丁苯酞膠囊聯合氟西汀對卒中后抑郁患者的療效及神經功能缺損的影響

吳迎春

【摘要】 目的：探討丁苯酞膠囊聯合氟西汀對卒中后抑郁（PSD）患者抑郁和神經功能缺損的臨床療效。方法：將最后確定的80例PSD患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者都給予氟西汀治療，觀察組在此基礎上給予丁苯酞軟膠囊治療，治療8周后分別用美國國立衛生院腦卒中量表（NIHSS）、臨床神經功能缺損量表（CSS）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評價兩組患者的療效。結果：兩組患者治療前后NIHSS、CSS、HAMD評分比較差異均有統計學意義（P<0.01），且觀察組療效優于對照組（P<0.01）。結論：丁苯酞軟膠囊聯合氟西汀治療PSD后抑郁癥狀和神經功能的康復療效更加顯著，有協同治療效果。

【關鍵詞】 丁苯酞軟膠囊； 氟西汀； 卒中后抑郁； 神經功能； 療效

【Abstract】 Objective：To explore the clinical effect of combination of Butylphthalide capsule and Fluoxetine in the treatment of post-stroke depression （PSD）.Method：Eighty PSD patients were randomly divided into observation group and control group，40 cases in each group.Both the groups were given Fluoxetine，the observation group was given additional Butylphthalide capsule.After treatment 8 weeks，the clinical effects of two groups were measured by National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS），Chinese Stroke Scale（CSS） and Hamilton Depression Scale （HAMD） .Result：Compared before and after treatment，the clinical effects of the NIHSS， CSS and HAMD in two groups，there were significantly difference（P<0.01），and the observation group of those were better than control group （P<0.01）.Conclusion：Butylphthalide capsule combined with Fluoxetine shows better clinical efficacy in the treatment of depressive symptoms and neurological function.

【Key words】 Butylphthalide capsule； Fluoxetine； Post-stroke depression； Nervous function； Effect

First-authors address：Ordos Central Hospital，Ordos 017000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.032

卒中后抑郁（Post-stroke Depression，PSD）是腦卒中后常見并發癥，可影響患者的生活質量和肢體功能恢復[1]，增加認知功能損害及死亡率[2]。PSD的發病機制復雜，新版指南推薦首選選擇性五羥色胺再攝取抑制劑SSRIs進行治療[3]，氟西汀被廣泛應用于臨床治療PSD，療效肯定，不良反應少。大量的臨床和基礎研究證實丁苯酞具有獨特的、明顯的抗急性腦缺血作用[4]，但它對PSD的療效國內報道較少，兩藥聯合使用治療PSD的研究還未見報道，本研究探討丁苯酞膠囊聯合氟西汀治療卒中后抑郁的臨床療效及神經功能缺損恢復的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月-2014年5月本科收入院治療的急性缺血性卒中患者312例，根據PSD的診斷標準共86例患者被診斷為PSD并隨機分為兩組，每組各43例。觀察組采用丁苯酞聯合氟西汀治療，其中男28例，女15例，年齡45～74歲，平均64.7歲；對照組采用為氟西汀治療，其中男26例，女17例，年齡47～68歲，平均66.1歲。對所有患者進行詳細的病史采集、體格檢查和神經系統的評估，兩組患者性別、年齡、治療前病情程度（NIHSS和CSS評分）及HAMD抑郁評定比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經鄂爾多斯市中心醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：①所有病例均符合第四屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經頭顱CT和/或MRI證實的缺血性卒中患者[5]；②抑郁癥符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版的抑郁癥診斷標準[6]，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項評分≥18分；③患者及家屬同意本試驗治療。（2）排除標準：①存在精神疾病病史或家族史；②存在明顯智能障礙，失語，嚴重構音障礙及意識障礙患者；③嚴重的肝、腎功能病變患者。

1.3 方法 兩組患者治療前均給予心理疏導、血糖控制、血壓控制、營養支持及血脂調節等常規治療措施，對照組每天早餐后服用氟西汀治療，起始劑量20 mg/d，2周內根據病情變化需要調整給藥劑量加至40 mg/d。觀察組患者在常規治療基礎上服用氟西汀（服藥方法與劑量同對照組），同時加用丁苯酞軟膠囊200 mg/次，3 次/d，兩組療程均為8周。

1.4 療效評定 采用美國國立衛生院腦卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）和1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》（China Stroke Scale，CSS）對患者神經功能缺失進行評價，用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）對患者抑郁癥狀改善進行療效評價，評價兩組患者在治療前（卒中發病2周內）和治療后8周的指標變化，同時進行血液常規和血生化檢查，觀察不良反應。

