急性早幼粒細(xì)胞白血病2例報告及其治療進(jìn)展

黃詩思，郭鵬翔

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550001；2.貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002）

·病例報告·

急性早幼粒細(xì)胞白血病2例報告及其治療進(jìn)展

黃詩思1，郭鵬翔2

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550001；2.貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002）

急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性髓細(xì)胞白血病的一種特殊類型，2015年我院血液科收治兩例早幼粒細(xì)胞白血病患者，經(jīng)化療及對癥治療后，避免了早期死亡，獲得完全緩解。該病發(fā)病率較高，為提高對本病的進(jìn)一步認(rèn)識，現(xiàn)總結(jié)報到如下并探討APL的治療進(jìn)展。

急性早幼粒細(xì)胞白血病；三氧化二砷；ATRA

急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性髓細(xì)胞白血病的一種特殊類型，被FAB協(xié)作組定為急性髓細(xì)胞白血病M3型，發(fā)病率約占AML的10%[1]。APL最常見的染色體改變是t（15;17）（q22；q12），染色體異常伴有特定基因的改變，即15號和17號染色體分別斷裂并發(fā)生易位，15號染色體上的PML（早幼粒白血病基因）與17號染色體上RARA（維甲酸受體基因）形成PML-RARA融合基因，翻譯出的PML-RARA蛋白可以阻滯粒細(xì)胞分化和成熟，同時異常早幼粒細(xì)胞凋亡不足，導(dǎo)致骨髓中堆積大量的異常早幼粒細(xì)胞，這就是APL發(fā)病的主要機制[2-3]。

1 病例資料1

患者，女，67歲，因“頭痛6天”于2015年1月26日入院。6天前患者出現(xiàn)頭痛，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰。外院查血常規(guī)：白細(xì)胞20.78×109/L，血紅蛋白110 g/L，血小板13×109/L，外周血可見原幼細(xì)胞85%。外院治療后無緩解就診于我院。入院查體：貧血貌，全身皮膚黏膜散在瘀斑、瘀點，全身淺表淋巴結(jié)未捫及，胸骨無壓痛。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及散在粗濕啰音。胸部CT提示雙肺感染并雙側(cè)胸腔積液。骨髓象：骨髓增生活躍，粒系極度增生，以異常多顆粒早幼粒細(xì)胞為主，占94%。免疫組化染色：POX、CE染色陽性。PML/RARα（bcr3）融合基因陽性，F(xiàn)LT-ITD基因突變。染色體核型47，XX，+8，t（15;17）（q22;q21）[5]，APL診斷明確。給予全反式維甲酸20 mg每日兩次口服，三氧化二砷10 mg/d×9 d，柔紅霉素10 mg/d×6 d，阿糖胞苷0.1 g/d×5 d聯(lián)合化療。治療期間患者出現(xiàn)嗜睡，語言障礙，右側(cè)對光反射遲鈍。頭顱CT提示左頂葉出血，顳頂枕區(qū)硬膜外血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血。患者白細(xì)胞短期內(nèi)升高明顯，停用維甲酸，加用小劑量地塞米松防治維甲酸綜合征。降低顱內(nèi)壓，解除腦血管痙攣，神經(jīng)營養(yǎng)治療，降白細(xì)胞，水化、堿化尿液，護(hù)胃、護(hù)肝，輸注血小板支持治療。經(jīng)治療患者神志逐漸恢復(fù)，血常規(guī)：白細(xì)胞4.68×109/L；紅細(xì)胞2.58×1012/L；血紅蛋白80.0 g/l；血小板190.0×109/L。頭顱CT為腦出血梗塞治療后改變。胸部CT示肺部炎癥吸收，雙側(cè)胸腔積液消失。患者白血病癥狀及體征消失，骨穿提示完全緩解。

2 病例資料2

患者，男，41歲。患者1周前出現(xiàn)乏力、納差、頭昏、頭痛，伴牙齦出血、黑便。3天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39.3℃，伴咳嗽、咳痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT提示胸部感染，遂就診于我院急診。查體：貧血貌，全身皮膚見散在瘀斑、瘀點，全身淺表淋巴結(jié)未捫及。咽充血，牙齦滲血，胸骨下段壓痛，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音，脾大，于肋下5 cm可捫及。入院后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞112.65×109/L，血紅蛋白45.0 g/l，血小板8.0×109/L，幼稚細(xì)胞99%，中性粒細(xì)胞總數(shù)0.56×109/L。凝血機制：血纖維蛋白原量1.72 g/l。骨髓象報告：髓象增生明顯活躍，粒系極度增生，以異常多顆粒早幼粒細(xì)胞增生為主，占95.5%，紅系百分率極度減少，全片未見巨核細(xì)胞，血小板少見。檢測出PML/RARA（bcr1）融合基因陽性，F(xiàn)LT3-ITD基因發(fā)生突變。流式免疫分型報告示：異常細(xì)胞群體占骨髓有核細(xì)胞的77.5%，主要表達(dá)細(xì)胞標(biāo)志CD13、CD33、CD117和MPO，部分細(xì)胞表達(dá)CD11b和CD64等。急性早幼粒細(xì)胞白血病診斷明確。給予羥基尿預(yù)處理降白細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、堿化、水化血液、抑制尿酸合成，抑酸護(hù)胃，糾正酸堿平衡紊亂，成分輸血，對癥止血。為防止腫瘤溶解綜合征及分化綜合征，予三氧化二砷聯(lián)合小劑量柔紅霉素化療，白細(xì)胞降至50×109/L以下時，加用維甲酸，定期檢查血常規(guī)、心電圖及肝腎功能。患者病情危重，住院期間反復(fù)發(fā)熱，體溫達(dá)39.0℃，胸部CT提示雙肺滲出性病灶，雙側(cè)胸腔少量積液。先后給予左氧氟沙星聯(lián)合頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、伊曲康唑抗感染治療。結(jié)核相關(guān)檢查均為陰性，肺部感染加重并見空洞，考慮真菌及結(jié)核感染可能，換用兩性霉素B脂質(zhì)體，異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治療。經(jīng)上述治療兩周后咳嗽、咳痰較前有所緩解，體溫逐漸恢復(fù)正常，復(fù)查血常規(guī)三系恢復(fù)正常，凝血功能正常，骨髓象示完全緩解。

