乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘因的研究進展

鄭 穎， 李用國

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 感染科， 哈爾濱 150000)

乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘因的研究進展

鄭 穎， 李用國

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 感染科， 哈爾濱 150000)

我國大部分慢加急性肝衰竭的病因源于HBV，所以乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭是目前面臨的最具挑戰性的公共衛生問題之一。特別是隨著長期服用核苷和核苷酸類藥物用藥時間的延長、各種藥物的濫用以及經濟文化多樣化引起的大眾飲酒習慣的改變，導致乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的誘因趨于復雜化。分析這種現象發生的原因，有助于在臨床早期預防乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的發生，從而降低病死率。

肝功能衰竭； 肝炎病毒， 乙型； 綜述

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝損害,我國引起肝衰竭的主要病因是病毒性肝炎(主要是HBV)，其次是藥物及肝毒性物質(如乙醇、化學制劑等)。而在歐美國家，藥物是引起急性、慢加急性肝衰竭的主要原因。肝衰竭可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭，而慢加急性肝衰竭是目前肝臟領域最具挑戰的疾病之一。慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎上發生的急性損傷，可以導致急劇且進行性加重的肝衰竭，且會導致短期內死亡[1-2]。在多數亞洲國家中，80%以上的慢加急性肝衰竭病因源于HBV[3-4]，所以乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭是一個嚴峻的公共衛生問題。既往研究[5]顯示，乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘因以HBV再活動為主，其次為非病毒性感染、消化道出血、藥物因素、酒精等。近年來，核苷和核苷酸類藥物(NAs)已經成為慢性乙型肝炎的有效治療手段，然而如果不能規范應用NAs，反而可能會導致病情加重甚至發生慢加急性肝衰竭。

1 慢加急性肝衰竭的定義

各種指南對于慢加急性肝衰竭的定義存在一些分歧。最初在1995年慢加急性肝衰竭被描述為在慢性肝病基礎上發生的肝功能急劇下降，并且以具有失代償性肝衰竭的并發癥、常發生器官衰竭以及較高的短期病死率為特征的臨床綜合征[6]。第1個慢加急性肝衰竭定義由亞太肝病學會提出：在已知或未知的慢性肝臟病基礎上，發生的表現為黃疸、凝血機制障礙的急性肝損傷，4周內出現腹水，伴或不伴肝性腦病[7]。美國肝病學會和歐洲肝病學會定義慢加急性肝衰竭為，在肝硬化基礎上，急性損傷導致的肝功能急劇惡化，常因多器官衰竭導致3個月內病死率高[8]。由于地理位置、病因等條件差異，造成慢加急性肝衰竭至今尚無統一定義，也很難產生統一的診斷標準。

中華醫學會制訂了既與國際接軌又具中國特色的《肝衰竭診治指南(2012年版)》[9]。指南中指出臨床診斷慢加急性肝衰竭是指在慢性肝病基礎上,短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群。

2 慢加急性肝衰竭的診斷

慢加急性肝衰竭診斷的首要條件是以慢性肝病為基礎，其次為急性或亞急性肝功能失代償。國外較多采用的標準是排除近期使用免疫制劑或影響肝功能的惡性腫瘤(包括原發性肝癌和肝轉移癌)，通過病理學檢查或實驗室檢查及影像學檢查證實存在肝硬化基礎，近期出現黃疸、腹水、肝性腦病等肝功能明顯失代償表現。

而我國在《肝衰竭診治指南(2012年版)》[9]中指出，臨床診斷慢加急性肝衰竭的表現為:(1)極度乏力, 有明顯的消化道癥狀；(2)黃疸迅速加深,血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR ≥1.5),并排除其他原因者；(4)失代償性腹水；(5)伴或不伴有肝性腦病[8]。

3 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘因

在歐美國家，以酒精為誘因引起慢加急性肝衰竭的患者約為45%～70%，而病毒性肝炎引起的慢加急性肝衰竭約為10%～30%[6,10-12]。亞洲國家中，乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭約占所有慢加急性肝衰竭的70%[6]。在慢性乙型肝炎患者中，一次急性損害可導致其肝損傷迅速加劇，甚至發生肝衰竭。由于肝臟本身儲備能力有限，導致短期內病死率極高。急性損害包括HBV再激活、藥物、非病毒感染、酒精、其他病毒性肝炎以及不明原因等[13]。近年來有研究[14-15]指出，不規范應用NAs也成為乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘發因素之一。

