二甲雙胍單用或聯用二肽基肽酶-4抑制劑對初發老年2型糖尿病患者胰島β細胞的影響

王思瑤 李 軍 曹國磊

(新疆醫科大學第五附屬醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 831100)

二甲雙胍單用或聯用二肽基肽酶-4抑制劑對初發老年2型糖尿病患者胰島β細胞的影響

王思瑤 李 軍1曹國磊2

(新疆醫科大學第五附屬醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 831100)

目的 觀察二甲雙胍單藥治療及聯合DPP-4抑制劑對初發老年2型糖尿病患者胰島β細胞功能的影響。方法 選擇初發老年2型糖尿病患者110例隨機分為沙格列汀聯合二甲雙胍治療組(聯用組)55例及二甲雙胍單藥治療組(單用組)55例，測定治療前及12 w后空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，并計算胰島素分泌指數(HOMA-β)。結果 ①單用組治療12 w后FPG、2 h PG及HbA1c均較治療前下降(P<0.05)，FIns、HOMA-β較治療前升高但無統計學意義(P>0.05)；②聯用組治療12 w后FPG、2 h PG及HbA1c均較治療前明顯下降(P<0.05)，且FIns、HOMA-β均高于同組治療前(P<0.05)；③與單用組治療12 w后比較，聯用組治療12 w后FPG、2 h PG及HbA1c均顯著降低(P<0.05)，且FIns、HOMA-β均增加(P<0.05)。結論 在初發老年2型糖尿病患者中二甲雙胍聯合DPP-4抑制劑不僅可有效地控制血糖，而且可改善胰島素β細胞功能。

DPP-4抑制劑；二甲雙胍；2 型糖尿病；β細胞功能

2型糖尿病(T2DM)患者的生活質量和健康受到嚴重影響〔1，2〕。新型口服藥物——二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，能夠改善血糖水平，同時減少低血糖發生和體重增加的風險〔3〕，但在初發老年T2DM人群中的應用缺乏相關數據。本研究觀察并比較不同治療方案對初發老年T2DM患者的療效及胰島β細胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年12月至2014年3月門診就診或住院的年齡≥65歲初發老年人患者110例，男48例，女62例。糖尿病診斷均符合世界衛生組織1999年糖尿病診斷標準。入選病例糖化血紅蛋白(HbA1c)<9%，前3個月內未參加任何藥物試驗，且未進行糖尿病治療，同時排除患有嚴重心腦肝腎疾病、酮癥酸中毒及二甲雙胍禁忌證的患者。本試驗通過倫理委員會批準，并且入選受試者均已簽署知情同意書。入選患者隨機分為兩組：DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍治療組(聯用組)55例、二甲雙胍單藥治療組(單用組)55例，其中5例(單用組3例，聯用組2例)在治療12 w后失訪。兩組患者年齡、病程、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、胰島β細胞功能(HOMA-β)等指標無顯著差異(P>0.05)。

1.2 方法 聯用組口服二甲雙胍，加用DPP-4抑制劑5 mg/d。單用組使用鹽酸二甲雙胍片，500 mg/次，3次/d治療。兩組均實施飲食控制、運動療法以及健康教育等基礎治療。在治療前和治療12 w后測定FPG、FIns、2 h PG、HbA1c，計算HOMA-β。

1.3 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1 治療前后兩組血糖指標比較 單用組治療12 w后FPG、2 h PG及HbA1c水平較治療前均有明顯降低(P<0.05)；聯用組治療后FPG、2 h PG及HbA1c水平明顯低于治療前(P<0.05)，且治療12 w后以上三項指標均顯著低于單用組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標比較±s)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與單用組治療后12 w比較：2)P<0.05，下表同

2.2 治療前后兩組胰島β細胞功能比較 治療12 w后聯用組FIns、HOMA-β均顯著高于同組治療前(P<0.05)，而單用組治療前后FIns、HOMA-β無統計學差異(P>0.05)；治療12 w后聯用組FIns、HOMA-β均較單用組增加(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后胰島β細胞功能的比較±s)

2.3 兩組治療前后各項指標差值比較 治療12 w后聯用組FPG、2 h PG及HbA1c分別下降(-2.25±0.74)mmol/L、(-4.33±1.74)mmol/L、(-1.99±0.32)%，單用組分別下降(-0.91±0.76)mmol/L、(-1.83±1.67)mmol/L、(-1.26±0.34)%。與單用組相比上述三項指標下降差異顯著(P<0.01)。治療12 w后聯用組FIns升高(22.2±0.15)mIU/L，單用組升高(1.77±0.11)mIU/L。HOMA-β分別升高(36.83±0.28)%、(7.00±1.80)%。與單用組相比，聯用組ΔFIns、ΔHOMA-β增高(P<0.01)。

