FGF23—Klotho軸及其生理學作用的研究進展

繆立英+周士亮+朱濱

【摘要】 成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）-Klotho軸功能異常在慢性腎病及血液透析所致鈣磷代謝失調中具有重要作用。然而，新近大量研究指出FGF23-Klotho軸的紊亂所致的FGF23抵抗參與到其他疾病的病理生理進程中，本文擬對FGF23-Klotho軸及其生理功能最新研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 成纖維細胞生長因子23； Klotho； 研究進展

【Abstract】 Dysfunction of fibroblast growth factor 23 （fibroblast growth factor-23，FGF23）-Klotho axis in chronic kidney disease and hemodialysis play a pivotal role in calcium and phosphorus metabolism disorders.However，recent research suggests that in addition to kidney diseases，FGF23 resistance induced by FGF23-Klotho axis dysfunction would likely to be implicated in the pathophysiological processes of other diseases. This paper reviews recent research progresses of FGF23-Klotho and its physiological functions.

【Key words】 Fibroblast growth factor-23； Klotho； Research advancements

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Soochow University，Changzhou 213003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.041

1 FGF23-Klotho軸簡介

成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor-23，FGF23）是一種參與血磷代謝的細胞因子，于2000年首次被Yamashita等[1]發現并命名。FGF23相對分子質量為32 kDa，含251個氨基酸，基因定位于人類常染色體13p12。FGF23主要由骨原細胞和成骨細胞產生、分泌，是成纖維細胞生長因子家族FGFl9亞組成員。FGF23除含有FGF家族同源性結構域N端外，還包含一個由71個氨基酸組成的特異性C端。N端片段具有成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結合位點，C端片段具有Klotho蛋白的結合位點[2]。

Klotho是一種抗衰老基因，于1997年首次被Kuroo等[3]發現并命名。其編碼的Klotho蛋白是單向跨膜蛋白，主要為α-Klotho蛋白，其次還有β-Klotho蛋白和γ-Klotho蛋白[4]。α-Klotho蛋白主要在腎臟遠曲小管、腦脈絡膜及甲狀旁腺表達，包括膜型和分泌型。膜型Klotho蛋白相對分子質量為130 kDa，含1014個氨基酸，基因定位于人類常染色體12q13[5-6]。

FGF23及Klotho基因敲除小鼠均顯示出過早衰老的生物學表現，如生長遲緩、全身性器官萎縮、骨質疏松、性腺功能減退和軟組織鈣化等，提示兩者之間存在相同的信號傳導通路。FGF23與FGFR的親和力較低，Klotho蛋白是FGF23介導受體活化所必需的輔助因子，大大增加FGF23與FGFR的親和力。因此，FGF23與Klotho-FGFR復合物結合，進而激活下游信號通路，介導其生物學活性[7]。

2 FGF23-Klotho軸的生物學功能

FGF23-Klotho軸是血磷代謝的重要調節劑，一方面FGF23通過抑制近端腎小管刷狀緣鈉磷協同轉運蛋白（sodium-phosphate cotransporter proteins，NaPi）NaPi-2a和NaPi-2c的表達，減少腎臟對磷的重吸收，還通過抑制腸道上皮細胞刷狀緣NaPi-2b的表達及抑制活性維生素D的合成，減少腸道對磷的重吸收。另一方面通過影響甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的合成與分泌，間接影響NaPi的活性，導致尿磷排泄增加[8]。

FGF23-Klotho軸調控1，25（OH）2D3的代謝，FGF23-Klotho軸可下調編碼l-α羥化酶Cyp27b1基因的表達，抑制25（OH）D3轉化為1，25（OH）2D3，同時還上調編碼24-羥化酶的Cyp24a1基因的表達，促進1，25（OH）2D3的分解[9]。FGF23-Klotho軸抑制PTH的合成與分泌，FGF23通過與甲狀旁腺細胞膜上Klotho-FGFR復合物結合，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），減少PTH的合成。體外實驗表明FGF23通過減少PTH mRNA轉錄而抑制PTH的分泌，而且FGF23可上調l-α羥化酶在甲狀旁腺細胞的表達，促進1，25（OH）2D3的合成，降低PTH水平。有研究顯示，FGF23通過作用于甲狀旁腺細胞膜上的維生素D敏感受體和鈣敏感受體，抑制甲狀旁腺細胞增殖[10-11]。

3 FGF23抵抗

FGF23的主要通過經典的Klotho依賴型及非依賴型這兩類途徑發揮生理作用，這其中需要受體FGFR1c或FGFR4參與[12]。如前所述，Klotho為FGF-23的C端提供結合位點，并通過N端與受體FGFR結合，從而激活經典Klotho依賴型途徑[7]。血液透析會導致FGF23顯著上調，然而Klotho蛋白則出現顯著下調，FGF23的上調與其共受體Klotho的下調可導致“FGF23抵抗”現象的發現。據此，筆者首次提出FGF23抵抗這一研究理論[13]，主要指FGF23的上調和/或Klotho的下調會導致這一原先配對的共受體出現不平衡現象，Klotho不能提供充足的結合位點給逐步上調的FGF23，遂導致FGF23抵抗的發生。

