慢加急性肝衰竭的免疫治療

韓 英， 崔麗娜， 郭冠亞

(第四軍醫大學西京消化病醫院， 西安 710032)

專家論壇

慢加急性肝衰竭的免疫治療

韓 英， 崔麗娜， 郭冠亞

(第四軍醫大學西京消化病醫院， 西安 710032)

炎癥反應和免疫功能紊亂在慢加急性肝衰竭的病程進展中發揮關鍵作用，導致全身炎癥反應綜合征，過度的炎癥及免疫反應，導致感染易感性增加，最終出現多臟器功能衰竭(MODS)。消除肝損傷并糾正免疫紊亂可預防敗血癥和(或)MODS，改善患者的生存。迄今為止，ACLF的免疫治療在各大治療指南中尚未被推薦。然而，作為ACLF重要病理生理改變，并且與發病率、病死率密切相關的關鍵事件——肝臟局部和全身炎癥反應持續激活及免疫細胞功能障礙，又促使我們不得不考慮免疫調節治療，以阻斷和逆轉疾病的進展。因此，簡述了目前應用于ACLF治療的具有潛在免疫調節作用的藥物，包括傳統藥物白蛋白、糖皮質激素等使用，粒細胞集落刺激因子、人工肝支持系統及間充質干細胞移植等的應用，并討論了一些有希望的未來免疫治療靶點。

肝功能衰竭； 多器官功能衰竭； 免疫療法； 治療

1 慢加急性肝衰竭(ACLF)的定義和體征

ACLF是在慢性肝病基礎上出現的急劇肝功能失代償的臨床癥候群，疾病進展快，常需要多器官支持治療，3個月病死率可高達50%以上。我國于2012年推出了肝衰竭診療指南[1]，定義ACLF為在慢性肝病基礎上，短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群，表現為：(1)極度乏力，有明顯的消化道癥狀；(2)黃疸迅速加深，血清總膽紅素>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血傾向，凝血酶原活動度≤40%，國際標準化比值≥1.5，并排除其他原因者；(4)失代償性腹水；(5)伴或不伴肝性腦病。亞太肝病學會于2014年更新ACLF共識[2]，定義為在既往已知或未知的慢性肝病/肝硬化基礎上，出現以黃疽 (血清總膽紅素≥ 85 μmol/L)和凝血功能障礙(凝血酶原活動度≤40%)為主要表現的急性肝損傷，并在4周內出現腹水和(或) 肝性惱病，且28 d病死率高。2013年歐洲肝病學會慢性肝衰竭協作組利用建立的前瞻性肝硬化隊列數據庫，提出慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分，制訂了ACLF的診斷標準[3]：即在肝硬化急性失代償基礎上，1級ACLF：(1)單純腎衰竭；(2)血清肌酐水平為133～168 μmol/L或輕中度肝性腦病或二者均存在的情況下合并單個器官/系統(肝臟、凝血、循環、呼吸)衰竭；(3)血清肌酐為133～168 μmol/L合并重度肝性腦病；2級ACLF：2個器官衰竭；3級ACLF：3個或以上器官衰竭。從定義中可以看出3種ACLF發生的慢性肝病基礎不同，急性損傷因素不同，且疾病強調的重點不同。我國及亞太ACLF共識更加強調肝臟本身功能衰竭，而其他臟器功能衰竭常出現于疾病后期；而歐美ACLF更加強調多器官功能衰竭，甚至沒有肝衰竭。但也存在共同點，即ACLF的4周病死率高，需盡早考慮肝移植，多臟器功能衰竭和敗血癥為最常見的死亡原因。而上述特點又要求必須采用有效的治療或支持手段幫助患者度過危險期，為患者進行肝移植爭取時間，創造機會。

2 炎癥反應和免疫功能障礙在ACLF病程進展中發揮關鍵作用

ACLF定義不同，其發病機制也尚未完全闡明和統一。在歐美地區，更強調感染造成的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)在ALCF發病中的作用。肝硬化時肝小葉結構紊亂，門體靜脈分流，肝臟單核-巨噬細胞、網狀內皮細胞系統受損，對細菌和內毒素的清除能力下降；同時，患者往往存在腸道微生態失調、腸道細菌移位，激活腸道淋巴組織和腸系膜淋巴結的免疫細胞，后者釋放促炎細胞因子，造成SIRS。SIRS的發生和持續與高血流動力學、低平均動脈壓、毛細血管滲漏和組織低灌注引起的微循環障礙有關。即使沒有任何明顯的感染，SIRS也可導致大約40%的ACLF患者發生器官功能障礙。SIRS患者發生腦病、細菌感染、腎衰竭的幾率更高，生存率更低[4]。在亞太地區，ACLF多由HBV再激活等非感染性炎癥反應觸發。