3.1 HBV再激活 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭在臨床上有2種形式：第一種是在除慢性乙型肝炎以外的慢性肝病基礎上，由HBV急性感染造成。另一種是在慢性乙型肝炎基礎上，由HBV再激活導致。HBV感染引起的肝細胞免疫病理損傷以T淋巴細胞毒反應為主。細胞毒性T淋巴細胞(CTL)攻擊受HBV感染的肝細胞是通過所謂的“雙識別”機制實現的,即肝細胞必須有HBcAg等靶抗原和主要組織相容性復合體分子的同時表達, CTL必須同時識別這2種抗原物質才能與其結合而攻擊溶解肝細胞。HBV特異性CTL所引起的非特異性單核淋巴細胞和多形核白細胞對肝組織的炎性浸潤也是引起肝組織嚴重壞死的重要機制[16]。HBV再激活可能是由于病毒復制、宿主免疫防御系統重建導致的免疫監控的改變[17]。肝損傷是由增殖的T淋巴細胞作用于HBeAg和HBcAg來介導的，而這種交叉介導的HBeAg特異性T淋巴細胞和HBcAg特異性T淋巴細胞會造成免疫系統過激。在HBV再激活后，HBV特異性CD8+T淋巴細胞隨著程序性死亡受體1表達的減少而增多[18]，而程序性死亡受體1的上調可以有效減輕致病的CD8+T淋巴細胞的應答，從而使肝損傷得以逆轉[19]。

影響乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭預后的因素很多，TBil[20-21]、HBV DNA定量[22]、凝血時間[23]等均對預后有指導意義；而并發癥中，出現合并細菌感染[24]、肝性腦病[25]、肝腎綜合征[26]等提示預后差。

3.2 藥物 肝臟是藥物及其代謝產物進行生物轉化的主要器官。藥物使用過程中，藥物或其活性代謝產物引起的肝細胞大量壞死或肝功能急劇嚴重損害，使肝臟合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，是肝衰竭的常見原因之一。隨著我國醫療衛生水平的提高,病毒性肝炎導致急性肝衰竭及死亡病例呈下降趨勢,而藥物性肝損傷導致急性及慢加急性肝衰竭的趨勢有所升高[27]。如果有慢性乙型肝炎甚至乙型肝炎肝硬化基礎，患者本身肝臟的排泄、代謝紊亂，則更加難以適應急性損傷。由于本身的儲備能力受限，也會因低蛋白導致血藥濃度升高[28]。田梅梅等[29]在研究中發現，導致肝衰竭的主要致病藥物有中藥、抗結核藥和解熱鎮痛藥。近年來藥物所造成的肝損傷呈增多趨勢,且大部分停用具有肝毒性藥物后肝功能可以改善恢復,但藥物性肝損傷引起不良預后的病例也不在少數,尤其出現肝衰竭的患者病死率高,根據國內外報道[30-32]病死率可達52%～77%。

3.3 非病毒感染 細菌或真菌感染與肝衰竭的發生互為因果、相互作用, 由感染引起的膿毒血癥是慢加急性肝衰竭發生的常見原因。常見的感染途徑包括: 呼吸道、消化道、泌尿道、 膽道、胸腔、腹腔等。趙振剛等[33]研究顯示，腹腔感染為所有感染之首, 占75.34%。Moreau等[34]在研究中同樣發現，大部分感染為自發性腹膜炎和肺炎。所以在慢性乙型肝炎患者中，尤其是乙型肝炎失代償肝硬化合并腹水患者中，注意預防感染是預防乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的有效手段。真菌感染的發病率在接受免疫抑制劑治療的患者、肝硬化患者或燒傷患者等高危人群中隨著時間的推移而增加[35]。尤其肝硬化繼發感染后，在應用抗生素的過程中，潛在的真菌感染發生率大大增加，所以在預防感染、合理應用抗生素的同時，適當的抗真菌預防性治療同樣是防止慢加急性肝衰竭發生的重要手段。