FGF23抵抗這一概念的提出給臨床治療慢性腎病及其相關伴隨疾病提供了新的治療理念，以往觀點認為清除過度增多的FGF23有利于腎病及相關伴隨疾病的治療，現除了單一的依靠降低過度表達的FGF23水平，尚可以通過上調FGF23的共受體Klotho的表達水平，及提高FGF23受體FGFR1C和FGFR4的敏感性，從而使一度失調的FGF23-Klotho通路恢復正常的生理平衡。目前臨床治療慢性腎病及血液透析相關并發癥的思路是通過降低體內不能排泄的生物毒素，然而體內過多的生活毒素通過結合到功能蛋白已使其正常的生理功能不能充分發揮，盡管通過治療手段將毒素部分或全部清除，已經被“毒素化”的蛋白的功能亦不能得到恢復。此外Klotho的上調亦有利于慢性腎病及血液透析并發癥等臨床疾病和綜合征的治療[14]。因此除了降低過度表達的FGF23，激活Klotho，亦可改善FGF23抵抗，以使失衡的FGF23-Klotho信號通路恢復到正常功能，將有利于腎臟疾病的治療。

4 FGF23抵抗在慢性腎臟病中的作用

4.1 FGF23抵抗與高磷血癥 先前研究表明慢性腎臟病的早期可發生Klotho蛋白水平表達的下降，然而FGF23分泌增加，此時血磷往往在正常范圍內[15]。隨著慢性腎臟病的進展，FGF23-Klotho軸失衡，遂導致FGF23抵抗的出現，從而Klotho蛋白水平持續下降，FGF23逐漸增加，血磷水平也逐漸升高。此外，2012年DOPPS研究顯示，我國血液透析患者高磷血癥的患病率為57.4%[16]。高磷血癥的發生原因，一方面是由于腎小球濾過率下降，血磷濾過不足，尿磷排泄障礙，磷在體內潴留持續刺激骨組織分泌FGF23，而升高的FGF23無法實現對血磷的有效調節。另一方面持續降低的Klotho蛋白抑制腎小管重吸收磷的作用減弱，其依賴FGF23-Klotho軸促進磷排泄的作用也減弱[17]。因此，FGF2抵抗可能參與了慢性腎臟病患者高磷血癥的發生和發展，筆者先前臨床研究亦觀察到此病理現象[18]。

4.2 FGF23抵抗與繼發性甲狀旁腺功能亢進 慢性腎臟病患者由于腎功能受損，1，25（OH）2D3合成減少，血鈣持續降低，腎臟排磷能力下降，血磷持續升高，刺激甲狀旁腺分泌PTH。近來研究發現FGF23-Klotho軸功能失調導致的FGF23抵抗在繼發性甲狀旁腺功能亢進癥中也起重要作用。慢性腎臟病患者FGF23增高，而甲狀旁腺組織Klotho蛋白、FGFR、鈣敏感受體和維生素D敏感受體表達下調，導致甲狀旁腺對FGF23產生抵抗作用。另外升高的FGF23還可以通過減少1，25（OH）2D3的合成，間接促進PTH的合成增加[19]。繼發性甲狀旁腺功能亢進大鼠模型研究顯示，腎衰竭6周FGF23-Klotho軸不能發揮抑制甲狀旁腺細胞增生和PTH分泌的作用[20]。尤為重要的是，筆者先前研究結果表明鹽酸西那卡塞在降低繼發性甲狀旁腺功能亢進患者PTH的同時，尚可降低FGF-23水平[21]，該研究結果間接提示降低FGF23和/或激活Klotho蛋白活性有利于FGF23抵抗的改善，從而有利于甲狀旁腺功能亢進的治療。

5 FGF23抵抗在其他疾病中的作用

FGF23過高導致的FGF23抵抗在左心室肥大的發病機理中扮演重要角色。Faul等[22]首次報道過高表達的FGF23在伴有左心室肥大的腎病患者外周血中呈現高表達，該課題組進一步闡明FGF23導致新生心肌細胞肥大，且其機理與FGFR信號通路相關。Shibata等[23]研究指出在心臟科住院患者中FGF23與左心室肥大的體積及射血分數異常有關，心臟疾病隱匿性高，早期發現不易，開發出具有特異性的生物指標尤為重要。新近研究指出Klotho作為一類心肌保護因子，可逆轉由于FGF23過高表達所致左心室肥大[24]。此外，盡管目前尚無臨床資料佐證，本課題組新近述評文章指出血清Klotho可具有監測冠狀動脈儲備的能力，Klotho的低表達可能與冠狀動脈的病理變化相關[25]。FGF23抵抗除在心臟疾病中具有重要作用，其可能參與到阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）[26-27]、糖尿病腎病[28]、血透所致認知功能障礙[29]、及急性燒傷[30]等疾病和癥狀的發病機理中。再者，本課題組先前研究結果表明骨質疏松患者外周血FGF23表達較健康對照組顯著上調，且α-Klotho的表達呈現下調，這提示FGF23抵抗在骨質疏松的發病中亦具有重要作用，且改善FGF23抵抗將對老年骨質疏松患者的疾病進程具有延緩作用[31]。

基礎及臨床研究均證實FGF23-Klotho軸異常所致FGF23抵抗在腎臟，心血管、COPD及認知功能等疾病及癥狀中具有重要作用。后續研究尚需進一步闡明FGF23抵抗在各類疾病中的作用，并開發出可臨床應用的生物試劑盒以便疾病的診斷。

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