水楊酸類藥物抗炎作用的生物化學與分子生物學機制

李姣鋒，呂會茹，申緋翡

（洛陽職業技術學院，河南 洛陽 471000）

水楊酸類藥物抗炎作用的生物化學與分子生物學機制

李姣鋒，呂會茹，申緋翡

（洛陽職業技術學院，河南 洛陽 471000）

生物化學以及分子生物學的發展進步會對水楊酸類藥物的抗炎機制研究有一定促進作用，生物化學與分子生物學屬于醫學類以及生命科學的基礎內容，奠定了水楊酸類藥物的研究基礎，缺少了生物化學中花生四烯酸代謝過程，就無法解釋NSAIDs對前列腺素進行抑制可以達到抗炎效果。若沒有研究細胞內信號傳導機理，就無法發現水楊酸類藥物對細胞作用后的分子事件，若未發現NF-KB以及其作用，就無法證實水楊酸類藥物對基因表達的分子機理，由此證明，生物化學以及分子生物學的發展奠定了其他相關學科發展的基礎。以下對水楊酸類藥物的生物化學以及分子生物學機理進行分析。

水楊酸類藥物；抗炎；生物化學；分子生物學

水楊酸類抗炎藥物屬于非固醇類抗炎藥物的一種，臨床中應用較早，且得到了廣泛的應用，水楊酸鈉以及乙醚水楊酸、水楊酸是主要類型。水楊酸有較強的刺激性，僅能夠用作外用，具有溶解角質以及抗真菌的效果。阿司匹林藥物對于解熱鎮痛以及動脈血栓預防、抗風濕有顯著療效。據相關數據報道指出，水楊酸類藥物雖然應用時間在上百年，但是其作用機理尚未明確。1971年，相關學者研究提出，NSAIDs能夠借助對前列腺素進行抑制，達到抗炎的效果，此觀點得到了廣泛的認可，且編入進教科書供教學使用，但是，此觀點并不能對水楊酸類藥物的作用機理進行徹底闡述，經多年研究發現，NSAIDs還能夠對白細胞的激活起到一定抑制效果，但是與前列腺素的抑制作用沒有關聯，卻證實與刺激反應藕聯的早期關鍵事件有不可分割的關系[1]。

1 花生四烯酸代謝中水楊酸類藥物的作用機制

細胞膜能夠起到外環境與細胞的屏障作用，同時也是脂類信號分子的前提庫。而前提庫中最為重要的組成部分就是花生四烯酸，血栓 逋欏⑶傲邢偎匾約鞍茲 烯屬于花生四烯酸的衍生物，在細胞中含量僅占有10～11 mol/L的水平，但是其卻有較強的生理活性，在細胞代謝活動中均有參與，同時也與過敏以及免疫、炎癥、心血管疾病的病理過程有一定關聯。

花生四烯酸代謝中阿司匹林的主要作用就是抑制PGH合成酶的活性，從而降低PGs與血栓 逋櫚暮銑桑 同時也會有新的二十烷類出現，也就是阿司匹林誘生的脂毒素（ATLs），而ATLs抗炎效果較好。

1.1 抑制環氧合酶活性降低PGs

通過多年對環氧合酶的研究發現，環氧合酶包括COX-1與COX-2兩型，細胞因子以及生長因子屬于COX-2，參與了炎癥反應。阿司匹林藥物對COX-1以及COX-2均會產生抑制效果，抑制炎性的同時，也會對COX-1產生一定作用，降低了PGI2、PGI1，對細胞的保護效果減弱，易形成潰瘍。在此背景下，相關學者開始致力于尋找對COX-2專一性抑制的藥物，降低潰瘍的副作用的出現，取得了一定成效。

1.2 抑制環氧合酶活性降低ATLs

當阿司匹林與人多形核白細胞、人臍靜脈內皮細胞共同孵育時，會有ATLs產生，這也是阿司匹林藥物獨有的特性，ATLs屬于一類脂毒素衍生物（15-epi-LXA4），能夠抑制白細胞的粘附，同時對細胞增生有較強的抑制作用。研究發現，ATLs還能夠與TNF-α相互作用，當濃度范圍在1～10 nmol/L時，就可抑制TNF-α對人多形核白細胞的刺激作用，減少IL-1β和氧自由基的釋放，這種作用對其他細胞因子不會產生作用[2]。

2 水楊酸類藥物對白細胞激活的抑制作用

阿司匹林藥物可抑制誘導物質激活白細胞，包括脫顆粒、遷移以及產生并釋放氧自由基。誘導物質包括FMLP、LTB4、補體C5衍生肽類，這種抑制作用痛抑制前列腺素的合成沒有關系，且弱環氧合酶抑制劑水楊酸也同樣存在此抑制作用。有研究報道指出：阿司匹林藥物對白細胞激活的抑制作用是通過阻斷白細胞正常信號的傳導而達到的，細胞膜上FMLP的結合被阻斷，抑制鈣離子流動，阻斷了GαADP核糖基化，細胞內cAMP的水平增加，這些現象是通過G蛋白（信號傳遞蛋白）調控的，優于水楊酸鈉只是對G蛋白藕聯信號介導白細胞激活存在抑制作用，并不是G蛋白藕聯信號介導白細胞激活水楊酸鈉不存在抑制作用。阿司匹林類藥物對G蛋白的抑制作用是在細胞膜上進行的，對細胞質不存在作用。