3.4 酒精 酒精是西方國家導致肝臟疾病的最主要原因，在亞洲國家中，隨著社會的發展，嗜酒人群逐漸增多，酒精因素逐漸成為肝臟疾病重要的誘因之一。飲用酒精的劑量和持續時間是發生慢性肝病的主要影響因素，而突然大量飲酒是造成肝衰竭的因素之一[6]。Moreau等[34]在歐洲8個國家收集住院治療的肝硬化患者1343例中，有415例發生慢加急性肝衰竭，其中以近3個月發生過酒精中毒為誘因而發病的患者占24.5%，這個因素在該研究中被表明是影響慢加急性肝衰竭患者預后的獨立危險因素。

3.5 其他肝炎病毒重疊感染 在慢性乙型肝炎基礎上，可重疊感染HAV、HCV或HEV，但在亞洲和非洲，急性HEV感染是肝衰竭的主要原因，發病率可達21%，并伴有高病死率。而慢性HBV感染者較一般人群更易感染HEV。一項107例的前瞻性研究[36]顯示，在肝硬化基礎上發生HEV感染者的病死率遠高于單純HEV感染者和無HEV感染的肝硬化患者。肝硬化患者合并HEV感染與未合并HEV感染者4周內病死率分別為43%和22% (P=0.001)，1年內病死率分別為70%和30% (P=0.001)。此研究的多因素分析也顯示，HEV感染是影響病死率的獨立危險因素。臨床上HBV與HEV重疊感染較常見，急性HEV感染通過輔助性T淋巴細胞(Th)1和Th2的活化作用導致大量的細胞因子產生，從而產生細胞免疫介導的免疫損傷和肝細胞功能障礙[37]。HAV感染后，由Fas蛋白介導的細胞凋亡過程中使調節性T淋巴細胞(Treg)池耗竭，從而造成嚴重的肝損傷[38]。Treg會使CD4+CD25+Foxp3+Treg和CD4+CD25+Foxp3+效應Treg增多，參與肝細胞的損傷與修復，從而影響慢加急性肝衰竭的發生[39]。當HAV發生在肝硬化基礎上時，就會成為慢加急性肝衰竭的一個潛在危險因素[40]。所以無論是HEV還是HAV感染，都可以成為慢加急性肝衰竭的誘發因素[41]。

3.6 不規范應用NAs 近年來，隨著NAs在慢性乙型肝炎患者中的普遍應用及用藥時間的延長，逐漸出現自行停藥、減量、間斷用藥等不規范應用等情況，導致病毒耐藥變異或反彈爆發，從而引起慢加急性肝衰竭逐漸增多，這一現象也引起了很多研究者的重視。在2017年亞太肝病學會會議上，由哈爾濱醫科大學第一醫院進行的一項10年、多中心研究[15]指出，不規范應用NAs占乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘因的12.25%，且導致的預后較其他誘因差，好轉率低。柳芳芳等[42]研究發現，抗病毒藥物的廣泛應用使乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的誘因分布發生了變化，應重視抗病毒藥物應用的規范化。其所導致的慢加急性肝衰竭患者預后差。另外，黃燕等[43]在研究中指出，病毒變異、自行停藥是影響乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭預后的獨立危險因素。合理使用抗病毒藥物控制HBV活動，盡量避免誘發因素，有利于減少慢加急性肝衰竭的發生，改善預后。2014年，一項對196例慢性乙型肝炎患者的研究[14]發現，不規范應用NAs(擅自停藥、減量等)共17例，其中僅1例病情相對穩定，余16例病情均復發，其中2例導致慢加急性肝衰竭，最終進行肝移植。分析停藥原因:(1)因經濟困難不能承受較貴藥費；(2)用藥時間相對較長(不足2年)效果較好或不好而停藥觀察；(3)擔心長期服藥出現不良反應或副反應；(4)生活沒規律經常忘記服藥；(5)不信任抗病毒藥物療效而信任民間偏方。NAs因患者的就醫意識增強和經濟條件好轉而逐年普及，但也隨著應用時間的延長，出現了由不規范應用這一誘因引起的慢加急性肝衰竭。其所占比例值得引起注意，已不能與HBV自然活動類患者混于一談。

