抑郁癥神經內分泌及細胞因子的研究進展

徐麗麗+張?zhí)m+馬秀云+朱秀杰+朱菊紅

【摘要】 抑郁癥是精神科的常見病和多發(fā)病，病因復雜，涉及多個機制。臨床研究一致認為抑郁癥的發(fā)病涉及神經內分泌的變化，并認為某些神經遞質的變化可作為抑郁癥神經生物學標志。細胞因子目前成為研究的熱點，較多研究表明其與抑郁癥的發(fā)病有相關性，但具體機制有待進一步的研究。本文就抑郁癥神經內分泌及細胞因子方面的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 抑郁癥； 神經內分泌； 細胞因子； 研究進展

【Abstract】 Depression is a common and frequently-occurring disease in psychiatry，it involves multiple mechanisms.Clinical studies agree that the onset of depression involves the neuroendocrine changes，and the changing of some neurotransmitters can be used as the symbol of neurobiology in depression.Cytokines are becoming a hot spot of research at present，most of the researches have shown the relationship between cytokines and depression，but the specific mechanism needs further research.This paper reviewed the research progress of neuroendocrine and cytokines in depression.

【Key words】 Depression； Neuroendocrine； Cytokines； Research progress

First-authors address：Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.043

隨著現代生活節(jié)奏的加快及激烈的市場競爭，罹患抑郁癥的人群日漸增多。抑郁癥是一種常見的心境障礙，不僅表現為情緒低落、興趣缺乏和快感缺失，還可伴有許多不適軀體癥狀。具有高患病率、高復發(fā)率、高致殘率，低識別率、低治療率等特點。因其治愈難，反復發(fā)作，為社會及家庭帶來了沉重的負擔。北京的一項調查數據顯示，北京社區(qū)15歲以上的人群當中，抑郁癥終身患病率為6.87%，調查時點患病率3.31%，以此推算，北京地區(qū)正在患抑郁癥的人數可能達到30萬[1]。且患病率不斷上升，有年輕化傾向，目前青少年因自殺死亡率占第一位。而且根據世界衛(wèi)生組織調查，世界上10%～15%的人會經歷一次抑郁發(fā)作。目前抑郁癥造成的經濟負擔已經位于世界重大疾病的第四位，預測到2020年可能上升為僅次于心臟病的第二大負擔疾患[2-3]。因此有效根治抑郁癥，并對高風險人群早識別、早干預迫在眉睫。研究抑郁癥的發(fā)病機制則成為當前心身醫(yī)學界的熱點，為此取得了不少成果。研究表明抑郁癥涉及多系統(tǒng)、多機制發(fā)病，包括遺傳、環(huán)境、心理社會因素、生物化學、神經遞質、內分泌、免疫等諸多方面，但其具體發(fā)病機制目前尚未完全明確。本文針對抑郁癥神經內分泌及細胞因子的研究做一綜述。

1 神經內分泌的研究

1.1 非單胺神經遞質與抑郁癥 20世紀下半葉的研究發(fā)現，抑郁癥是由神經遞質降低而導致的，公認的說法是，單胺類遞質系統(tǒng)是誘發(fā)抑郁癥的重要影響因素[4]。大量研究發(fā)現單胺類神經遞質主要包括五-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及其受體[5]。許大劍等[6]通過中樞神經遞質分析系統(tǒng)對302例抑郁癥患者腦內單胺類神經遞質進行研究分析，發(fā)現五-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）與去甲腎上腺素（NE）均顯著正相關，推斷抑郁癥患者存在著腦內神經遞質對平衡的失調，而不僅僅是某種或某些神經遞質的低下或亢進。因此，目前臨床上所應用的大多數抗抑郁藥是通過減少中樞神經系統(tǒng)內單胺類遞質的破壞，增加突觸間隙內的濃度，從而調整神經遞質平衡的方式來提高情緒的。

單胺假說及受體假說的提出對抑郁癥發(fā)病機理具有一定的臨床意義，而且對此的研究也較多，然而單胺遞質的功能失調難以解釋全部抑郁癥的發(fā)病機制，例如有些抗抑郁劑并不作用于單胺能神經系統(tǒng)。目前研究最關注的是非單胺神經遞質，主要的非單胺神經遞質有氨基酸、神經肽、神經激肽等。受關注的氨基酸有谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、活性甲硫氨酸等。

