胃癌新輔助化療的研究進展

彭良群 張斌 楊巍 張占東 劉洪興 花亞偉

(鄭州大學附屬腫瘤醫院 普外科 河南 鄭州 450008)

·綜 述·

胃癌新輔助化療的研究進展

彭良群 張斌 楊巍 張占東 劉洪興 花亞偉

(鄭州大學附屬腫瘤醫院 普外科 河南 鄭州 450008)

胃癌；新輔助化療；療效

我國是胃癌高發病率的國家之一，全球40%以上的胃癌新發病例發生在我國[1]。據我國2015年癌癥統計數據顯示，胃癌發生率僅次于肺癌，也是惡性腫瘤死亡的第二大病因[2]。在過去的幾十年里，我國胃癌患者的生存率有明顯提高，在大型醫院，胃癌的5年生存率從40.1%提高到57.6%[3]。近年來，人們對胃癌的研究逐漸深入，胃癌的治療模式從單一的手術治療進入多學科團隊的新治療模式[4]。新輔助化療具有降低腫瘤分期、提高R0切除率等優勢，成為近幾年研究的熱點。本文就胃癌新輔助化療的研究進展做一綜述。

1 胃癌新輔助化療的發展歷程與研究現狀

Wilke等[5]于1989年首先報道了新輔助化療在胃癌中的應用，對腹腔鏡下確診的無法手術切除的34例進展期胃癌患者給予依托泊苷+阿霉素+順鉑(EAP)方案化療后，有33例患者的腫瘤得到降期，并成功實施胃癌根治性切除及淋巴結清掃。英國醫學研究理事進行的圍手術期化療的Ⅲ期臨床試驗-MAGIC試驗是胃癌新輔助化療的里程碑式的進展[6]，首次證明了可切除胃、食管下段以及胃食管結合部癌,圍手術期給予表阿霉素+順鉑+5-FU(ECF)方案化療，可以改善無進展生存(DFS)以及總生存(OS)，而且不增加術后并發癥的發生。在FNCLCC/FFCD試驗中，Ychou等[7]證明了以氟尿嘧啶和順鉑的圍手術期化療方案可顯著提高DFS和OS。但這兩項研究胃癌D2淋巴結清掃普及率較低，所以，并不足以證實新輔助化療聯合胃癌D2根治術對患者預后的價值。此外，這兩項研究主要針對食管胃結合部癌，對于遠端胃癌患者的價值并不能被充分肯定。隨后，多項研究均證實新輔助化療是安全、有效的[8-9]。國內也開展了關于FOLFOX方案等不同化療方案的臨床研究，取得了良好的成績，積累了一定的經驗[10]。目前仍有多項關于胃癌新輔助化療的臨床隨機對照試驗正在進行，包括CRITICS研究、PRODIGY研究、COMPASS研究、COMPASS-D研究以及我國的RESOLVE研究，均采用了術后輔助化療作為對照，這些結果將可能為胃癌新輔助化療的臨床價值提供高級別的循證醫學證據。除了傳統的化療藥物，靶向藥物也開始在新輔助化療中應用。在2015年歐洲腫瘤大會(ECC)上報告了英國ST03研究結果，該研究試圖對比新輔助化療表阿霉素、順鉑+卡培他濱(ECX)聯合貝伐單抗在可切除胃癌、食管胃結合部癌和食管癌中的作用，共入組1 063例患者，中位隨訪33個月，3年總生存率和無病生存期差異均無統計學意義，增加貝伐單抗后，未見R0切除率和腫瘤反應率增加[11]。隨著新輔助化療臨床研究水平的提高，這些研究結果將為我們提供更高級別的循證醫學證據，新輔助化療將以其獨特的優勢在胃癌綜合治療中占據一席之地，我們也期待新輔助化療能進一步提高胃癌患者生存率。

