免疫介導的犬尿氨酸代謝通路在心肺轉流術后認知功能障礙的研究進展

尤昌昌，方開云*

（1.貴州醫科大學2014級研究生，貴州 貴陽 550002；2.貴州省人民醫院麻醉科，貴州 貴陽 550002）

免疫介導的犬尿氨酸代謝通路在心肺轉流術后認知功能障礙的研究進展

尤昌昌1，方開云2*

（1.貴州醫科大學2014級研究生，貴州 貴陽 550002；2.貴州省人民醫院麻醉科，貴州 貴陽 550002）

術后認知功能障礙（POCD）是心肺轉流術（CPB）后一種嚴重的并發癥，可導致人格改變，記憶喪失，學習能力下降以及其他中樞神經系統功能障礙。近年來，盡管圍術期腦保護的措施已不斷改善，但心臟手術后認知功能障礙的發生率仍然很高（短期發生率33%～83%，長期發生率20%～60%）。盡管對POCD的發病已有大量的基礎和臨床研究，但其確切的發病機制和復雜程度并不十分清楚。許多研究表明犬尿氨酸代謝通路（KP）和認知功能是密切相關的。一些報道還指出犬尿氨酸代謝通路中的物質在生理條件下處于動態平衡狀態，當一些代謝產物如犬尿酸、喹啉酸（QUIN）失衡時會影響中樞神經系統，并且對認知功能的影響較為顯著。進一步研究指出炎癥介質可以作用于引起疾病的KP的關鍵酶。心肺旁路的患者發生的嚴重炎癥反應，會引發與認知功能的變化密切相關的代謝途徑。綜上所述，我們總結炎癥誘導犬尿氨酸代謝（KYN）通路紊亂可能在CPB手術后POCD的發生發揮重要作用。

體外循環；全身炎癥； 免疫學；KP

1 犬尿氨酸代謝通路

犬尿氨酸代謝通路（KP）是色氨酸分解代謝的主要代謝途徑。它負責95%的色氨酸降解。KP通過吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2，3-雙加氧酶將色氨酸降解為N-甲酰基犬尿氨酸，其也是色氨酸代謝的限速酶[1]。N-甲酰基犬尿氨酸通過甲酰胺酶進一步轉化為犬尿氨酸。KP然后被分為兩個主要途徑。犬尿氨酸通過犬尿氨酸轉氨酶（KAT）降解為犬尿烯酸（KYNA）這種產物，或通過犬尿氨酸3-單加氧酶（KMO）降解為3-羥基犬尿氨酸（3-HK），和通過犬尿氨酸酶降解為3-羥基鄰氨基苯甲酸（3-HANA）。然后在犬尿氨酸酶的催化下將3-HK轉化成3-HANA。3-HK通過3-HANA加氧酶降解為喹啉酸（QUIN），或通過α-氨基-β-羧基粘康酸酯-ε-半醛脫羧酶（ACMSD）轉化為吡啶甲酸。然后通過喹啉酸磷酸核糖基轉移酶將QUIN轉化成最終產物NAD+。在該過程中，產生神經活性介質。

在這些中間體中，只有色氨酸，犬尿氨酸（KYN）和3-HK可以在生理條件下通過血腦屏障，由中性轉運氨基酸從外周血到腦[2]。因此，KP具有中心區和外周區。與外周血相比，腦IDO和色氨酸2，3雙加氧酶相對減少。中樞KP中超過60%的犬尿氨酸來自外周血，表明外周KP對中樞神經系統有很大的影響[3]。外周KP廣泛存在于人體組織中，在炎癥反應過程中被激活。在大腦中，KP完全在巨噬細胞和小膠質細胞中發生，并且僅部分在星形膠質細胞，神經元和內皮細胞中，其中犬尿氨酸由于缺乏KMO酶而僅產生KYNA。

2 犬尿氨酸代謝通路及其對認知功能的影響

QUIN和3-HK是KP的兩個重要代謝產物。QUIN具有類似于谷氨酸的結構，并且是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的競爭性激動劑，并且主要對NR2A和NR2B亞群具有高親和力[4]。當QUIN的濃度在突觸間隙增加時，NMDA的功能是持續的，引起Na+和Ca2+通道的興奮性開放[5-6]。這增加了細胞內Ca2+濃度，從而引起一系列破壞性效應，例如一氧化氮合成和游離氧自由基的產生。QUIN還可以增加谷氨酸在神經元中的釋放，阻斷其再攝取并導致星形膠質細胞中谷氨酸的細胞濃度增加，導致神經元細胞凋亡。3-HK也可導致游離氧自由基的釋放，導致微血管損傷，增加血腦屏障的通透性和神經毒性。在星形膠質細胞和神經元細胞中的QUIN和3-HK水平導致干擾素γ，腫瘤壞死因子α（TNF-α），白細胞介素1β（IL-1β）和其他細胞因子的釋放。NMDA受體在認知功能中具有重要作用。由各種疾病引起的NMDA受體的過度激活是認知功能障礙的重要原因。據報道，增加的QUIN和3-HK水平將引起神經沖動的異常傳遞和神經毒性，特別是在海馬，紋狀體，和對QUIN敏感的新皮質的其他部分。

