 min/5 min ischemia/reperfusion by cuff in flation/deflation of the upper limb.Protocol was started in 3 minutes after the first balloon inflation during PPCI operation.Peripheral venous blood sample in all patients were collected before PPCI operation and 0.5,8,24,48,72 h after PPCI operation to detect creatine kinase(CK)-MB concentration in serum.The transthoracic echocardiography was performed on all patients 7 days after operation to assess left ventricular ejection fraction(LVEF).Results The peak CK-MB serum concentration in PPCI+RIPostC was significantly lower compare to that of PPCI group〔(280.60±45.83)vs (352.21±65.42) ng/ml,P<0.01〕.The median CK-MB area under the curve (AUC) over 72 h of PPCI+RIPostC group was significantly less then PPCI group〔717.25 (364.63～921.98) vs 807.00 (693.30～1136.00),P=0.02〕.LVEF assessed by transthoracic echocardiography in PPCI+RIPostC group was significantly higher compare to that of PPCI group〔(54.50±9.73)% vs (48.14±7.04)%，P=0.01〕.Conclusions RIPostC on upper limb could attenuate CK-MB release,improve the LVEF,may protect patients with STEMI from IRI.

ST-Segment elevation myocardial infarction;Remote ischemic postconditioning;Cardiac protection

國家自然科學基金(81170173)

趙 欣(1970-)，男，副主任醫師，主要從事心血管疾病診療研究。

王海鵬(1983-)，男，主治醫師，主要從事心血管疾病診療研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)02-0330-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.029