ACLF的免疫病理學是一種多模式免疫應答，涉及先天性免疫和適應性免疫。在ACLF中，先天性免疫系統基本處于功能障礙狀態，包括單核細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和巨噬細胞等。(1)肝臟定植的巨噬細胞-Kupffer細胞：具有M1和M2兩種表型，是腸源性病原體的第一道防線。急性損傷和腸道通透性增加后， M1型Kupffer細胞經脂多糖(LPS)作用于Toll樣受體(TLR)和損傷相關模式分子而活化，導致持續的炎癥反應。腫瘤壞死因子(TNF)水平增加(盡管單核細胞釋放減少)，具有誘導肝細胞死亡和刺激肝細胞增殖的雙重作用，并且與肝損傷和SIRS的發生相關。與此同時，從輔助性T淋巴細胞2釋放的IL-4和IL-10通過替代途徑激活M2型Kupffer細胞。 M2型Kupffer細胞通過細胞因子如轉化生長因子(TGF)β發揮抗炎作用，有利于進展到代償性抗炎反應綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。Kupffer細胞活化肝星狀細胞致其釋放內皮素-1、血栓素A2、一氧化氮和前列腺素，導致肝微循環功能障礙和門靜脈壓升高，從而將免疫激活與肝微循環功能障礙聯系起來。(2)單核細胞：將抗原遞呈給T淋巴細胞表面的主要組織相容性復合體-Ⅱ類分子，導致T淋巴細胞活化和增殖。LPS刺激后，單核細胞可分泌IL-1和TNF。在伴有單核細胞產生TNF能力降低的ACLF患者中，可觀察到人類白細胞抗原DR位點(human leukocyte antigen，HLA-DR)表達的早期降低，提示單核細胞功能的下調。持續或長期抑制HLA-DR可增加敗血癥、器官衰竭和死亡等不良預后。而HLA-DR表達的明顯增加與臨床康復有關[5]。(3)中性粒細胞：ACLF肝臟內中性粒細胞數量增多，但增多的中性粒細胞多處于功能失調狀態，吞噬能力下降，使感染風險增加，并且與肝衰竭的嚴重程度相關[6]。(4)樹突狀細胞(DC)：為強有力的抗原遞呈細胞，尤其是漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid DC，pDC)更是發揮免疫抑制作用。DC從血液遷移入肝臟后，調控CD8+T淋巴細胞減少IFNγ的產生，從而減少肝細胞損傷。基線髓樣DC(myeloid DC，mDC)數量的減少與高病死率相關。幸存者在初期會有mDC數量的短暫快速下降，隨后會出現循環和肝內mDC的上升。肝臟微環境改變后，通過募集或骨髓產生的mDC增加致肝臟中mDC的隨后增加[7]。使用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)和甲基潑尼松龍等激素治療所導致的疾病恢復與肝臟內的mDC增加相關[8]。

酪氨酸蛋白激酶Mer(MERTK)是在免疫細胞上表達的跨膜蛋白，是免疫系統(特別是先天免疫)的負性調節因子。 MERTK+單核細胞無法對暴露的病原體產生免疫反應。MERTK抑制劑可在體外上調ACLF單核細胞HLA-DR的表達，增強對微生物攻擊反應。MERTK表達異常是單核細胞和(或)巨噬細胞失調和免疫抑制的關鍵機制。 ACLF患者的MERTK表達增加，與SIRS的發生呈正相關，并增加了感染和菌血癥的發生[9]。免疫反應不僅參與了ACLF病程的進展。不同的免疫狀態包括細胞因子、免疫細胞水平等與ACLF的預后亦直接相關。以慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分為標準納入的54例ACLF患者(29例非ACLF患者，26例ACLF患者)研究中發現ACLF患者血清中多種細胞因子的表達均較非ACLF患者高，并且異常的細胞因子水平與患者的預后高度相關[10]。另一項以同樣標準納入39例ACLF患者的研究中，血清中增高的IL-10和IL-17亦與ACLF患者的預后相關[11]。對于以亞太標準納入的ACLF患者而言，無論采用何種治療，中性粒細胞/淋巴細胞比率均與患者的預后(即30 d病死率)相關[12]。在1周內未發生SIRS的ACLF患者(亞太標準)，其28 d及90 d病死率均明顯降低[13]。

