炎癥性腸病感染艱難梭菌的危險因素及診治的研究進展

高 秀，朱云清?

（陜西省人民醫院，陜西 西安 710068）

艱難梭菌，又名難辨梭狀芽孢桿菌，屬于革蘭陽性厭氧菌，為人體腸道定植菌群之一，艱難梭菌感染（CDI）常見于抗生素使用不當，導致腸道菌群失調，主要產生毒素A和毒素B，表現為抗生素相關性腹瀉、偽膜性腸炎甚至暴發性腸炎，另外還有一種二元毒素，毒素較毒素A和毒素B強烈，考慮與CDI高復發率有關[1]，臨床上常給予甲硝唑或萬古霉素治療，近年研究證實糞菌移植（FMT）治療艱難梭菌感染及難治性艱難梭菌感染效果顯著，美國胃腸病學會、歐洲臨床微生物學和傳染病協會已列入FMT為治療難治性艱難梭菌感染的臨床指南[2]。

炎癥性腸病（IBD）是一種慢性非特異性腸道炎癥疾病，包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），呈慢性病程、遷延不愈，目前發病機制尚未明確，發病機制與遺傳、免疫、腸道微生物、環境、飲食等有關，發病率及患病率近年在世界范圍內持續上升，目前治療給予5-AA、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑，但單獨或聯合用藥可能改變患者免疫狀態，引起機會性感染，2017年指南指出IBD是艱難梭菌感染的獨立危險因素，不同地區、不同病種患者感染艱難梭菌患病率也不同，國外報道IBD發病率為1%～28%[3]。

1 炎癥性腸病感染艱難梭菌的危險因素

郭桂萍等[4]認為一般艱難梭菌感染的危險因素有老齡、使用激素、免疫抑制劑、PPI、廣譜抗生素、近期有手術史、伴有嚴重基礎疾病等。SinhP[5]等認為IBD患者中CDI風險因素包括使用抗生素（克林霉素、氟喹諾酮類、廣譜青霉素、廣譜頭孢菌素）、使用糖皮質激素、結腸IBD、住院和接觸醫護人員、老年、長期居住護理院、UC（相比較于CD），對于UC和CD患有CDI發病率各項研究也有差異。NguyenGC[6]等研究證實UC感染CDI發病率＞CD，但加拿大一項研究[7]認為IBD患者感染CDI在UC和CD之間無差異，感染CDI的IBD患者死亡率低于沒有IBD的CDI患者（OR 0.65，95%CL 0.44～0.96）。[8]也有人認為CDI發病與人種也有關，與IBD白種人相比，非裔美國人感染CDI可能性更高。對于不同分期、不同分型、炎癥程度程度及不同病變范圍的UC患者CDI發病率也有差異[9]。

2 炎癥性腸病復發和合并艱難梭菌感染早期篩查

炎癥性腸病復發，臨床表現為腹瀉次數較前增多，與合并感染艱難梭菌癥狀相似，所以需要鑒別炎癥性腸病復發還是IBD合并艱難梭菌感染情況及早期如何篩查艱難梭菌感染。韋舒靜[10]等研究發現，艱難梭菌毒素可破壞腸道上皮，釋放IL-8等炎癥介質，合并艱難梭菌感染的IBD患者中測血液中IL-8濃度高于未感染者，差異有統計學意義（P＜0.05），人血液中IL-8基因-251位點AA基因型是CDI感染的一個危險因素。IBD合并CDI的艱難梭菌為產毒艱難梭菌，毒素類型為A+B+，ECCO指南也指出毒素A/B酶免疫測定（EIAs）作為初篩，聯合核算放大技術測定（NAT）可早期篩查艱難梭菌感染[11]。Gu YB[12]等對260例單中心回顧性研究認為內鏡下也可篩查CDI，CDI感染率在CD和UC分別為4%、7.1%，4例IBD感染CDI患者從內鏡下檢查發現假膜，假膜和深部潰瘍與CDI相關，差異有統計學意義（P＜0.05），但有數據顯示在IBD合并CDI的病例中，僅13%內鏡檢測到有偽膜性腸炎改變[13]，所以內鏡下篩查CDI不可靠，若臨床懷疑IBD合并CDI，可行EIL毒素檢測，若為陰性，可加用核酸檢測，密切監測IBD中CDI的感染毒素基因，早期檢測糞便艱難梭菌毒素為艱難梭菌的醫院感染防治提供支持。

3 炎癥性腸病患者關于艱難梭菌感染治療

3.1 一般艱難梭菌感染治療首選甲硝唑或萬古霉素

近年來FMT治療CDI也已經很有效，但在國內還沒有普遍實行。在2011年美國FDA批準一種新的大環內酯類抗生素--非達霉素，推薦用于復發患者或復發風險較高的患者，但對合并腹膜炎、中毒性巨結腸、呼吸窘迫、血流動力學不穩定的復雜CDI需外科手術治療。[14]

3.2 對于炎癥性腸病合并CDI

治療按照非IBD的CDI治療方案，采用甲硝唑和萬古霉素，對于復發CDI或甲硝唑無效及嚴重的CDI，首選萬古霉素[15]，因為有研究指出IBD患者使用糖皮質激素CDI風險較使用免疫抑制劑、生物制劑增加3倍，應用免疫抑制劑風險也增加，但使用生物制劑增加CDI風險不明顯[16-17]，那么如何權衡免疫抑制劑使用，歐洲一項研究表明使用抗生素和免疫抑制劑可增加CDI感染風險，僅使用抗生素治療不會增加CDI風險，所以酌情考慮使用免疫抑制劑，權衡免疫抑制劑治療效果和評估CDI風險的不良后果利弊[3]。指南指出使用萬古霉素治療后第三次復發推薦FMT治療[11]，近年來多項研究也證實糞菌移植對CDI治療效果顯著，治愈率達90%以上，而且糞菌移植治療也應用于IBD、腸易激綜合征、肥胖、代謝綜合征、類風濕性關節炎等腸內及腸外疾病[2]，2003年Borody等[18]回顧性分析FMT治療IBD，13年隨訪證明FMT治療IBD有長期有效性，但FMT在治療IBD方面尚缺乏大樣本隨機臨床試驗來證實。那FMT治療炎癥性腸病合并艱難梭菌感染及復發方面是否有效各項研究結論也不一致，Deleon等[19]報道1例處于緩解期的合并CDI的老年UC患者，接受FMT治療后UC復發，，但是Zhang等[20]使用FMT治療1例重癥CD患者，合并有腸瘺、腹腔炎性包塊，9個月隨訪臨床癥狀緩解及包塊消失。目前尚缺乏大樣本隨機試驗研究表明FMT對IBD患者合并CDI的治療效果。

4 總 結

研究表明炎癥性腸病感染艱難梭菌的風險很高，危險因素也很多，關于炎癥性腸病易感染艱難梭菌的發病機制也未明確，可能與機會性感染及免疫功能減低有關，對于艱難梭菌感染是導致炎癥性腸病的病因還是炎癥進展結果也不能明確，而且在炎癥性腸病復發和同時合并艱難梭菌感染臨床癥狀極其相似，導致難以鑒別，所以早期篩查艱難梭菌毒素及相關的基因、血液指標檢測成為必需。迄今為止，還尚未出臺針對IBD合并艱難梭菌感染的診斷、治療指南及專家共識，缺乏對CDI的監測，早期檢測CDI可早期治療，盡早采取控制感染的措施，加強抗菌藥物管理，減少醫療機構感染傳播。

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