谷氨酸（Glu）是中樞神經的興奮性氨基酸，在腦組織的含量很高，與其谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體在抑郁癥發(fā)生中起重要作用。Sanacora等[7]中提到大量的模型數據表明，不同類型的環(huán)境壓力能夠增強大腦邊緣或皮質區(qū)域谷氨酸的釋放或傳遞，從而通過誘導樹突，減少突觸等結構效應產生抑郁。國內學者對先前的大量研究總結出抑郁癥是一慢性疾病，長期的應激刺激會引起繼發(fā)性的谷氨酸堆積，導致神經元興奮性死亡，并且相應腦區(qū)神經元的損傷、死亡必然導致情感、認知、記憶功能障礙[8]。

γ-氨基丁酸（GABA）為腦內主要的抑制性神經遞質，其在神經元細胞質內濃度很高，可直接從胞質釋放到突觸間隙發(fā)揮作用。Sanacora等[9]早期研究表明GABA缺陷會產生抑郁相關表現，他用磁共振質子波譜測定了抑郁癥患者腦內GABA濃度，顯示患者組枕葉皮質GABA濃度較正常人明顯偏低，經過5-HT再攝取抑制劑治療后枕葉皮質GABA濃度明顯上升。M?hler[10]通過總結大量的研究也證明了這一觀點，并提出GABAA和GABAB將會利用γ-氨基丁酸在形成抑郁過程中發(fā)揮的病理生理機制成為新一代抗抑郁藥。

神經肽Y（NPY）是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的激素，與神經內分泌、情緒、行為、減壓等多種生理功能的調節(jié)息息相關。Ozsoy等[11]學者研究40例門診抑郁、焦慮患者及正常人群治療前后血清神經肽Y的水平，結果顯示患者組治療前血清神經肽Y水平較低，經過抗抑郁治療后水平升高或恢復正常。這一發(fā)現說明了應用抗抑郁藥物干預治療能夠逆轉NYP濃度的變化，說明了神經肽Y參與了抑郁癥的病理生理過程。然而在此研究卻發(fā)現應用氟西汀和舍曲林的患者組NPY無明顯變化，西酞普蘭和文拉法辛組NPY明顯升高。而且只有抑郁組患者在治療后NPY升高，焦慮組無明顯變化，因此這一結論仍需進一步研究證實。

神經激肽（包括p物質）最初被認為參與了疼痛的調節(jié)，近年來研究得知p物質（SP）是受體內源激動劑，給予SP可導致動物應激反應，且可被NK1受體拮抗劑所拮抗。Blier等[12]發(fā)現SP能引起正常人產生與抑郁癥病人相似的情緒，導致睡眠和神經內分泌的改變。在臨床上重癥抑郁癥患者血漿SP的循環(huán)水平升高，抗抑郁劑治療會使之含量恢復正常。其他學者通過對抑郁癥患者抗抑郁治療前后得出血漿P物質的變化與HAMD總分值的減分率呈顯著正相關，得出血漿P物質水平改變可能是抑郁癥病理生理的環(huán)節(jié)之一[13]，以上研究說明神經肽系統(tǒng)也可能成為新的抗抑郁治療的靶點。