簡言之，ACLF患者存在嚴重失調的免疫系統，從抗原加工到效應細胞功能和細胞因子釋放。活化的免疫細胞似乎均處于功能障礙、麻痹和能量耗竭狀態，導致SIRS反應擴大，代償性抗炎反應綜合征有缺陷，感染易感性增加，最終導致器官衰竭。只有肝損傷與免疫調節紊亂一起消除才可以預防敗血癥和(或)MODS，并改善患者的生存。

3 從免疫調節角度探討ACLF的治療

肝移植是治療中晚期肝衰竭患者最有效的挽救性治療手段。但是肝移植在全球普遍性存在肝源緊張問題，需要等待合適的肝源。而慢性肝病患者一旦發展為ACLF，機體內在環境復雜，病情進展迅速，短期病死率高。2014年亞太ACLF共識提出，在肝衰竭和出現其他臟器衰竭之間，可有1周左右的“黃金窗口期”，這時若能恰當治療干預，是阻斷疾病進展的寶貴時機。此外，ACLF患者SIRS的發生也存在窗口期[13]。因此早期識別窗口期并充分利用窗口期，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件或等待機會進行肝移植具有非常重要的意義。炎癥反應和免疫功能障礙在ACLF病程進展中發揮關鍵作用，因此從免疫調節角度入手，探討ACLF的治療具有重要意義。

3.1 傳統藥物在ACLF中的免疫調節作用 白蛋白自20世紀40年代用于肝硬化的治療，仍然是慢性肝病患者最常使用的藥物之一。白蛋白的基礎生理功能為增加血容量，維持膠體滲透壓，預防腎衰竭；在體內可與多種配體結合，參與物質的轉運，提供營養支持作用。此外研究[14]發現，白蛋白還具有免疫調節作用。白蛋白通過與血漿中前列腺素E2結合來改善巨噬細胞的促炎能力和殺菌能力，通過結合LPS來防止內皮功能障礙。此研究結果與早期的觀察結果相一致，即低蛋白血癥或腹水的患者發生感染的風險相對較高。是否因為白蛋白具有免疫調節作用而建議將其用于所有ACLF合并感染的患者尚有爭議。

糖皮質激素作為免疫調節劑已廣泛應用于臨床。用于治療ACLF以期在早期階段抑制肝臟炎癥和隨后的系統性促炎反應所導致的肝損傷。糖皮質激素通過增加單核細胞向炎癥部位的遷移能力，增加具有抗炎能力的單核細胞的吞噬能力和存活時間從而發揮抗炎作用。在HBV-ACLF中，糖皮質激素治療帶來的生存獲益與mDC的功能恢復有關[15]，但另有一些研究顯示糖皮質激素治療并不能為ACLF患者帶來生存獲益。這種生存獲益的差異可能與ACLF病程中炎癥反應為動態變化的過程有關。因此糖皮質激素應用的時間節點的選擇似乎至關重要。若在ACLF早期應用，限制最初的肝臟反應，抑制SIRS的發生，將為患者帶來益處。若在免疫功能障礙的疾病晚期應用，不僅不能為患者帶來益處，還將增加感染等風險。我國2012年肝衰竭指南[1]指出：目前對于腎上腺皮質激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其適應證，可考慮使用潑尼松，40～60 mg/d；其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發展迅速且無嚴重感染、出血等并發癥者，可酌情使用。

3.2 G-CSF在ACLF中的應用 G-CSF是由內皮細胞、巨噬細胞和其他免疫細胞產生的細胞因子，可誘導骨髓中性粒細胞的增殖和分化。臨床上最早應用于各種原因所致的白細胞減少。G-CSF不僅能通過動員骨髓干細胞、刺激肝臟通過自分泌和旁分泌等方式促進肝臟再生和肝功能恢復，還可在體內發揮抗炎和免疫調節作用，糾正免疫障礙，從而降低菌血癥、感染的發生和病死率。G-CSF治療后ACLF患者循環中mDC、pDC和T淋巴細胞增加，由CD8+T淋巴細胞產生的IFNγ減少[16]。G-CSF在體外和體內可改善中性粒細胞的吞噬作用和細菌殺傷作用[17]。一項納入了54例終末期肝硬化患者接受G-CSF聯合促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)治療的隨機雙盲安慰劑對照研究[18]結果顯示：經過12個月治療后，GDP組(G-CSF聯合 EPO)患者生存率更高(68.6% vs 26.9%)。GDP組的 Child-Pugh評分降低48.6%(對照組為39.1%)，MELD評分降低40.4%(對照組33%)。GDP組中暴發感染性休克的患者比例也低于對照組(6.9% vs 38.5%)，且兩組均未發現嚴重的不良反應。提示G-CSF 聯合EPO可改善失代償期肝硬化患者的預后。一項關于G-CSF治療ACLF的Meta分析[19]結果(盡管從搜索到的100余項最終只篩選到2項)顯示，G-CSF能明顯降低ACLF患者的短期病死率。截至目前，為數不多的關于G-CSF治療ACLF的臨床研究結果均顯示了G-CSF可作為ACLF治療中的潛在免疫調節劑。

