《原發性肝癌診療規范(2017年版)》解讀

李 照， 朱繼業

(北京大學人民醫院 肝膽外科， 北京 100044)

《原發性肝癌診療規范(2017年版)》解讀

李 照， 朱繼業

(北京大學人民醫院 肝膽外科， 北京 100044)

肝腫瘤； 診斷； 治療； 診療準則

我國是肝癌大國，全球每年一半以上的新發肝癌病例發生在中國。我國的肝癌患者有其自身的特點，多具有肝炎和肝硬化背景，這與腫瘤的治療方式選擇和預后密切相關。國家衛生和計劃生育委員會在2011年發布了我國原發性肝癌診療規范[1]，倡導以外科為主的多學科聯合的綜合治療。這部具有中國特色的肝癌診療規范的出臺有非常重要的現實意義，它為全世界的肝癌診治提供了中國經驗。近些年隨著對該規范不斷的深入應用，國家衛生和計劃生育委員會再次組織專家對2011版的診療規范進行了修訂，并于2017年6月發布了最新的《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[2]，現就新版規范的更新部分進行解讀。

1 提出了符合中國國情的中國肝癌分期

肝癌的分期對于預后的評估和選擇合理的治療方案具有重要意義。影響肝癌患者預后的因素很多，包括腫瘤因素、患者一般情況及肝功能儲備情況等，國際上已有多個不同的肝癌分期標準，如巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期、TNM分期、日本肝病學會(JSH)分期、亞太肝病學會(APASL)分期等等，各類分期之間差異明顯，難以統一。2017年新版規范依據中國的具體國情及臨床實踐積累，根據患者的全身狀況、肝功能情況、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目、腫瘤大小等特征將肝癌進行分期，同時基于不同分期列出了不同的治療方法，其中適當擴大了肝癌手術切除的適應證，肝癌肝移植的適用條件也相應放寬，形成了一套為我國肝癌患者量身定制的肝癌分期和治療選擇系統。

一直以來，BCLC分期在國際范圍內被廣泛采用。但是，中國與西方國家相比，肝癌患者在病因、腫瘤生物學行為、治療方法選擇以及預后等方面都存在明顯差異，而BCLC分期過于苛刻，一些可外科手術切除的肝癌患者只能得到介入、化療等姑息治療，因此不少學者提出BCLC分期并不適合中國國情。

其次，在另一種國際常用的肝癌TNM分期中，它主要根據腫瘤的大小、數目、血管侵犯、淋巴結侵犯和有無遠處轉移進行分期，而這種分期是一種術后分期方法，淋巴結轉移與否往往要依靠手術才能得知，同時我國肝癌患者多半合并有嚴重的肝硬化，肝臟儲備功能差，而肝臟儲備功能的強弱顯著影響了肝癌治療方法的選擇和患者的預后，但TNM分期并沒有考慮這個因素。

相比于之前的幾種國外肝癌分期，中國肝癌分期的顯著優點是為全身狀態相對較好，但腫瘤數目較多(≥4個)或較大(>5 cm)甚至血管侵犯的患者提供了手術治療或消融治療等根治性治療的機會，大大改善了這類患者的預后。

2 影像學技術的進展在肝癌診斷標準中的體現

近年來醫學影像學發展迅速，新版規范在肝癌的診斷方面也較2011版有所變化。在肝癌診斷的基本前提不變的情況下，即“具有肝硬化以及HBV和(或)HCV感染證據”，輔助檢查由2項增加到4項，增加了超聲造影和普美顯核磁的影像檢查，凸顯了影像學技術進步對肝癌精準診斷所做的貢獻。因普美顯造影劑具有獨特的EOB基團，隨血流進入肝臟后可被肝細胞特異性吸收，沒有或者僅有很少功能性肝細胞的病灶，比如囊腫、血管瘤、轉移瘤和絕大部分肝細胞癌無法攝取普美顯，這樣無強化的病灶與強化的正常肝細胞間產生明顯對比，更加容易發現微小病灶，尤其是<1 cm的病灶[3]。這些信息將有助于肝癌的早期發現，提高肝臟占位性病變診斷的敏感度和特異度，為鑒別異型增生結節、局灶結節樣增生和早期肝癌提供了良好的診斷方法。