1.2 內分泌與抑郁癥 神經內分泌功能主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）。三大下丘腦-垂體-終末器官系統(tǒng)的功能失調就會引起抑郁癥狀。主要表現在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能亢進，這與HPA軸負反饋調節(jié)障礙有關[14]。Pariante等[15]對此作出了相關研究，抑郁癥患者CRH過度分泌，使血液、腦脊液及代謝物中CRH增高，導致CRH受體下調，從而造成分泌過多的CRH失去了作用位點，致使CRH在體內惡性循環(huán)地持續(xù)升高，最終產生抑郁癥狀。是抑郁癥導致了HPA軸功能亢進還是HPA軸亢進產生抑郁癥，該學者對此作出解釋：HPA軸亢進不是抑郁癥的發(fā)展結果，這一持久的神經生物學表現將會易感抑郁。同時也就解釋了在長期的過早的生活壓力下的人群容易罹患抑郁癥的原因。此外相關研究發(fā)現抑郁癥下丘腦-垂體-甲狀腺軸同樣存在功能失調，表現為促甲狀腺激素（TSH）對促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的反饋不敏感，而并非甲狀腺功能異常導致甲狀腺激素的分泌不足。甲狀腺功能與情緒密切相關，甲狀腺功能低下可出現情緒低落等與抑郁癥相似的癥狀，還有學者研究抑郁癥患者下丘腦-垂體-性腺軸的活性是下降的[15-16]。目前認為雌激素可能是通過5-HT系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用的，雌激素與中樞受體結合可增強突觸后5-HT能效應，增加5-HT受體數量和神經遞質的轉運及吸收。雌激素水平的下降會引起中樞神經內5-HT濃度及活性下降，從而產生抑郁。

另外國內外一些研究得出血脂代謝異常與抑郁癥的發(fā)生及嚴重程度密切相關。Lehto等[17]發(fā)現抑郁癥患者血清總膽固醇及高密度脂蛋白下降，且下降水平與自殺行為有關。后續(xù)的研究還發(fā)現低血清高密度脂蛋白膽固醇水平與抑郁癥發(fā)病時間負相關，發(fā)病時間越長血清高密度脂蛋白水平越低，而且罹患冠心病的風險越高[18]。國內學者王相蘭等[19]研究得出低血清總膽固醇水平可能是抑郁癥患者出現自殺行為的危險因素。但國外學者Fiedorowicz等[20]認為低血清膽固醇水平和抑郁癥自殺風險無關，研究結果尚存在爭議，這需要筆者在以后的研究中進一步證實。

2 細胞因子的研究

越來越多的證據表明抑郁癥的發(fā)生與免疫因素存在著密切的聯(lián)系，抑郁癥往往伴隨有免疫功能的失調和炎癥應答系統(tǒng)的激活。免疫反應包括高水平的促炎細胞因子、急性期蛋白、趨化因子和細胞粘附分子[21]，而細胞因子成為了目前研究的熱點。

細胞因子是免疫細胞和某些非免疫細胞分泌的生物活性蛋白，在創(chuàng)傷、炎癥、感染和免疫改變時激活，參與受損組織的修復和體內平衡的恢復。它們充當細胞之間的信息傳遞者，可被分為白介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）等幾類，根據它們在炎癥反應中功能的不同又分為促炎細胞因子（如IL-1、IL-6、IFNα、IFNγ、TNFα、TNFβ等）和抗炎性細胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13等）。促炎細胞因子的重要性不僅僅在于參與炎癥應答，更重要的是在于神經形成和神經保護的作用。持續(xù)的壓力及其引起的促炎細胞因子的持續(xù)釋放導致慢性的神經炎癥，損傷神經，最終發(fā)展成抑郁。Young等[22]研究發(fā)現抑郁癥患者血清中IL-1、IL-6、TNFα濃度升高，對其進行抗炎治療后促炎細胞因子水平下降，進而抑郁癥狀得以緩解，這說明了炎癥過程影響抑郁癥的形成與發(fā)展，同樣較多學者的研究證明了這一觀點。Dahl等[23]通過對50例抑郁癥患者與34例健康人群為期12周的追蹤調查，發(fā)現未經治療的抑郁組人群（IL）-1b、IL-1Ra、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、G-CSF、IFNg較健康人群顯著增高。經過12周的抗抑郁治療后上述細胞因子水平顯著降低到基線水平，與正常對照組無顯著差異，且抑郁癥狀也得到了顯著緩解。Kim等[24]研究中抑郁癥患者IL-6、TNF-ɑ、TGF-β以及IFN-γ/IL-4升高的同時伴有IFN-γ、IL-2、IL-4的降低，治療后IL-6和TGF-β較治療前降低，從而得出單核細胞促炎細胞因子的激活，Th1、Th2細胞因子的抑制可能與抑郁癥的免疫失調相關的結論。然而Dowlati等[21]在薈萃分析中發(fā)現患有抑郁癥的人群只有TNF-α和IL-6的水平較健康對照組高，然而其他的細胞因子：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ無顯著變化。Liu等[25]薈萃分析得出抑郁癥人群血中除TNF-α和IL-6較正常人高外，還發(fā)現sIL-2R也較正常人群高。另有國外學者Schmidt等[26]通過對30例患者組與健康組治療前后細胞因子的研究得出細胞因子不僅是能導致抑郁，而且能更好的評價抑郁嚴重程度，以上研究及分析均支持炎癥細胞因子在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及預后中的相關作用，進一步為細胞因子能夠作為抑郁癥的生物學標志物提供證據。

