中國人白細胞介素-6 基因多態性與動脈粥樣硬化相關性的Meta分析

李 鵬 畢明輝 程 誠 王月剛 吳平生

(南方醫科大學南方醫院心內科，廣東 廣州 510515)

中國人白細胞介素-6 基因多態性與動脈粥樣硬化相關性的Meta分析

李 鵬1畢明輝 程 誠 王月剛 吳平生

(南方醫科大學南方醫院心內科，廣東 廣州 510515)

目的 分析白細胞介素(IL)-6基因多態性與中國居民動脈粥樣硬化(AS)發病風險的相關性。方法 按照綜合的檢索策略在萬方、CNKI、維普、Pubmed和Web of Science數據庫中全面檢索關于IL-6基因多態性與AS相關性的病例對照研究，應用Stata11.0進行Meta分析。結果 最終15篇相關文獻符合納入排除標準。經過Meta分析，發現IL-6 -174G/C多態性與AS無關；IL-6 -572C/G多態性與AS顯著相關：攜帶GC基因型個體患AS的危險性是CC基因型個體的1.68倍(95%CI=1.47～1.93，P<0.001)；攜帶GG基因型個體患AS的危險性是CC基因型個體的2.45倍(95%CI=1.78～3.37，P<0.001)。結論 IL-6 -572C/G多態GC和GG基因型是AS發生的風險基因型。

白細胞介素-6；動脈粥樣硬化；多態性；Meta分析

心腦血管疾病的主要病理改變是動脈粥樣硬化(AS)〔1〕。炎癥是影響AS發生發展和患者預后過程的重要危險因素〔2，3〕，白細胞介素(IL)-6在機體炎性反應、免疫反應和組織損傷過程中起到重要調節作用〔4〕。研究發現IL-6 mRNA的高表達與AS顯著相關〔5〕。最近IL-6基因多態性與AS的關系得到了廣泛的研究，然而由于局限于個體樣本量和設計方案的差異，各研究結論尚不統一。本研究通過對中國IL-6基因-174G/C，-572C/G多態性與AS關系的相關性進行Meta分析。

1 材料與方法

1.1 文獻收集 中文以“白細胞介素-6”、“Interleukin-6”、“IL-6”和“動脈粥樣硬化”為主題詞檢索萬方、CNKI和維普期刊數據庫，英文以“Interleukin-6”、“IL-6”、“Atherosclerosis”和“Polymorphism”為主題詞檢索Pubmed和Web of Science數據庫，檢索時間為建庫時間到2014年8月30日，并通過手動檢索對可能相關文獻進行二次檢索。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①基于中國居民開展的以分析IL-6-174G/C，-572C/G多態性與AS關系為目的的病例對照研究；②有相應的等位基因型的頻數分布或者對應的OR值及95%CI；③最小樣本量大于50例。排除標準：①病例報告、評論、綜述和Meta分析類文章；②各基因型在對照組的分布符合Hardy-Weinberg(HWE)平衡檢驗；③重復發表的文章；④當同一個研究團體發表的文章中有部分數據存在重復使用時，選取樣本量最大的文章。

1.3 數據提取 由兩位研究員獨立進行文獻數據收集，提取的信息主要包括研究者姓名、文獻發表年份、病例組及對照組的數量、基因分型方法、各基因型在病例組和對照組中的分布頻率等。

1.4 統計學方法 采用Stata11.0軟件對納入的文獻采用I2進行異質性檢驗，如果各研究間存在明顯的異質性(I2>50%)采用隨機效應模型進行合并，如果各研究間不存在明顯的異質性(I2<50%)則采用固定效應模型進行合并，計算OR值及其95%CI。敏感性分析通過剔除不同研究再進行Meta分析并判定結果的可信性。發表偏倚通過漏斗圖和Begg檢驗來識別。

2 結 果

2.1 文獻基本情況 共檢索得到246篇文獻，進行摘要閱讀后篩出32篇可能相關的文獻，進行全文閱讀后，排除無健康對照組文獻1篇、其他位點研究3篇、Meta分析文獻5篇、部分數據重復文獻4篇、不符合得到符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(HWE)文獻4篇，最終符合納入排除標準的文獻共15篇〔6～20〕，其基本信息如表1所示。其中關于IL-6-174G/C多態性與動脈粥樣硬化的有10篇，-572C/G多態性與動脈粥樣硬化的有11篇，所有文獻的評分均在3分以上。