1.5 統計學處理 使用SPSS 11.5統計軟件進行分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有明顯統計學意義。

2 結果

兩組各有3例脫落，完成80例。治療后兩組NIHSS、CSS及HAMD評分均有不同程度改善，其中觀察組改善情況優于對照組（P<0.05）。見表1。兩組治療前及治療后8周患者的血常規及肝腎功能均無異常，無不良反應發生。

3 討論

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，以心境低落、興趣減退或精力疲乏為主要的臨床特征，如果不能得到及時有效與規范治療，會導致巨大的社會經濟負擔。根據WHO疾病負擔報道，抑郁癥所致疾病負擔在全球非感染性疾病中列首位，占10%，近似于所有癌癥所致疾病負擔（11%）[7]。卒中后抑郁（PSD）是腦卒中后常見并發癥，發病率更高，嚴重影響患者的生活質量和肢體功能恢復[1]，增加認知功能損害及死亡率[2]。2015年加拿大卒中最佳實踐推薦：鑒于PSD的高患病率，所有卒中患者都應視為有PSD高風險人群并進行篩查[8]，早期識別、準確診斷和及時治療具有十分重要的臨床意義。

PSD治療的總體原則，綜合運用心理治療、藥物治療和康復訓練等多種治療手段，以期達到最佳的治療效果[9]。在參照循證醫學證據的同時，充分遵循個體化治療的原則并考慮風險因素及患者（家屬）意愿等，選擇治療手段及治療藥物，應注意監控和評估治療的依從性、療效、不良反應及癥狀復發的可能性。選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑類（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）能選擇性抑制突觸前5-HT神經末梢，對5-HT的再攝取而產生療效，為目前一線抗抑郁藥，其中氟西汀作為SSRI的代表藥物，被國內外指南一致推薦用于PSD的首選藥物之一而廣泛應用于臨床，其主要藥理作用可阻斷突觸前膜對5-羥色胺的再攝取，提高突觸間隙5-羥色胺的含量而達到抗抑郁作用，副作用較小。氟西汀不但可以緩解抑郁癥狀，而且可以改善患者日常生活能力和神經功能缺損，可能與其在5-羥色胺再攝取抑制中作用較強，選擇性較高，可使腦中去甲腎上腺素受體下調，從而發揮抗抑郁作用。臧麗娥等[10]研究發現，氟西汀能不同程度減少PSD模型大鼠海馬神經細胞中TNF-α、IL-1含量，提高IL-6的含量而發揮作用。大量研究發現，氟西汀在改善腦卒中患者抑郁及神經功能缺損中效果理想[11-12]。腦卒中患者多為老年人群，新一代抗抑郁藥氟西汀更適合老年人腦卒中后抑郁，它的半衰期長，安全性好[13]。系統評價發現與對照組比較，氟西汀可明顯降低漢密爾頓抑郁量表分值[14]。本研究發現，單獨使用氟西汀治療PSD后8周患者的NIHSS評分、CSS評分及HAMD評分改善明顯，比較差異均有統計學意義（P<0.05），進一步證實了對PSD的患者使用氟西汀不僅可以改善抑郁癥狀，同時可以促進神經功能缺失的恢復。

大量的研究證實丁苯酞直接作用于缺血區腦線粒體，提高線粒體膜流動性及呼吸鏈復合酶活性，減輕線粒體膜電位的下降，保護線粒體的結構和功能，提高腦內ATP和磷酸肌酸水平，提高缺血耐受，調節腦缺血狀態下腦能量代謝，減少自由基的生成，增加缺血區腦血流量，減小梗死面積，減輕腦水腫，從而改善腦缺血后神經功能缺損[15]。另外丁苯酞有促進側枝循環，增加微血管數量，重構缺血區微循環，保護微血管結構形態相對完整 增加缺血區灌注，減少梗死后出血的作用[16]，從而通過多途徑、多環節阻斷腦缺血引起的病理生理過程，保護神經元，修復神經功能。丁苯酞對PSD中的作用國內報道少見，隋汝波等[17]研究發現恩必普可明顯降低PSD時某些致炎性細胞因子水平，而增加抗炎性細胞因子水平從而穩定細胞因子網絡，證實恩必普的抗炎作用為PSD的防治提供了新的思路及實驗依據。有研究發現帕羅西汀、丁苯酞軟膠囊聯合治療療效優于單獨使用帕羅西汀，相比于帕羅西汀，氟西汀臨床應用更廣泛且更加價廉，但是關于氟西汀聯合丁苯酞治療PSD卻鮮有報道[18]。本研究發現，丁苯酞聯合氟西汀治療PSD患者的療效較單純使用氟西汀癥狀改善更明顯，比較差異有統計學意義（P<0.05），表明長期聯合治療對抑郁癥狀的改善具有更好的效果，兩藥聯合治療PSD有協同治療效果，與陸強彬等[19]研究結果相似。