3.3 人工肝支持治療對ACLF的免疫調節 人工肝支持系統是可能有益于ACLF患者免疫功能障礙恢復的非藥物治療方式。治療性血漿置換(therapeutic plasma exchange，TPE)是許多免疫驅動障礙的既定治療方式。其具有多種免疫調節作用，包括去除炎性細胞因子，抗體、免疫復合物，調控繼發性免疫細胞的增殖和功能。在ACLF患者中，TPE治療能降低患者血清中各種細胞因子(TNFα，IFNγ，IL-10，IL-4，IL-2)[20]和血氨水平。對于HBV-ACLF患者，TPE可在沒有立即供體肝臟可用的情況下進行橋接移植。盡管已經有研究[21]證實ACLF患者肝移植的5年存活率與非ACLF患者相當，但對于存在難以控制的感染(如膿毒血癥、肺部感染、腹腔感染)、器官功能障礙、需要進行生命支持治療或器官替代治療的ACLF患者而言，肝移植則為禁忌。因此，仍需要詳細研究TPE的免疫調節作用，評估其對ACLF患者感染、器官衰竭和生存的影響。

使用分子吸附再循環系統(molecular adsorbent recirculating system，MARS)進行白蛋白透析或分級血漿分離和吸附的人工肝支持系統已被陸續嘗試用于肝性腦病、急性肝衰竭、肝移植失敗和ACLF的治療，但尚未被普遍推薦應用。其原理是通過富含白蛋白的透析液從半透膜中去除患者血液中的毒素。其可以去除ACLF患者中蛋白質結合物質，降低膽紅素、氨和肌酐，但并未改善患者的生存。評估MARS對ACLF患者生存影響的最大規模的臨床研究[22]結果顯示，與標準治療相比，MARS并未對患者的28 d無移植生存帶來獲益。很少有研究涉及MARS是否影響免疫反應。目前仍缺乏白蛋白透析對ACLF免疫調節作用的系統評價。然而，由于該方法迄今未能提高ACLF的生存率，所以未來將不會成為主要手段。

3.4 ACLF的間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSC)治療 MSC具有免疫耐受表型和低免疫原性，具備了用于異體移植的免疫基礎。因其不僅具有向肝細胞分化的潛能，發揮肝細胞的替代功能，還具有免疫調節功能，通過改善肝臟的局部免疫微環境減輕免疫反應導致的肝損傷，被廣泛用于慢性肝病的治療。此前作者已就干細胞在肝損傷和修復過程中的免疫調節作用做過詳述[23]，在此不再復述。

近年來，在MSC移植為慢性肝硬化患者帶來明顯獲益等研究結果的鼓勵下，以及ACLF難治的需求下，MSC移植也被嘗試用于ACLF的治療，并帶來了一些令人鼓舞的結果。一項納入了110例HBV-ACLF患者的隨機對照研究[24]，MSC組[n=56，每周用(1.0～10)×105細胞/ kg同種異體骨髓來源的MSC輸注4周， 隨訪24周]患者累積生存率為73.2%(95%可信區間：61.6%～84.8%)，而SMT組(n=54，僅用標準藥物治療)患者累積生存率為55.6%(95%可信區間：42.3%～68.9%)(P=0.026)。MSC組嚴重感染發生率明顯低于SMT組(16.07% vs 33.33%，P=0.035)。 SMT組的多器官功能衰竭和嚴重感染病死率高于MSC組(37.04%vs 17.86%，P=0.024)。提示同種異體骨髓源MSC移植對于HBV-ACLF患者來說安全方便，通過改善肝功能和降低嚴重感染發生率，顯著提高了24周生存率。另一項前瞻性研究[25]納入了45例HBV-ACLF患者，其中11例接受TPE和臍帶MSC移植，34例接受TPE治療。結果顯示：與TPE組比較，TPE聯合臍帶MSC治療4周時，患者的白蛋白、AST、ALT、總膽紅素，直接膽紅素，凝血酶原時間，國際標準化比值和MELD評分均有明顯改善。24個月累積生存率顯著提高(54.5% vs 26.5%，P=0.015)。但是MSC治療ACLF的時機選擇、劑量及其對ACLF患者免疫系統的具體影響仍需進行系統闡釋，MSC對ACLF患者生存的影響仍需大規模的臨床研究。