3 水楊酸類藥物抑制NF-KB的作用

在細胞中，NF-KB比較重要的一個轉錄因子，是一種轉錄調控蛋白，在多種細胞中都存在，細胞處于靜息狀態時，NF-KB以異二聚體形式（無活性）同抑制因子IKB相結合的形式在胞漿中存在，當外界對細胞進行刺激時，就會分離IKB和NF-KB，而NF-KB會進入到細胞核中，與基因轉錄調控區KB位點進行結合，促使基因完成轉錄。NF-KB調控表達的基因與免疫反應以及炎癥有不可分割的關系。據相關研究發現，阿司匹林與水楊酸鈉對NF-KB激活有一定的抑制效果，但是此觀點并沒有得到公認，在此基礎上也會受到NF-KB激活機理研究的影響。此外，Yin-MJ等學者的相關研究證實，阿司匹林與水楊酸對NF-KB激活的機理是其結合于IKB激酶，對IKK-β與ATP的結合進行抑制。此外，還有相關報道指出阿司匹林借助對MAPK的抑制減少NF-KB的激活。阿司匹林借助對NF-KB激活的抑制，從而對LPS刺激鼠巨噬細胞表達TNF-α進行抑制，對IKB具有穩定效果，百日咳素預處理能夠進行抵消，但被激活的NF-KB與TNF-α啟動子中的KB位點的結合和TNF-αmRNA的轉錄沒有完全被阻斷，這就意味著阿司匹林對TNF-α基因表達的抑制可能還存在其他的、非百日咳毒素敏感的方式。

4 水楊酸類藥物的其他作用

水楊酸類藥物會對熱休克蛋白基因表達產生一定制約效果，熱休克蛋白在進化上表現的較為保守，當其在應激情況下會有所增加，從而起到保護細胞的效果。

在基因轉錄過程中需要滿足一定條件，即熱休克轉錄因子與HSP基因上游熱休克元件（HSF）進行結合，達到啟動的目的。HSF能夠在啟動熱休克基因表達的同時，對非熱休克基因的表達進行抑制。HeLa細胞實驗中，水楊酸鈉能夠對HSF與HSE結合進行誘導，42攝氏度為最佳，但是無法實現啟動轉錄。水楊酸鈉可以對熱休克反應起到強化效果，因為通過實驗研究預處理水楊酸鈉細胞后進行熱休克操作，增加了HSF活化狀態的時間。此外，一旦pH值下降，水楊酸鈉進行細胞就會更為容易，提升了其活化HSF的能力。炎癥狀態下最為常見的變化包括局部pH值與發熱，由此可見，水楊酸鈉調節HSP基因表達就是藥物作用機制的表現。同時，在另一項研究中也表明，水楊酸鈉抑制IL-1啟動子的效果與HSF1過表達的情況類似，在此項研究中不包括對NF-B的抑制。在抑制HSF1激活時，也對其他單核基因的表達進行了制約，例如IL-6，IL-8，ICAM-1，IL-10，TNF-α，基于以上研究證實，水楊酸鈉能夠借助對HSF1的激活實現抗炎。

在分析水楊酸敏感的其他轉錄因子時發現，TNF-α基因轉錄調控區的98bp序列啟動轉錄功能較強，其中64bp片段不存在KB位點，但能夠有效結合LPS處理后的THP-1細胞核蛋白成分，方式有別于NF-KB，且此片段是唯一的。基于此分析，可以了解LPS刺激后NF-KB激活與TNF-α基因表達不是線性關系。64bp片段結合于細胞核蛋白成分會受到水楊酸處理的制約，這可能與水楊酸類藥物具有抗炎作用有一定關系。

5 討 論

通過上述研究發現，生物化學以及分子生物學的研究對水楊酸類藥物的作用機理有著一定促進作用，生物化學以及分子生物學的發展進步，會在一定程度上奠定水楊酸類藥物的發展進步。

[1] 劉 旭,梁躍輝,趙曉秋,等.苦參堿類TNF-α抑制劑的合成、抗炎活性評價和分子對接研究[J].計算機與應用化學,2016,33(5): 521-524.

[2] 朱亞麗.復方水楊酸洗劑藥效學研究[J].中國藥業,2012,21(11):7-8.

[3] 鄧莉俐,王仁君.水楊酸鈉耳蝸毒性與Src的關系[J].聽力學及言語疾病雜志,2012,20(4):390-393.

本文編輯：吳 衛

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ISSN.2095-8242.2017.07.1375.01