臨床研究已經明確丁苯酞主要的副作用是引起ALT和AST不同程度的升高，但以輕度和中度升高為主，超過正常者2倍以上者較少，停藥后可恢復至正常水平，對血常規和其他血液的生化指標無明顯影響，本研究中無明顯不良反應發生。符達峰等[20]報道丁苯酞治療急性腦梗死患者60例，其中谷丙轉氨酶輕度升高3例，經停藥及予以護肝治療1周后恢復正常，與本研究相似。

綜上所述，丁苯酞膠囊聯合氟西汀對卒中后抑郁患者的抑郁癥狀及神經功能缺損的恢復具有較好的改善作用，可以發揮協同作用，而且不良反應少。本研究存在一些不足，本研究為單中心設計，樣本量相對較小，且觀察時間較短，今后應開展多中心大樣本長期隨訪研究，以期得到更加詳實的觀察資料。另外患者因卒中所致神經功能損害程度不同，以及綜合治療的不同可能對后期結果產生一定影響。

參考文獻

[1] ?iki? T R，Divjak I，Jovi?evi? M，et al.The effect of post stroke depression on functional outcome and quality of life[J].Acta Clin Croat，2014，53（3）：294-301.

[2] Pompili M，Venturini P，Lamis D A，et al.Suicide in stroke survivors：epidemiology and prevention[J].Drugs Aging，2015，32（1）：21-29..

[3]季建林.中國抑郁障礙防治指南修訂與抑郁障礙的規范治療[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2015，24（4）：292-293.

[4]劉華巖，張朝東.恩必普軟膠囊治療急性后循環缺血的療效[J].實用藥物與臨床，2009，12（3）：164-165.

[5]中華醫學會神經科學會.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29：379-380.

[6]中華醫學會精神科分會.中國精神障礙分類與診斷標準[M].3版.濟南：山東科學技術出版社，2001：87.

[7] Prince M，Patel V，Saxena S，et al.No health without mental health[J].Lancet，2007，370（9590）：859-877.

[8] Eskes G A，Lanct?t K L，Herrmann N，et al.Canadian Stroke Best Practice Recommendations：Mood，Cognition and Fatigue Following Stroke practice guidelines update 2015[J].Int J Stroke，2015，10（7）：1130-1140.

[9]中國醫師協會神經內科醫師分會神經心理與情感障礙專業委員會.卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識[J].中國卒中雜志，2016，11（8）：685-693.

[10]臧麗娥，隋汝波，張磊，等.氟西汀對卒中后抑郁大鼠海馬組織細胞因子的干預作用[J].中風與神經疾病雜志，2010，27（10）：938-941.

[11]孫燕霞，李淑萍.氟西汀改善腦卒中后抑郁及神經功能缺損患者的臨床分析[J].齊齊哈爾醫學院學報，2014，35（10）：1531-1532.

[12]趙小梅.氟西汀治療腦卒中后抑郁60例臨床觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2009，30（17）：2154.

[13] Henvey B H.The neurobiology and pharmacology of depression：A comparative overview serotonin selective antidepressants[J].S Avr Med J，1997，87（Suppl）：540-552.

[14]汪學東，孫文艷.鹽酸氟西汀治療腦卒中后抑郁的系統評價[J].卒中與神經疾病雜志，2013，20（1）：44-47.

[15] Peng Y，Zeng X，Feng Y，et al.Antiplatelet and antithrombotic activity of L-3-n-butyiphthalide in rats[J].J Cardiovasc Pharmacol，2004，43（6）：876-881.

[16]施曉耕，黃如訓，劉春嶺，等.丁苯酞對高血壓性腦卒中預防作用的實驗研究[J].中國神經精神疾病雜志，2007，33（8）：488-489.

[17]隋汝波，張磊，臧麗娥.恩必普軟膠囊對腦卒中后抑郁大鼠海馬細胞因子及NF-κB的作用[J].中國新藥雜志，2011，20（11）：1025-1029.

[18]司君增，李梅，吳孟海，等.帕羅西汀聯合丁苯酞治療卒中后抑郁的療效研究[J].中華全科醫學，2013，11（4）：558-559.

[19]陸強彬，張慧萍，沈麗萍，等.丁苯酞聯合氟西汀治療卒中后抑郁的對照研究[J].醫藥前沿，2016，6（15）：111-112.

[20]符達峰，農維昌，王英，等.丁苯酞治療急性腦梗死患者臨床療效觀察[J].內科，2016，11（1）：83-84.