一些學者為了證實炎癥因子與抑郁癥的相關性，同樣研究了炎癥性疾病，如：心血管疾病、癌癥和病毒感染等。他們發(fā)現這類人群除了軀體不適外常伴隨抑郁癥狀（包括疲勞、認知功能障礙），因此進一步說明了細胞因子在抑郁癥的發(fā)生及發(fā)展中起著相關作用[27]。細胞因子通過多種途徑引起抑郁癥狀，相關研究總結出細胞因子通過直接或間接途徑作用于大腦，影響突觸內單胺遞質的濃度及更新，或影響單胺受體的數量及功能，或作用于單胺轉運體而引起單胺遞質功能下降[28-29]。Kim等[30]后續(xù)的研究通過抑制海馬區(qū)糖皮質受體的功能，使其對糖皮質激素的反應下降，從而導致一定濃度的糖皮質激素增加促炎細胞因子的水平，降低抗炎細胞因子的水平，使炎性反應得不到抑制，反過來加重促炎細胞因子的激活，加重慢性炎癥。另外有報道稱糖皮質激素表觀遺傳的改變也能增加抑郁的易感性，通過損傷情緒中樞的神經可塑性等方面引起抑郁癥的發(fā)生。由此可以推斷出抑制細胞因子的持續(xù)激活、細胞因子缺失或其受體缺失將會產生抗抑郁作用，這又為抗抑郁治療提出新觀點。

由以上綜述可總結出在抑郁癥發(fā)病過程中，神經內分泌及細胞因子間互相影響，互相促進。但目前研究仍局限于單一因素，對多因素間的關聯(lián)研究鮮有報道，而且樣本量較小，研究結果不一致，今后的研究方向應從不同發(fā)病年齡、不同發(fā)病時間、多因素等方面探索抑郁癥的發(fā)病機制。

參考文獻

[1]馬辛，李淑然，向應強，等.北京市抑郁癥的患病率調查[J].中華精神科雜志，2007，40（2）：100-103.

[2] Hirschfeld R M A.The epidemiology of depression and the evolution of treatment[J].The Journal of Clinical Psychiatry，2012，73（Suppl 1）：5-9.

[3] Schoepf D，Uppal H，Potluri R，et al.Comorbidity and its relevance on general hospital based mortality in major depressive disorder：A naturalistic 12-year follow-up in general hospital admissions[J].Journal of Psychiatric Research，2014，52（3）：28-35.

[4]朱敏.淺談抑郁癥的病因學研究進展[J].當代醫(yī)藥論叢，2015，9：158-159.

[5] Kautto M，Kampman O，Mononen N，et al.Serotonin transporter （5-HTTLPR） and norepinephrine transporter （NET） gene polymorphisms： susceptibility and treatment response of electroconvulsive therapy in treatment resistant depression[J].Neuroscience Letters，2015，590：116-120.

[6]許大劍，李躍華，趙翠萍，等.302例抑郁癥患者腦內神經遞質變化規(guī)律研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2012，19（4）：12-14.

[7] Sanacora G，Treccani G，Popoli M.Towards a glutamate hypothesis of depression：an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders[J].Neuropharmacology，2012，62（1）：63-77

[8]王銘.非單胺神經遞質與抑郁癥[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（3）：243-244.

[9] Sanacora G，Gueorguieva R，Epperson C N，et al.Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamatein patients with major depression[J].Archives of General Psychiatry，2004，61（7）：705-713.