表1 納入文獻基本信息

1)病例組/對照組；2)RFLP:限制性片段長度多態性；3)MAF：對照組中最小等位基因頻率；4)NOS：紐卡斯爾-渥太華量表

2.2 IL-6-174G/C多態性與AS的關系分析 GC、CC和GC+CC基因型與GG基因型進行比較分析，異質性檢驗I2分別為17.1%、85.5%和73.3%，分別使用固定、隨機和隨機效應模型進行合并，結果均無統計學差異(P>0.05)。見表2。IL-6 -572C/G多態性與AS的關系分析：GC、GG和GC+GG基因型與CC基因型進行比較分析，異質性檢驗I2均小于5%，全部使用固定效應模型進行合并，結果顯示攜帶GC基因型個體患動脈粥樣硬化的危險性是CC基因型個體的1.68倍；攜帶GG基因型個體患AS的危險性是CC基因型個體的2.45倍；攜帶GC+GG基因型個體患AS的危險性是CC基因型個體的1.77倍(均P<0.001，見圖1)。

表2 IL-6基因-174G/C，-572C/G多態性與AS關系的Meta分析

GC vs CC

GG vs CC

GC+GG vs CC

2.3 發表偏倚 以各個研究OR值以及LogOR的標準誤繪制2種多態性研究的漏斗圖，見圖2。2個漏斗圖均左右對稱，并用Begg檢驗定量評價發表偏倚，結果分別為(t=0.54，P=0.62)和(t=-0.09，P=0.929)，顯示均沒有明顯的發表偏倚存在，結果可信度較高。

-174G/C

-572C/G

2.4 敏感性分析 敏感性分析采用依次剔除一項研究后進行重新合并的方法檢測合并結果的穩定性，攜帶GC+GG基因型個體患動脈粥樣硬化的危險性與CC基因型個相比，在剔除某一研究后合并的最小OR值1.33(95%CI=1.23～1.44)和最大OR值為1.42(95%CI=1.30～1.54)，與總體結果類似，認為合并結果穩定可靠。見圖3。

圖3 IL-6基因-572C/G多態性與AS關系敏感性

3 討 論

-174G/C多態位于IL-6基因啟動子區，先前的研究發現該多態性可以影響IL-6基因的轉錄活性和表達水平〔21〕，然而相悖的結果也是存在的〔22〕，并且這些研究中沒有中國居民數據。一項最新的Meta分析綜合分析了IL-6基因-174G/C多態性與AS的關系，結果發現C等位基因可以增加非高加索人AS的發病風險而與高加索人無關〔23〕。與此不同，本研究中所有文獻都是基于中國居民展開的研究，在中國IL-6基因-174G/C多態性其突變率極低，幾個研究中都未檢測到突變基因型的存在，將檢測到的數據合并后，我們也未發現與AS有關。這提示我們不同的種族存在不同的遺傳背景，相同疾病發病機制可能不同。-572C/G多態同樣位于IL-6基因啟動子區，Jerrard-Dunne 等〔24〕在研究中發現GG基因型可以增加IL-6表達水平，因此可以推測-572C/G多態可以影響AS發病風險。本研究的結果也可以證實這一推測，我們發現GC基因型個體患AS的危險性是CC基因型個體的1.68倍；攜帶GG基因型個體患AS的危險性是CC基因型個體的2.45倍。

異質性是影響Meta分析結果可靠性的因素之一，在本研究中除-174G/C多態CC和GC+CC基因型與GG基因型進行比較時有較明顯的異質性外，未發現其他合并比較項目有明顯的異質性，對異質性我們采用了隨機效應模型進行處理，其他采用固定效應模型，因此結果較為可靠；發表偏倚是影響結果穩定性的另一個重要因素，漏斗圖和Begg檢驗均未發現有明顯的發表偏倚；采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析結果也顯示結果較為穩定可靠。

綜上所述，IL-6基因-174G/C多態性與我國居民動脈粥樣硬化可能無關；IL-6基因-572C/G多態性與我國居民動脈粥樣硬化顯著相關。鑒于所有研究樣本量均較小，所以該結果仍需要多中心大樣本研究的進一步驗證。

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〔2015-08-28修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

王月剛(1975-)，男，博士，副主任醫師，主要從事冠心病及心律失常診治研究。

李 鵬(1982-)，女，主治醫師，主要從事冠心病與動脈粥樣硬化研究。

R543

A

1005-9202(2017)02-0363-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.044

1 中山大學附屬第五醫院內科