3 針對新的肝癌分期重新規范了各種不同治療方法的適應證

外科治療仍是根治肝癌的主要方法。新版規范在肝切除的適應證中摒棄了2011版中“姑息性肝切除”的稱謂，指出肝臟儲備功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術切除的首選適應證。對于直徑≤3 cm的肝癌，切除和消融療效相差不大，但仍傾向于外科手術切除。在部分Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者中，手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果，同時建議對一些特殊Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者采取手術切除聯合消融、放療等其他治療方法。

新版規范對肝切除患者的肝臟儲備功能評估更加精細，對切除后余肝體積占標準肝體積的百分比進行適當的放寬，拓寬了肝切除的適用范圍。同時通過術前介入治療使部分患者的腫瘤縮小后再切除、經門靜脈栓塞使余肝代償性增大后再切除、使用聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術以及術中聯合消融等方法大大提高了肝癌外科手術的可切除性。外科切除指征適當放寬也反映到腹腔鏡肝切除的指征變化上，除了沿用病變位于Couinaud Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段外，指出只要病變大小不影響第一和第二肝門的解剖，經驗豐富的醫師可逐步開展腹腔鏡半肝切除、肝3葉切除和CouinaudⅠ、Ⅶ、Ⅷ段肝切除。與2011版規范相比，新版規范中腫瘤大小和手術切除范圍適當增大，一定程度上拓寬了腹腔鏡肝切除的適應證，使得肝切除治療進一步向微創化邁進。

新版規范將肝移植列為肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償期肝硬化背景、不適合手術切除的小肝癌患者。關于肝癌肝移植標準，國內尚無統一認識，已有多家單位和學者陸續提出了不同的標準，包括杭州標準、上海復旦標準、華西標準和三亞共識等。各家標準對于無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都比較一致，但是對于腫瘤的大小和數目的要求不盡相同。上述國內標準均不同程度的擴大了肝癌肝移植的適用范圍，可使更多的肝癌患者因肝移植手術受益，并未明顯降低術后總體生存率和無瘤生存率。但仍需多中心協作研究以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫學證據。所以新版規范中繼續沿用美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準作為現階段我國肝癌肝移植的推薦標準。仔細比較后發現，2011版規范更傾向于對能耐受肝切除手術的患者優先考慮肝切除術，而2017版則未強調這一點，只要滿足UCSF標準的肝癌患者均可采用肝移植治療。

在肝癌的根治性治療手段中，手術仍是首選，局部消融是作為手術切除之外的另一種治療選擇。局部消融治療適用于單個腫瘤直徑≤5 cm；或腫瘤結節不超過3個、最大腫瘤直徑≤3 cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉移的患者。較2011版相比，新版規范鼓勵對于不能手術切除的患者，可采取消融聯合其他治療方法。

介入治療被認為是肝癌非手術治療的最常用方法之一，適用于Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期的部分患者，多作為手術治療和消融治療的聯合治療手段應用。2017版規范在介入治療禁忌證中增加了腎功能障礙標準，即肌酐>2 mg/dl或者肌酐清除率<30 ml/min的患者不能應用介入治療。

值得一提的是，新版規范中肯定了肝癌的放射治療效果。對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉移的Ⅲa期、Ⅲb期肝癌患者，放射治療能夠使一部分患者腫瘤縮小或降期，從而獲得手術切除機會。對肝外轉移的患者，放射治療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發展減緩，從而延長生存期[4]，這使得放射治療有了更廣的應用范圍。

對于肝癌的系統化療、靶向治療、免疫治療及中醫藥治療方面，新版規范中變化不大，對于不能手術切除的晚期肝癌總體原則是提倡綜合治療，因為單一治療效果有限，建議多種治療方法聯合應用。

4 結語

近些年來，雖然肝癌的臨床治療和基礎研究均取得了顯著的進步，但是肝癌診治仍面臨嚴峻的挑戰。相信在新的肝癌診療規范的指引下，多學科之間的配合將更加緊密，各種治療方法的應用將更加規范。而如何根據患者的具體病情，制訂最佳的個體化治療方案仍需要在新規范的基礎上不斷總結臨床經驗，各個治療中心和各個學科更應加強相互交流，開展多中心的隨機對照臨床和基礎研究，進一步完善現有的肝癌診療規范，共同提高我國肝癌診治的水平。

[1] Ministry of Health of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2011)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(11): 1141-1159. (in Chinese) 中華人民共和國衛生部. 原發性肝癌診療規范(2011年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2011, 27(11): 1141-1159.