[10] M?hler H.The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential[J].Neuropharmacology，2012，62（1）： 42-53.

[11] Ozsoy S，Eker O O，Abdulrezzak U.The Effects of Antidepressants on Neuropeptide Y in Patients with Depression and Anxiety[J].Pharmacopsychiatry，2016，49（1）： 26-31.

[12] Blier P，Gobbi G，Haddjeri N，et al.Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems：relevance to the antidepressant/anxiolytic response[J].Journal of Psychiatry & Neuroscience：JPN，2004，29（3）：208.

[13]楊斌，王有德，張?zhí)m，等.抑郁癥患者血漿P物質含量變化及其相關性研究[J].中華精神科雜志，2006，39（2）：78-80.

[14] Pariante C M，Lightman S L.The HPA axis in major depression：classical theories and new developments[J].Trends in Neurosciences，2008，31（9）：464-468.

[15] Petrlová B，Rosolova H，Hess Z，et al.Depressive disorders and the metabolic syndrome of insulin resistance[J].Seminars in Vascular Medicine，2004，4（2）：161-165.

[16] Fraser S A，Kroenke K，Callahan C M，et al.Low yield of thyroid-stimulating hormone testing in elderly patients with depression[J].General Hospital Psychiatry，2004，26（4）：302-309.

[17] Lehto S M，Hintikka J，Niskanen L，et al.Low HDL cholesterol associates with major depression in a sample with a 7-year history of depressive symptoms[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2008，32（6）：1557-1561.

[18] Lehto S M，Niskanen L，Tolmunen T，et al.Low serum HDL-cholesterol levels are associated with long symptom duration in patients with major depressive disorder[J].Psychiatry and Clinical Neurosciences，2010，64（3）：279-283.

[19]王相蘭，洪春霞，魏欽令，等.血清總膽固醇水平和抑郁癥患者自殺行為的相關性分析[J].中國實用醫(yī)藥，2010，5（31）：34-36.

[20] Fiedorowicz J G，Coryell W H.Cholesterol and suicide attempts： a prospective study of depressed inpatients[J].Psychiatry Research，2007，152（1）：11-20.

[21] Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al.A meta-analysis of cytokines in major depression[J].Biological Psychiatry，2010，67（5）：446-457.

[22] Young J J，Bruno D，Pomara N.A review of the relationship between proinflammatory cytokines and major depressive disorder[J].Journal of Affective Disorders，2014，169：15-20.

[23] Dahl J，Ormstad H，Aass H C D，et al.The plasma levels of various cytokines are increased during ongoing depression and are reduced to normal levels after recovery[J].Psychoneuroendocrinology，2014，45：77-86.

[24] Kim Y K，Na K S，Shin K H，et al.Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2007，31（5）：1044-1053.

[25] Liu Y，Ho R C M，Mak A.Interleukin （IL）-6， tumour necrosis factor alpha （TNF-） and soluble interleukin-2 receptors （sIL-2R） are elevated in patients with major depressive disorder： a meta-analysis and meta-regression[J].Journal of Affective Disorders，2012，139（3）：230-239.

[26] Schmidt F M，Schr?der T，Kirkby K C，et al.Pro-and anti-inflammatory cytokines，but not CRP， are inversely correlated with severity and symptoms of major depression[J].Psychiatry Research，2016，239：85-91.

[27] Gouweleeuw L，Naudé P J W，Rots M，et al.The role of neutrophil gelatinase associated lipocalin （NGAL） as biological constituent linking depression and cardiovascular disease[J].Brain，Behavior，and Immunity，2015，46：23-32.

[28] Furtado M，Katzman M A.Examining the role of neuroinflammation in major depression[J].Psychiatry Research，2015，229（1）：27-36.

[29] Og?odek E，Szota A，Just M，et al.The role of the neuroendocrine and immune systems in the pathogenesis of depression[J].Pharmacological Reports，2014，66（5）：776-781.

[30] Kim Y K，Na K S，Myint A M，et al.The role of pro-inflammatory cytokines in neuroinflammation， neurogenesis and the neuroendocrine system in major depression[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2016，64：277-284.