3.5 ACLF的潛在靶向治療 已知的具有免疫調節作用、已批準用于ACLF治療的藥物多參與多種免疫細胞或免疫通路的調節。目前仍缺乏具有特異靶點的藥物，因此研發具有潛在靶向作用的候選藥物將成為未來研究的熱點。

高遷移率族蛋白(high mobility group box，HMGB)1是由死亡細胞釋放的損傷相關模式分子。在菌血癥、休克及肝損傷條件下，與TLR相互作用激活和傳播炎癥。阻斷HMGB1控制過度炎癥的策略已被開發并應用于敗血癥和肝損傷模型[26]。在模擬ACLF的大鼠模型中證實，阻斷HMGB1可以減少肝細胞凋亡，肝臟炎癥反應和SIRS，從而減輕ACLF中的肝臟炎癥和SIRS活化[27]。鑒于其與肝臟炎癥的相關性，而后者是ACLF病理生理學發生的觸發因素，HMGB1抑制劑可能適用于ACLF進展的早期階段，從而抑制初始組織炎癥刺激。因此，將HMGB1抑制劑轉化為臨床試驗是潛在有希望的治療方法。

MERTK是表達于單核/巨噬細胞上的受體酪氨酸激酶，也是TLR信號傳導的炎癥反應的重要負調節因子。ACLF患者循環單核細胞上MERTK的表達與免疫抑制水平密切相關，與SIRS激活水平和各種疾病嚴重程度評分(Child-Pugh、MELD)亦密切相關[28]。因此，可將單核細胞上MERTK的表達水平視為伴隨ACLF免疫抑制和疾病嚴重程度的第一標志物。更重要的是，MERTK拮抗劑可促進肺損傷及ACLF的炎癥恢復。晚期ACLF患者繼發感染后，抗炎反應延長，而拮抗MERTK可能有助于恢復該過程。MERTK拮抗劑正處于臨床研發階段，將來可用于ACLF患者的治療研究中。

4 ACLF免疫治療發展趨勢和挑戰

總之，對于ACLF免疫紊亂的病理生理狀態，免疫調節治療的時間選擇至關重要。一些藥物或方法可減少肝臟炎癥或抑制全身炎癥反應(例如糖皮質激素、TPE、HMGB1抑制劑)，因此，需要在ACLF的早期階段給予應用，晚期應用可增強抗炎狀態和增加感染的機會。另一些藥物如白蛋白、MERTK抑制劑在ACLF的晚期階段應用可能是獲益的。未來仍需深入對ACLF中免疫紊亂的病理生理狀態加強研究，以便找到更具體的時間和靶點。在ACLF治療決策前，定期評估患者目前的免疫狀態，同時探索、篩選可快速確認患者免疫狀態的方法，定期對慢性肝病患者及ACLF患者進行免疫監測，以評估其全身性炎癥反應的狀態，為及時、恰當的靶向藥物治療提供指導。

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引證本文：HAN Y, CUI LN, GUO GY. Immunotherapy for acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1677-1682. (in Chinese) 韓英， 崔麗娜， 郭冠亞. 慢加急性肝衰竭的免疫治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1677-1682.

(本文編輯：王 瑩)

Immunotherapyforacute-on-chronicliverfailure

HANYing,CUILina,GUOGuanya.

(XijingHospitalofDigestiveDisease,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Inflammatory response and immune dysfunction play important roles in the progression of acute-on-chronic liver failure (ACLF) and may lead to systemic inflammatory response syndrome. Excessive inflammatory and immune response may result in increased susceptibility to infection and finally lead to multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Elimination of liver injury and correction of immune dysfunction can prevent sepsis and/or MODS and improve patients′ survival. Up to now, immunotherapy for ACLF has not been recommended in related guidelines. However, as an important pathophysiological change of ACLF and a key event closely associated with incidence rate and mortality rate, persistent activation of hepatic and systemic inflammatory response and immune cell dysfunction urges us to consider immunoregulatory treatment, in order to block and reverse disease progression. This article introduces potential immunoregulatory drugs for the treatment of ACLF, including albumin, glucocorticoids, granulocyte colony-stimulating factor, artificial liver support system, and mesenchymal stem cell transplantation, and discusses some promising targets for immunotherapy.

liver failure； multiple organ failure； immunotherapy； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.010

2017-06-21；

：2017-06-21。

韓英(1965-)，女，主任醫師，教授，主要從事慢性肝病的綜合防治研究。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1677-06