3 討論及APL治療進(jìn)展探討

以上兩例APL患者在入院時白細(xì)胞很高，均屬極高危組（10×109/L），全身皮膚黏膜可見散在的瘀斑、瘀點及以頭痛為主要表現(xiàn)的顱內(nèi)出血和嚴(yán)重的感染病灶。經(jīng)ATRA、砷劑、柔紅霉素、阿糖胞苷聯(lián)合化療及相關(guān)對癥支持治療，均取得良好的療效，患者迅速獲CR。阿糖胞苷作為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于細(xì)胞S增值期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA合成，干擾細(xì)胞的增殖。主要用于治療急性白血病，其中對急性粒細(xì)胞白血病療效最好[4]。柔紅霉素是周期性非特異性化療藥，可抑制RNA和DNA的成，對RNA的抑制作用最強，對各種生長周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。主要用于急性白血病，但對心臟毒性反應(yīng)較大[5]。臨床上常聯(lián)合運用于APL的雙誘導(dǎo)化療中。

PML-RARA融合基因的形成不僅是M3發(fā)病的主要機制，也是全反式維甲酸及砷劑治療APL有效的分子基礎(chǔ)。也正是對這一基因的發(fā)現(xiàn)及認(rèn)識，使得對APL的治療取得更進(jìn)一步的成就。臨床治療策略多首選藥物誘導(dǎo)治療，常見藥物主要有ATO和ATRA，均通過作用于PML-RARA融合蛋白的PML部分。PML蛋白位于骨髓細(xì)胞核小體內(nèi)，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有重要作用，在早幼粒細(xì)胞中，PML-RARA融合蛋白能阻礙正常分化基因表達(dá)，加大異常分化基因的表達(dá)。

三氧化二砷能誘導(dǎo)PML蛋白寡聚化，促使其與PML-rara分離，促使誘導(dǎo)的早幼粒細(xì)胞完成終末分化而成熟，這是治療疾病的重要基礎(chǔ)。三氧化二砷對APL細(xì)胞發(fā)揮劑量依賴的雙重效應(yīng)，主要為誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)分化的作用，小劑量砷劑作用于PML-RARA能誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化，大劑量能誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡。三氧化二砷和ATRA雙誘導(dǎo)治療可提高CR率（達(dá)90%～98%），降低維甲酸綜合征的發(fā)生率和死亡率，并可較早獲得分子生物學(xué)緩解。近年來，對APL細(xì)胞生物學(xué)特性認(rèn)識的不斷提高和治療方法改進(jìn)，使治療效果和預(yù)后得到了很大的改善，早期死亡率明顯下降，但在APL的誘導(dǎo)化療中高白細(xì)胞綜合征和維甲酸綜合征的防治，患者對藥物的耐藥性以及復(fù)發(fā)難治性APL，仍是研究的重點和難題。

[1] 江繼發(fā),李 哲,程 瑋.全反式維甲酸、三氧化二砷雙誘導(dǎo)聯(lián)合化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效分析[J].中華實用診斷與治療雜志,2008,2(5):376-377.

[2] 謝琴芬,金 潔,黃 健.急性早幼粒細(xì)胞白血病的發(fā)病機制及治療進(jìn)展[J].白血病·淋巴瘤,2009,18(10):636-638.

[3] 謝曉恬.大劑量阿糖胞苷治療小兒急性白血病的現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2012,17(6):245-247.

[4] 楊昆鵬,侯金曉,劉亞波,等.三氧化二砷聯(lián)合柔紅霉素對早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡和凝血作用的影響[J].臨床血液學(xué)雜志,2014,27(5):393-396.

[5] 鐘 灼,劉珍才,李建煒,等.亞砷酸聯(lián)合維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病6年臨床觀察[J],臨床血液病學(xué)雜志,2008,21(5):244-246.

本文編輯：吳 衛(wèi)

R733.71

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ISSN.2095-8242.2017.07.1352.02