外泌體與肝臟疾病的關系

吳俊成， 徐銘益

(上海交通大學附屬第一人民醫院 消化科， 上海 200080)

外泌體與肝臟疾病的關系

吳俊成， 徐銘益

(上海交通大學附屬第一人民醫院 消化科， 上海 200080)

外泌體是細胞經過“內吞-融合-外排”等過程形成的直徑在30～100 nm的胞外囊泡。多種細胞均可以釋放外泌體，這些外泌體可攜帶脂質、蛋白質和核酸等重要的生物分子，參與細胞間的信號轉導及物質交換，調節體內多個系統的生理病理過程，其在多種肝臟疾病中發揮至關重要的作用，如肝癌、病毒性肝炎、肝纖維化、酒精性及非酒精性脂肪肝等。對外泌體在肝臟疾病中的研究進展作一綜述。

外泌體； 肝疾病； 綜述

1987年，Johnstone等[1]在研究網織紅細胞成熟的過程中發現了一種納米級的囊泡，并提出了外泌體的概念。起初外泌體被認為是一種排出代謝產物的細胞結構。隨著人們的深入研究，發現外泌體有豐富的功能，如介導細胞信號轉導、物質傳遞和調節免疫反應等[2]。近年研究表明，外泌體在肝臟的生理和肝臟疾病中發揮著重要的作用。外泌體參與肝癌、病毒性肝炎、肝纖維化、酒精性及非酒精性脂肪肝等疾病的發生發展，是肝臟疾病診斷的潛在生物標志物，也是肝臟疾病治療的新靶點。本文主要就外泌體在肝臟疾病中的研究進展作一總結。

1 外泌體簡介

外泌體是直徑為30～100 nm的雙層膜結構的囊泡，由細胞內多囊泡體形成。首先，細胞膜內陷形成內吞小體，內吞小體相互融合后形成早期內體；早期內體的微粒膜內陷，包裹細胞內液或生物分子，形成含有多個腔內小囊泡的晚期內體即多囊泡體；之后，多囊泡體與細胞膜融合，將內含的多個腔內小囊泡釋放至細胞外，形成外泌體[3]。Caby等[4]首次在正常人的血漿中檢測到外泌體，隨后研究[5]發現外泌體廣泛分布于血清(或血漿)、尿液、膽汁、唾液、精液、腦脊液及乳汁中。

外泌體的外層是脂質雙分子層結構，表面有供體細胞來源的膜性分子，如蛋白、酶等[5]。外泌體含有豐富的內容物，Exocarta數據庫最新數據顯示，已經確定有9769種蛋白質、3408種mRNA和2838種microRNA(miRNA)存在于不同細胞來源的外泌體中(http://www.exocarta.org/)。

外泌體作為細胞間信號轉導和物質傳遞的載體，可以和靶細胞特異性結合，將其內容物傳遞給靶細胞，并且可以調節靶細胞的多種生理功能，如蛋白表達、細胞增殖分化及免疫反應等[6]。其作用于靶細胞主要有3種方式：一是外泌體表面的蛋白直接與靶細胞受體結合；二是外泌體膜上蛋白被水解后，可溶性成分與靶細胞受體結合；三是外泌體被靶細胞內吞后，將內含物轉運到靶細胞內發揮生物學作用[3]。

2 外泌體與肝臟生理

肝臟中多種細胞均可以分泌外泌體，或做為外泌體的靶細胞，如肝細胞、膽管上皮細胞、肝星狀細胞(HSC)、單核巨噬細胞、自然殺傷T淋巴細胞及淋巴細胞等。不同細胞分泌的外泌體有著不同的功能，如來自肝細胞的外泌體能調節肝細胞的增殖[7]，來自HSC的外泌體參與肝纖維化的形成[8]，單核細胞分泌的外泌體可調節肝臟的炎癥反應[9]。

生理情況下，肝細胞來源的外泌體能向肝外細胞傳遞藥物代謝相關的酶，如細胞色素P450酶、UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶及谷胱甘肽S-轉移酶等，參與藥物代謝及靶細胞內源性毒物的解毒，維持機體內環境的穩定[10]。此外，Nojima等[7]研究發現，肝細胞能分泌含有鞘氨醇激酶2的外泌體，增加靶肝細胞中鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)的表達，加強肝細胞的增殖能力。因此，外泌體能調節肝臟的解毒和肝細胞的增殖，對肝臟生理有重要的作用。

3 外泌體與肝臟疾病的關系

外泌體與多種肝臟疾病的發生發展密切相關，如肝癌、病毒性肝炎、肝纖維化、酒精性和非酒精性脂肪肝等。外泌體在這些疾病的病理生理、診斷、預后判斷及治療方面日益顯現出重要作用。