4 小結

關于乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭發生的誘因還有很多，比如妊娠、腫瘤、手術、消化道出血、免疫抑制劑的應用等。乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭是一個極為復雜的疾病過程，具有顯著的臨床多樣性和個體化差異，國內外對其的認識并不完全相同，發病機制至今也尚未明確，還有很大的探索空間。目前的研究顯示，HBV再活動雖然隨著NAs的出現比例減少，但仍然是誘發乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的主要因素；其次藥物和酒精等因素的比例也隨著人們經濟水平及生活習慣的多樣化有所上升；不規范應用NAs導致慢加急性肝衰竭比例逐年增加。對乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的誘發因素引起足夠重視，加強醫生的宣教，加深患者對疾病的認知從而提高其依從性，都是減少乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭發病率和病死率的有效手段。

[1] ARROYO V, MOREAU R, JALAN R, et al. Acute-on-chronic liver failure: a new syndrome that will re-classify cirrhosis[J].J Hepatol, 2015, 62(1): 131-143.

[2] BERNAL W, JALAN R, QUAGLIA A, et al. Acute-on-chronic liver failure[J]. Lancet, 2015, 386(10003): 1576-1587.

[3] KE WM, YE YN, HUANG S. Discriminate function for prognostic indexes and probability of death in chronic severe hepatitis B[J]. J Gastroenterol, 2003, 38(9): 861-864.

[4] YOU SL, RONG YH, ZHU B, et al. Changing etiology of liver failure in 3,916 patients from northern China: a 10-year survey[J]. Hepatol Int, 2013, 7(2): 714-720.

[5] ZENG QL, DAI M. Influencing factors for the prognosis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. J Med Theor & Pract, 2015, 28(8): 1051-1052. (in Chinese) 曾慶朗, 戴明. 乙型肝炎慢加急性肝衰竭預后的影響因素分析[J]. 醫學理論與實踐, 2015, 28(8): 1051-1052.

[6] OHNISHI H, SUGIHARA J, MORIWAKI H, et al. Acute-on- chronic liver failure[J]. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu, 1995, 7: 217-219.

[7] SARIN SK, KEDARISETTY CK, ABBAS Z, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL)2014[J]. Hepatol Int, 2014, 8(4): 453-471.

[8] OLSON JC, WENDON JA, KRAMER DJ, et al. Intensive care of the patient with cirrhosis[J]. Hepatology, 2011, 54(5): 1864-1872.

[9] Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association, Severe Liver Diseases and Artificial Liver Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Diagnostic and treatment guidelines for liver failure(2012 version)[J]. J Pract Hepatol, 2013, 16(3): 210-221. (in Chinese) 中華醫學會感染學分會肝衰竭與人工肝學組, 中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組. 肝衰竭診治指南(2012年版) [J] . 實用肝臟病雜志, 2013, 16(3): 210-221.

[10] JALAN R, GINES P, OLSON JC, et al. Acute-on chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2012, 57(6): 1336-1348.

[11] LEVY MM, FINK MP, MARSHALL JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Crit Care Med, 2003, 31(4): 1250-1256.

[12] OLSON JC, KAMATH PS. Acute-on-chronic liver failure: concept, natural history, and prognosis[J]. Curr Opin Crit Care, 2011, 17(2): 165-169.

[13] SARIN SK, CHOUDHURY A. Acute-on-chronic liver failure: terminology, mechanisms and management[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(3): 131-149.

[14] JIANG HY, XIAO JM. Clinical survey and analysis on unauthorized drug drug withdrawal induced relapse in chronic viral hepatitis patients[J]. Chin Nurs Res, 2014, 28(8): 2770-2771. (in Chinese) 江海英, 肖江民. 慢性乙型病毒性肝炎病人擅自停藥致病情復發的臨床分析[J]. 護理研究, 2014, 28(8): 2770-2771.

[15] ZHENG Y, CHEN S, LI YG, et al. The percentage and severity of HBV-related acute-on-chronic liver failure patients result from irregular medication of nucleos(t)ide analogues[C]. Abstracts of the 26th Annual Conference of APASL. China, 2017.