2 大數據與精準醫療時代胃癌新輔助化療的臨床實踐

2.1 治療前分期及療效評價在以循證醫學為主導的精準醫療背景下，準確進行腫瘤學評估，最大程度提高治療前分期的準確性，是新輔助化療臨床實踐的重要組成部分。目前最常用的分期手段有超聲內鏡(EUS)、計算機X射線斷層掃描技術(CT)、磁共振(MRI)、正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET/CT)及腹腔鏡探查。EUS同時匯集了胃鏡及超聲的優勢，能夠較清楚地判斷腫瘤的浸潤深度、淋巴結轉移及鄰近器官受侵情況，尤其是對少量腹腔積液的診斷[12]。多排螺旋CT(MDCT)可以提供高質量圖像，具有強大的影像后處理技術，對第7版胃癌T分期的準確率在80%左右，MDCT判定淋巴結轉移有其局限性，對N分期的準確率為75%左右，對肝轉移的靈敏度和特異度分別為74%和99%，對腹膜轉移的靈敏度和特異度分別為33%和99%[13-14]。多平面重組(multiplanar reformation，MPR)技術和雙能量CT更有利于微小病灶的檢出，對顯示腫瘤的形態、與鄰近器官的關系和判斷是否轉移有更高的參考價值[15]。目前，MSCT檢查是胃癌分期的主要方法，但其對軟組織分辨率較低、具有輻射。MRI軟組織分辨率更高，不存在輻射，具有多序列、多參數、多方位和三維立體成像，在胃癌分期中有廣闊的前景。磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以計算表觀擴散系數(ADC)值，ADC值在腫瘤細胞凋亡早期即有增加，與腫瘤生長速度顯著相關，在淋巴結轉移、放化療療效評估、預測治療效果等方面均有其獨特的優勢[16]。PET/CT作為一種無創性功能顯像技術，可彌補解剖性成像的不足，文獻報道18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT對胃癌診斷的靈敏度、特異度分別為70%～95%和69%～100%，在腫大淋巴結的判定、遠處轉移、療效評價等方面具有一定的優勢[17]。18F-氟代胸苷(18F-FLT)PET/CT可彌補18F-FDG PET/CT的不足，與18F-FDG相比，18F-FLT對胃癌轉移淋巴結有更高的特異性和準確性，但靈敏度較低，兩者聯合可提高診斷準確性[18]。目前尚無新輔助化療療效評價的金標準，臨床上應不斷探尋優化多種影像學的評估方法，綜合評定療效。

2.2 化療方案的選擇對于新輔助化療藥物以及方案的選擇，目前還沒有達成共識，多主張選擇高效低毒的聯合化療方案，盡量避免單藥的應用。英國的MAGIC實驗研究及法國的FNCLCC/FFCD研究肯定了ECF(表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶)及氟尿嘧啶和順鉑方案對胃癌圍手術期化療的重要價值[6-7]，此后多項高級別研究證據證實了不同化療方案新輔助化療的確切療效[10，19]，確立了以氟尿嘧啶類及鉑類為基礎的經典聯合方案，和紫杉類藥物為基礎的聯合化療方案。AIO FLOT4的Ⅱ期階段數據表明，4個療程的多西他賽、奧沙利鉑、5-FU及亞葉酸鈣(FLOT)方案較3個療程的ECF方案有更高的病理緩解(CR + SR)(FLOT 29.5%比ECF 15.2%，P=0.036)[20]。S-1作為一種新型的氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，在胃癌輔助治療中有確切療效[21]。韓國的PRODIGY研究正在對T2～3/N+和T4患者新輔助化療生存獲益進行評估，比較D2根治術前予以多西他賽、順鉑及S-1以及術后S-1方案、單獨D2根治術和D2根治術+S-1的差異[22]。在我國，由北京大學腫瘤醫院組織的多中心隨機對照研究(RESONANCE研究)正在進行中，旨在證實S-1+順鉑在新輔助化療受益[23]。近年來，生物靶向藥在胃癌治療中廣泛應用，為改善新輔助化療的療效，英國的STO3研究將貝伐單抗應用于新輔助化療，希望提高應答率，卻未能如愿[11]。如何實現在化療前就能鑒別出真正的受益者，實現個體化治療，是目前新輔助化療面臨的重要問題。隨著對胃癌分子生物學行為的深入研究，使胃癌分類從形態學轉向以分子特征為基礎的分子分型。當前基因組學鑒定了胃癌細胞系兩個主要亞型：G-INT和G-DIFF，G-INT亞型患者對5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑更敏感，而G-DIFF亞型患者對順鉑更敏感[24]。人源化移植瘤模型通過將新鮮腫瘤組織植于裸鼠皮下成瘤，建立可保留原患者生物學特性和藥物敏感性的模型[25]。這些發現將為個體化的新輔助化療鋪平道路。