KYNA是KP的另一個重要產物。它是NMDA受體中唯一的內源性抑制劑，在神經功能的調節中起關鍵作用。在低濃度下，KYNA可以拮抗NMDA受體上的甘氨酸結合位點。在更高的濃度，KYNA可以影響NMDA受體上的谷氨酸結合位點，抑制神經元興奮性。KYNA還可以阻斷突觸前α7煙堿乙酰膽堿受體（α7nAChR），并抑制谷氨酸，多巴胺或乙酰膽堿的釋放。認知功能障礙與中樞KYNA濃度密切相關。一些研究表明，降低腦KYNA濃度可以改善精神分裂癥患者的認知缺陷。然而，在異常高水平的QUIN的情況下，KYNA通過阻斷α7nAChR和NMDA受體起作用，減少興奮性氨基酸的突觸前釋放和抑制NMDA的過度活化，從而減少由NMDA受體的過度活化引起的腦損傷。Zwilling等人的研究已經表明，增加大腦中犬尿氨酸的濃度，降低QUIN水平可以顯著減少亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病的神經變性。

3 代謝紊亂的犬尿氨酸代謝通路和心肺旁路術后認知功能障礙的發病機制

許多研究已經表明KP和人的認知功能是密切相關的。一些報告還顯示打破KP的一些代謝物如KYNA和QUIN的生理狀態下的動態平衡，對中樞神經系統具有影響，特別對認知功能的影響較為顯著。

KP，IDO的限速酶在人體各種組織間廣泛傳遞，例如腦，腎，內皮細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞和神經元細胞，并且容易被炎癥介質如干擾素-γ，TNF-α，IL-1，IL-2，脂多糖和自由基活化。在體外循環期間，血液暴露于外部環境，其激活身體的免疫系統并導致圍手術期的全身炎癥反應，釋放大量的促炎細胞因子如TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8。另一項研究表明，在CPB手術后存在于血液中的內毒素引起細胞因子如TNF-α的進一步釋放。除了心肺旁路，心肌缺血 - 再灌注損傷和手術創傷也可產生強烈的炎癥反應激活KP中的限速酶如IDO，從而激活KP。IDO和KMO的活性受炎癥細胞因子的影響，這導致其底物的增強性分解。炎癥對KAT活化的影響很弱，因為它取決于底物的水平。這些引起QUIN-KYNA比率的升高。

Forrest研究表明在外周循環中CPB后18小時和6天的KYN與色氨酸比率的增加，表明酶IDO的活性增加。前6天，KYNA和3-HK顯著增加，3-HK增加更顯著。根據他們的結果，KYN，KYN /色氨酸的血清水平與POCD相關。血清KYN升高預示著記憶力下降。KYN途徑的另一種限速酶KMO也可以被炎癥細胞因子和代謝物如3-HK和QUIN活化。KAT是將KYN代謝為KYNA的KP的另一個分支的去極化酶。作為對炎癥的反應，不僅外周KP的IDO和KMO將被激活，而且KYN途徑的各種代謝物被釋放到血漿中。因為KYN和3-HK可以穿透血腦屏障，所以它引起在中樞神經系統中的水平升高的代謝物，例如KYNA，3-HK，QUIN等。大鼠研究表明，在生理條件下，腦內應用犬尿氨酸可以大致相等地提高降解產物3-HK和KYNA的量。然而，3-HK可以降解為QUIN而不是KYNA，導致（3-HK + QUIN）/ KYNA的升高。如前所述，中央KP有兩個分支。在一個途徑（在星形膠質細胞，神經元和內皮細胞）中，KYN將僅轉化為KYNA。在另一個（在單核細胞和小膠質細胞中），它將被代謝為3-HK，3-HANA，QUIN和NAD+，導致大腦中的更大量的3-HK和QUIN。KYNA和QUIN水平的相對不平衡促進認知功能障礙，并且身體的炎癥反應可以過度刺激KP，從而影響中樞神經系統。

4 結 論

近年來，盡管圍術期大腦的保護措施有所改善，但心臟手術后認知功能障礙的發生率仍然很高（短期為33%至83%，長期認知功能障礙為20%至60%）。許多研究表明，術后認知功能障礙和術后炎癥反應密切相關。此外，作為免疫應答，中樞KP被激活，其影響術后認知功能并且在術后抑郁，精神錯亂，阿爾茨海默病，精神分裂癥和其他腦病癥中具有重要作用。因此，我們得出結論，CPB患者經歷炎癥反應后可發生POCD，其中關鍵酶引起KP的過度活化，可導致KP誘發的認知功能障礙。在實驗室中，一些藥物在炎癥相關POCD治療中顯示出有益效果。我們希望更好地了解KP有助于產生預防術后認知功能障礙的新想法。

[1] Rodgers J,Stone TW,Barrett MP,Bradley B,Kennedy PG.Kynurenine pathway inhibition reduces central nervous system inflammation in a model of human African trypanosomiasis. Brain2009;132(Pt 5):1259-1267.

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[3] Németh H,Toldi J,Vécsei L.Role of kynurenineS in the central and peripheral nervoussystems.CurrNeurovascRes 2005;2(3):249-260. [4] Lugo-Huitrón R,Ugalde Mu?iz P,Pineda B,Pedraza-Chaverrí J,Ríos C,Pérez-de la Cruz V.Quinolinic Acid:An Endogenous Neurotoxin with Multiple Targets.Oxid Med Cell Longev 2013;2013:104024.

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本文編輯：李 豆

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ISSN.2095-8242.2017.07.1383.01

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