[2] National Health and Family Planning Commission of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1419-1431. (in Chinese) 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會. 原發性肝癌診療規范(2017年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1419-1431.

[3] ZENG MS, YE HY, GUO L, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging for focal liver lesions in Chinese patients: a multicenter, open-label, phase III study[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2013, 12(6): 607-616.

[4] ZHOU LY, ZENG ZC, FAN J, et al. Radiotherapy treatment of adrenal gland metastases from hepatocellular carcinoma: clinical features and prognostic factors[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 878-886.

引證本文：LI Z, ZHU JY. An interpretation of diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1655-1657. (in Chinese) 李照, 朱繼業. 《原發性肝癌診療規范(2017年版)》解讀[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1655-1657.

(本文編輯：朱 晶)

·國外期刊精品文章簡介·

神經肽P物質通過差異性調節肝星狀細胞和膽管細胞的衰老促進肝纖維化的發生

【據《Hepatology》2017年8月報道】題：神經肽P物質通過差異性調節肝星狀細胞和膽管細胞的衰老促進了肝纖維化的發生：一項關于細胞衰老在膽汁淤積性肝纖維化中作用的研究(作者 Wan Y等)

膽汁淤積性疾病如原發性硬化性膽管炎(PSC)和原發性膽汁性肝硬化(PBC)是臨床難治性疾病，兩者最終都會導致肝硬化和肝衰竭。神經肽P物質曾被報道通過作用于神經激肽Ⅰ型受體(NK-1R)促進了膽總管結扎(BDL)小鼠的膽管增生以及促進膽管癌細胞的生長。在本項研究中，來自西南醫科大學的Wan等利用NK-1R基因敲除(NK-1R-/-)小鼠和正常野生型小鼠給予BDL手術或對照處理的動物模型，多藥耐藥基因2敲除(Mdr2-/-)小鼠給予腹腔注射NK-1R的拮抗劑(L-733,060)或對照處理的模型，以及正常野生型小鼠給予腹腔注射神經肽P物質或對照處理的動物模型進行了研究，旨在闡明神經肽P物質是否調節了膽汁淤積性肝纖維化的發生發展。

在體實驗結果表明，速激肽前體1(TAC1，編碼神經肽P物質的表達)和NK-1R的基因表達在BDL 和Mdr2-/-小鼠肝臟的表達都較正常對照組顯著升高。PSC患者的肝內TAC1和NK-1R的表達以及血清中神經肽P物質的水平也較正常健康人明顯升高。減弱的天狼星紅染色，降低的纖維化相關基因和蛋白的表達以及血清中和膽管細胞上清液中降低的轉化生長因子(TGF)β1的水平，都表明NK-1R基因的敲除減輕了BDL 誘導的肝纖維化和給予L-733,060處理也降低了Mdr2-/-小鼠的肝纖維化。而且，作者觀察到NK-1R基因的敲除和L-733,060處理后減輕膽汁淤積性纖維化的作用與肝星狀細胞的衰老增加和膽管細胞的衰老減少有關。在離體實驗中，L-733,060 的處理抑制了神經肽P物質誘導的肝星狀細胞和膽管細胞中纖維化相關基因的表達。同時，L-733,060 的處理部分逆轉了神經肽P物質刺激引起的肝星狀細胞衰老相關基因的表達減低和膽管細胞中衰老相關基因的表達升高。

綜上，神經肽P物質通過作用于NK-1R減少了肝星狀細胞的衰老和增加了膽管細胞的衰老，從而促進了膽汁淤積性肝纖維化的發生。

(西南醫科大學 萬英， 南方醫科大學 黃巧冰 報道)

Aninterpretationofdiagnosis,management,andtreatmentofhepatocellularcarcinoma(V2017)

LIZhao,ZHUJiye.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,People′sHospital,PekingUniversity,Beijing100044,China)

liver neoplasms; diagnosis; therapy; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.006

2017-07-27；

：2017-07-27。

李照(1982-)，男，副主任醫師，博士，主要從事肝癌的臨床與基礎研究。

朱繼業，電子信箱：gandanwk@vip.sina.com。

R735.7

：B

：1001-5256(2017)09-1655-03