3.1 外泌體與肝臟疾病的發生發展

3.1.1 原發性肝癌 外泌體是肝癌細胞與靶細胞交流的重要方式，其不僅能夠調節腫瘤的微環境，增加腫瘤細胞的增殖、轉移和浸潤能力，還能調節腫瘤細胞對缺氧和化療的抗性。

外泌體含有豐富的RNA和蛋白，可通過外泌體的傳遞作用，影響周邊細胞和組織的生理功能，改變腫瘤的微環境，影響癌細胞增殖、轉移和浸潤能力。Conigliaro等[11]研究發現，CD90+腫瘤干細胞樣肝細胞(CD90+Huh7)分泌的外泌體含有lncRNA-H19，這種外泌體被轉運到人臍靜脈內皮細胞，上調血管內皮生長因子和內皮生長因子受體1的表達，促進血管生成，增加CD90+Huh7和內皮細胞的黏附，促進腫瘤的轉移。Huang等[12]發現，人肝癌細胞株Hep G2分泌的含有VASN蛋白的外泌體，能將VASN轉運到人臍靜脈內皮細胞，促進內皮細胞的遷移，從而加快腫瘤的進展。He等[13]研究發現，有轉移潛能的肝癌細胞來源的外泌體中含有致癌基因的mRNA和蛋白質，如原癌基因Met、S-100蛋白家族和小窩蛋白等，這些成分可被轉運到正常肝細胞中，作用于磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和MAPK通路，促進肝細胞分泌基質金屬蛋白酶(MMP)2和MMP-9，提高肝癌細胞的轉移和侵襲能力。Qu等[14]研究發現肝癌細胞來源的外泌體，能通過激活肝細胞生長因子/肝細胞生長因子受體(c-Met)/Akt信號通路，加強肝癌細胞對索拉非尼的抗性。此外，有研究[15-16]表明外泌體能在腫瘤細胞間傳遞lincRNA-ROR和lincRNA-VLDLR，參與調節肝癌細胞對缺氧損傷和化療藥物的抵抗。

3.1.2 病毒性肝炎 外泌體在病毒性肝炎的病程中起到了雙刃劍的作用，一方面，外泌體能影響機體的免疫反應；另一方面，其可成為病毒傳播的有效途徑。

Kouwaki等[17]在樹鼩HBV感染的研究中發現，感染HBV的肝細胞能釋放含有病毒核酸的外泌體，通過骨髓細胞分化基因88、TICAM-1和線粒體抗病毒信號蛋白依賴的通路，刺激巨噬細胞表達自然殺傷細胞(NK細胞)活化性受體的配體，使NK細胞活化，進而在病毒感染早期產生IFNγ，促進胞質中HBV核酸的降解，起到抗病毒作用。然而另一項研究[18]表明，慢性乙型肝炎患者的血清中內含HBV組分的外泌體則起到了相反的作用。這種外泌體能損傷NK細胞的功能，減少IFNγ的生成，抑制NK細胞的增殖和存活，是病毒逃逸宿主固有免疫的機制。

HCV感染的肝細胞能分泌攜帶HCV的RNA和蛋白的外泌體，并且能將內容物傳遞給其他肝細胞。由于外泌體的保護作用，這種傳播途徑能在一定程度上減弱抗病毒抗體的作用，是病毒傳播的有效途徑[19]。Bukong等[20]發現HCV感染肝細胞的外泌體中含有Ago2蛋白、熱休克蛋白90和miRNA-122，這些物質能穩定外泌體中的HCV RNA，促進HCV傳播。Harwood等[21]發現，HCV感染的肝細胞來源的外泌體，能增加單核細胞中半乳凝素9的表達，影響單核細胞的分化，從而抑制機體的免疫反應。此外，肝竇內皮細胞也能識別HCV，增加細胞內Ⅰ型和Ⅲ型IFN的表達，并分泌含有抗病毒分子的外泌體，發揮抑制HCV復制的作用[22]。

3.1.3 酒精性和非酒精性脂肪肝 在酒精性和非酒精性肝病的發病過程中，外泌體調節肝細胞與炎癥細胞間的信號交流及物質傳遞，影響肝臟中單核巨噬系統的活性，調節肝臟的炎癥反應。

Saha等[9]研究發現，乙醇能刺激人單核細胞釋放富含miRNA-27a的外泌體，使原始單核細胞分化為M2巨噬細胞，促進炎癥因子的分泌，增加巨噬細胞的吞噬性。另一項研究[23]表明，乙醇通過激活半胱天冬酶3依賴的通路，刺激肝細胞分泌含有CD40配體的外泌體，促進巨噬細胞的活化，加重肝臟的炎癥。