[16] CHEN Y, LI SS, DUAN ZP. Research advances in acute-on-chronic liver failure[J]. Beijing Med J, 2015, 37(9): 816-819. (in Chinese) 陳煜, 李珊珊, 段鐘平. 慢加急性肝衰竭的研究進展[J]. 北京醫學, 2015, 37(9): 816-819.

[17] ZHANG MY, ZHANG S, ZHOU BT, et al. Hepatitis B virus reactivation and prophylaxis[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2017, 11(1): 4-9. (in Chinese) 張夢陽, 張碩, 周寶桐, 等. 乙型肝炎病毒再激活及其預防性治療[J/CD]. 中華實驗和臨床感染病雜志: 電子版, 2017, 11(1): 4-9.

[18] AOKI J, KOWAZAKI Y, OHTSUKI T, et al. Kinetics of peripheral hepatitis B virus-specific CD8+T cells in patients with onset of viral reactivation[J]. J Gastroenterol, 2013, 48(6): 728-737.

[19] ZHANG Z, ZHANG JY, WHERRY EJ, et al. Dynamic programmed death 1 expression by virus- specific CD8 T cells correlates with the outcome of acute hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2008, 134(7): 1-3.

[20] WAN ZH, WU YC, YI J, et al. Combining serum cystatin C with total bilirubin improves short-term mortality prediction in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. PLoS One, 2015, 10(1): e0116968.

[22] LI F, YAN T, LI K, et al. Plasma cell-free DNA for predicting outcomes of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure: a pilot study[J]. J South Med Univ, 2014, 34(2): 147-152 .

[23] WANG YL, LI H. Related factors affecting the prognosis of patients with hepatitis B and liver failure[J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2014, 23(10): 1191-1194. (in Chinese) 王艷麗, 黎環.乙型肝炎肝衰竭患者預后影響因素研究[J]. 胃腸病學和肝病學雜志, 2014, 23(10): 1191-1194.

[24] KONSTANTINA S, HANNE P, EMMA N, et al. Predictors of mortality among patients with compensated and decompensated liver cirrhosis: the role of bacterial infections and infection-related acute-on-chronic liver failure[J]. Scand J Gastroenterol, 2015, 50(7): 1-9.

[25] RG M, MONTAGNESE S, JALAN R. Hepatic encephalopathy in patients with acute decompensation of cirrhosis and acute-on-chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2015, 62(2): 437-447.

[26] SHI X, ZHU P, YAN G, et al. Clinical characteristics and long-term outcome of acute kidney injury in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. J Viral Hepat, 2016, 23(11): 920-929.

[27] KE WM. Establishment of a severity evaluation system for acute-on-chronic hepatitis B liver failure and its clinical application[J]. J Clin Intern Med, 2014, 31(8): 519-523. (in Chinese) 柯偉民. 一種適用于乙型肝炎慢加急性肝衰竭嚴重性評估系統的建立以及臨床應用解讀[J]. 臨床內科雜志, 2014, 31(8): 519-523.

[28] CHALASANI NP, HAYASHI PH, BONKOVSKY HL, et al. ACG clinical guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966.

[29] TIAN MM, WANG XB, LI YR, et al. Clinical features and relative prognosis factors of 56 patients with drug-induced liver failure[J]. Prog Mod Biomed, 2013, 13(30): 5929-5933. (in Chinese) 田梅梅, 王憲波, 李蘊銣, 等. 藥物性肝衰竭臨床特點及預后有關因素分析[J]. 現代生物醫學進展, 2013, 13(30): 5929-5933.

[30] FONTANA RJ, HAYASHI PH, GU J, et al.Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset[J]. Gastroenterology, 2014, 147(1): 96-108.

[31] DUAN Y, XING HC, WANG XM, et al. Clinical characteristics and prognosis of drug-induced subacute liver failure[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2012, 6(3): 217-220. (in Chinese) 段英, 邢卉春, 王笑梅, 等. 藥物性亞急性肝衰竭臨床特點及預后[J/CD]. 中華實驗和臨床感染病雜志: 電子版, 2012, 6(3): 217-220.