3 討 論

研究表明，T2DM患者主要有三方面的缺陷：胰島素抵抗、β細胞功能障礙和肝葡萄糖過度產生〔4〕。如何改善胰島素抵抗，恢復胰島β細胞胰島素分泌功能一直是糖尿病領域的研究熱點。而且許多針對 T2DM 病因的新靶點不斷被開發，出現了一系列可持續控制血糖水平、有效阻滯病情發展的新型糖尿病藥物。其中以DPP-4為靶點的藥物研究最為突出〔5〕。沙格列汀是一種新型的DPP-4抑制劑，目前主要用于T2DM的治療，促進糖尿病患者胃腸道細胞分泌的腸促胰素，如胰高糖素樣肽(GLP)-1，并能延長 GLP-1 的作用時間及抑制葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)等的降解，而起到調節胰島細胞功能的作用，同時還能促進胰島素的分泌，促使胰腺 β細胞增加胰島素的合成與分泌，抑制胰島α細胞的胰高糖素的活性，具有促進胃排空〔6〕的作用，同時改善餐后β細胞對葡萄糖的反應〔7〕。鹽酸二甲雙胍的降糖機制主要是抑制肝糖異生，糖原分解，降低肝糖輸出，促進外周組織對葡萄糖的利用〔8〕。

本研究顯示，與治療前相比，兩組受試者FPG、2 h PG 及 HbA1c均明顯下降，但聯用組較二甲雙胍單藥治療組血糖各項指標的控制更理想，這與6項國際臨床研究(總樣本量逾3 000例)分別在不同降糖方案基礎上加用DPP-4抑制劑，FPG、2 h PG及HbA1c均較基線降低結果相一致〔8〕；聯用組治療后的FINs、HOMA-β均高于治療前和對照組同時期，這與李娟娟等〔9〕提出“沙格列汀聯合二甲雙胍治療組胰島素分泌水平及 HOMA-β 值更高、血糖及HbA1c下降的幅度更大，提示其胰島β細胞功能得以改善”的結論相符〔10〕。本研究認為在新發老年T2DM的患者中聯合方案的療效及β細胞功能改善更優，可能是DPP-4抑制劑在增加胰島素釋放和分泌的同時，能更有效地控制血糖，從而改善胰島功能有關。

1 Matsuyama-Yokono A，Tahara A，Nakano R，etal.Antidiabetic effects of dipep tidylpep tidase21V inhibitors and sulfonylureas in strep tozotocin2-nicotinamide2 induced mildly diabetic mice〔J〕.Metabolism，2009;58(3)：379-86.

2 Kim MH，Lee MK.The incretins and pancreatic beta-cells：use of glucagon-like peptide-l and glucose dependent insulinotropic polypeptide to cure type 2 diabetes mellitus〔J〕.Korean Diabet J，2010;34(1)：2-9.

3 Bergman AJ，Cote J，Maes A，etal.Sitagliptin(MK-0431)，a selective dipeptidyl-peptidase-Ⅳ(DPP-Ⅳ) inhibitor，does not affect the pharmacokinetics of simvastatin in humans〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2005;79(9)：48-52.

4 Schofield CJ，Sutherland C.Disordered insulin secretion in the development of insulin resistance and type 2 diabetes〔J〕.Diabet Med，2012;29(8)：972-9.

5 黃建權，王觀春.DPP-4 抑制劑的構效關系研究進展〔J〕.藥品評價，2011;8(21)：14-20.

6 王穎崢，路 敏，周 穎.沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病有效性和安全性的meta分析〔J〕.藥物不良反應雜志，2012；14(5)：277-81.

7 Aroda VR，Henry RR，Han J，etal.Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors：meta analysis and systematic review〔J〕.Clin Ther，2012;34(6)：1247-58.

8 楊 汀，王 辰，龐寶森，等.鹽酸二甲雙胍對2型糖尿病中肥胖患者血漿胰高血糖素樣肽-1和抵抗素水平的影響〔J〕.陜西醫學雜志，2011;40(3)：347-9.

9 李娟娟，劉傳梅，董曉云，等.沙格列汀和(或)二甲雙胍治療對初診2型糖尿病患者胰島β細胞功能的影響〔J〕.中國醫藥科學雜志，2013；21(3)：16-8.

10 Charbonnel B，Karasik A，Liu J，etal.Efficacy and safety of the dipeptidy lpeptidase-4 inhibitor sitaglipitin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabtets inadequately controlled with metformin alone〔J〕.Diabetes Care,2010;29(4)：2638-43.

〔2015-05-11修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

李 軍(1972-)，女，博士，碩士生導師，主任醫師，主要從事內分泌疾病診治研究。

王思瑤(1989-)，女，碩士，住院醫師，主要從事糖尿病的臨床診療研究。

R587

A

1005-9202(2017)02-0372-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.048

1 石河子大學醫學院第一附屬醫院內分泌科

2 新疆醫科大學第三附屬醫院綜合病房