2.3 化療療程及手術時機的選擇新輔助化療的療程以及手術時機目前沒有定論。化療療程過長可能會延誤最佳手術時機，而療程過短可能無法達到預期效果。部分研究者主張可依據腫瘤分期決定術前的化療時間，對于T2NxM0患者一般化療4～6周，T3及以上患者化療時間應適當延長[26]。這些結果來源于晚期胃癌化療的經驗，還需要大型隨機對照試驗驗證。更重要的是化療期間及時評價，每4～6周進行1次療效評價，及時獲得患者對化療反應的信息，隨時調整治療策略?；煙o效者即是預后較差者，即便行手術治療也很難達到根治目標， 化療結果是患者的預后指標之一[27]。首方案無效的患者術前不建議應用二線化療方案，其受益的可能性太低[28]?；熡行д邞鶕制诤湍[瘤退縮程度選擇手術時機，不可一味延長化療時間，如已達到目的就應盡早手術，化療時間不可超過3個月[21]。大多數患者可在化療后3周左右恢復，因此從化療結束到手術的間歇期不應太長，如果患者身體狀況允許，以3周左右為佳，而僅進行1～2個療程化療者，化療結束后2周左右即可行手術治療。近期，COMPASS試驗及COMPASS-D試驗均采取2×2析因設計評價2個和4個療程新輔助化療方案療效，將為新輔助化療療程的選擇提供確切依據[29-30]。

2.4 手術結合新輔助化療目前，D2根治術是胃癌標準手術方式。文獻報道胃癌D2根治術致殘率和死亡率分別為20.9%和0.8%[31]。新輔助化療后D2根治術的可行性和安全性還未得到大型Ⅲ期臨床試驗的證實。在MAGIC Ⅲ期試驗中，接受新輔助化療的患者其手術致殘率和死亡率分別為45.7%和5.6%，而只接受手術的患者其手術致殘率和死亡率分別為45.3%和5.9%[6]。在FNCLCC/FFCD Ⅲ期試驗中，接受新輔助化療的患者其手術致殘率和死亡率分別為25.7%和4.6%，而只接受手術的患者其手術致殘率和死亡率分別為19.1%和4.5%[7]。在上述兩項試驗中，手術并發癥發生率是相似的，但是，在MAGIC試驗中大多數患者未達到D2程度，在FNCLCC/FFCD試驗中，手術步驟的描述也不準確。EORTC 40954 Ⅲ期試驗對D2根治術和術前給予5-Fu+CDDP在D2根治術進行了比較，兩組中90%的患者進行了D2根治術，總致殘率在新輔助化療組為27.1%，高于單純手術組的16.2%[9]。另一方面，日本的一些Ⅱ期試驗證實即使接受了新輔助化療D2根治術或擴大胃癌根治術也是安全可行的[32-33]。在LANDSCOPE Ⅱ期試驗中，納入80例患者，旨在評估新輔助化療后腹腔鏡輔助遠端胃切除術治療胃癌的效果和安全性[34]。目前，新輔助化療后D2根治術的可行性和安全性還缺少大型Ⅲ期隨機對照試驗的支持。

3 小結

胃癌新輔助化療的益處已在多項前瞻性隨機對照臨床試驗中證實，該治療模式已被NCCN指南及EMSO指南所推薦在臨床中應用。但是，在臨床實踐中仍面臨諸多問題，隨著醫療技術的發展和新型藥物的出現，繼續進行一些高質量的臨床研究，選擇高效低毒的化療方案，建立完善的療效評價標準，將是今后胃癌新輔助化療的主要研究方向之一。

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河南省科技攻關計劃項目(132102310413)。

花亞偉，E-mail:Huayaweil@163.com。

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