[32] REUBEN A, KOCH DG, LEE WM, et al. Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study[J]. Hepatology, 2010, 52(6): 2065-2076.

[33] ZHAO ZG, HAN T, GAO YT, et al. Causes and clinical outcomes of acute-on-chronic liver failure in patients with hepatitis B virus infection: an analysis of 289 cases[J]. World Chin J Dig, 2009, 17(31): 3269-3272. (in Chinese) 趙振剛, 韓濤, 高英堂, 等. 乙型肝炎患者并發慢加急性肝衰竭誘因及轉歸分析289例[J]. 世界華人消化雜志, 2009, 17(31): 3269-3272.

[34] MOREAU R, JALAN R, GINES P, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1426-1437.

[35] PILMIS B, PUEL A, LORTHOLARY O, et al. New clinical phenotypes of fungal infections in special hosts[J]. Clin Microbiol Infect, 2016, 22(8): 681-687.

[36] KUMAR ACHARYA S, KUMAR SHARMA P, SINGH R, et al. Hepatitis E virus (HEV) infection in patients with cirrhosis is associated with rapid decompensation and death[J]. J Hepatol, 2007, 46(3): 387-394.

[37] SARAVANABALAJI S, TRIPATHY AS, DHOOT RR, et al. Viral load, antibody titers and recombinant open reading frame 2 protein-induced TH1/TH2 cytokines and cellular immune responses in self-limiting and fulminant hepatitis E[J]. Intervirology, 2009, 52(2): 78-85.

[38] CHOI YS, LEE J, LEE HW, et al. Liver injury in acute hepatitis A is associated with decreased frequency of regulatory T cells caused by Fas-mediated apoptosis[J]. Gut, 2015, 64(8): 1303-1313.

[39] TRIPATHY AS, DAS R, RATHOD SB, et al. Peripheral T regulatory cells and cytokines in hepatitis E infection[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012, 31(2): 179-184.

[40] KEEFFE EB. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? [J]. Gastroenterol, 1995, 90(2): 201-205.

[41] ZHANG X, KE W, XIE J, et al. Comparison of effects of hepatitis E or A viral superinfection in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int, 2010, 4(3): 615-620.

[42] LIU FF, SU HB, WANG HF, et al. Causes of HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. Infect Dis Info, 2010, 23(3): 161-164. (in Chinese) 柳芳芳, 蘇海濱, 王慧芳, 等. HBV相關慢加急性肝衰竭發病誘因分析[J]. 傳染病信息, 2010, 23(3): 161-164.

[43] HUANG Y, GAN JH, LUO EP, et al. Inducement and prognosis of acute-on-chronic liver failure caused by hepatitis B virus: an analysis of 156 cases[J]. Suzhou Univ J Med Sci, 2011, 31(2): 265-267. (in Chinese) 黃燕, 甘建和, 羅二平, 等. 乙型肝炎病毒致慢加急性肝衰竭156例誘因及預后分析[J]. 蘇州大學學報, 2011, 31(2): 265-267.

引證本文：ZHENG Y, LI YG. Research advances in predisposing factors for acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1802-1805. (in Chinese) 鄭穎， 李用國. 乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘因的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1802-1805.

(本文編輯：朱 晶)

Researchadvancesinpredisposingfactorsforacute-on-chronichepatitisBliverfailure

ZHENGYing,LIYongguo.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)

HBV is the cause of acute-on-chronic liver failure in most patients, and therefore, acute-on-chronic hepatitis B liver failure is one of the most challenging public health issues at present. Long-term administration of nucleos(t)ide analogues, abuse of various drugs, and change in drinking habits caused by economic and cultural diversity contribute to the complex predisposing factors for acute-on-chronic hepatitis B liver failure. An analysis of these reasons can help to prevent the development of acute-on-chronic hepatitis B liver failure in the early stage and reduce mortality rate.

liver failure； hepatitis B virus； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.039

2017-02-28；

：2017-04-03。

鄭穎(1990-)，女，主要從事乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭誘因及其預后的相關性研究。

李用國，電子信箱：liyongguodoctor@163.com。

R512.62； R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1802-04