Ibrahim等[24]發現，棕櫚酸或溶血軟磷脂能通過激活肝細胞的混合譜系激酶3，使肝細胞釋放含有趨化因子CXCL10的外泌體，調節巨噬細胞的活化，加速肝臟的損傷。另一項研究[25]表明，脂質能激活肝細胞的死亡受體5，促使肝細胞釋放外泌體，進而激活巨噬細胞的炎癥表型。此外，脂質還能通過內質網跨膜激酶1α途徑，刺激肝細胞釋放含有神經酰胺的外泌體，進而通過S1P依賴的途徑調節巨噬細胞的趨化性，招募大量巨噬細胞，加重肝臟的炎癥[26]。

3.1.4 肝纖維化 肝纖維化是肝損傷后修復的一種病理狀態，涉及HSC、肝細胞、內皮細胞及炎癥細胞的相互作用。其中外泌體是這些細胞間交流的載體，能調節HSC的激活和遷移性，在肝纖維化過程中發揮著重要的作用。

Seo等[27]研究發現，肝細胞損傷后可以分泌含有Toll樣受體3配體的外泌體，激活HSC的Toll樣受體3，進而刺激γδT淋巴細胞分泌大量的IL-17A，促進肝纖維化的形成。Charrier等[28]發現，活化的HSC能分泌含有結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)2的外泌體，并在HSC之間傳遞，增加α-平滑肌肌動蛋白和膠原的表達，促進肝纖維化的形成。Chen等[29]研究表明，HSC能分泌含有miRNA-214的外泌體，并傳遞給其鄰近的肝細胞或HSC，抑制CTGF2及其下游靶分子的表達。該研究者還發現，活化的HSC來源的外泌體中轉錄調控因子Twist1和miRNA-214的表達下調，減弱了miRNA-214對CTGF2表達的抑制作用[8]。這種HSC之間外泌體的相互傳遞過程，可能受整合素αγβ3、整合素α5β1及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖調節[30]。此外，外泌體還能調節HSC的遷移性。內皮細胞來源的外泌體含有鞘氨醇激酶1，通過纖連蛋白和整合素依賴的外泌體黏附以及動力蛋白2依賴的外泌體內吞，激活靶HSC的Atk信號通路，增加HSC的遷移性[31]。

3.1.5 繼發性肝癌 肝臟是胃腸道瘤和胰腺癌等腫瘤轉移的重要靶器官，這些癌細胞分泌的外泌體能改變靶器官轉移前的微環境，參與調節腫瘤的肝轉移。

Wang等[32]研究發現，高轉移性大腸癌細胞系(HT-29)分泌的外泌體，能在肝臟中招募趨化因子受體CXCR4高表達的間質細胞，形成有利于腫瘤轉移的微環境，增加低轉移性的Caco-2結腸癌細胞在小鼠肝臟中的分布。Costa-Silva等[33]發現，胰導管腺癌來源的外泌體中含有大量的遷移抑制因子，其能被肝Kupffer細胞攝取，刺激TGFβ的產生，活化HSC，促進肝臟中纖維連接蛋白的表達，招募大量骨髓源性巨噬細胞進入肝臟，為胰導管腺癌的肝轉移創造一個適宜的微環境。此外，外泌體包含內容物的不同能夠影響腫瘤轉移的親器官性，研究[34]表明外泌體中含有的整合素αVβ5與腫瘤的肝臟轉移有關。

3.2 外泌體在肝臟疾病診斷中的作用 外泌體廣泛存在于機體的體液中，其內容物與機體疾病相關，并且可無創獲得，是疾病潛在的生物標記。大量研究表明，外泌體中的蛋白和miRNA可以作為肝臟疾病診斷的標志物。血清外泌體中miRNA-18a、miRNA-221、miRNA-222、miRNA-224可將肝癌患者和慢性乙型肝炎患者及慢性乙型肝炎肝硬化患者區分開[35]；血清外泌體中miRNA-494、miRNA-519d、miRNA-595和miRNA-939可將肝癌患者和肝硬化患者區分開[36]；血清外泌體中miRNA-718可作為肝癌移植后復發預測的指標[37]；血漿外泌體中miRNA-30a、miRNA-192和CD40配體有助于診斷酒精性肝炎[23，38]；血漿外泌體中miRNA-122、miRNA-192、CXCL10、神經酰胺和S1P有助于診斷非酒精性脂肪性肝炎[24,26,39]；血清外泌體中CTGF有助于診斷肝纖維化[29]。以上結果表明，外泌體有望成為肝病診斷和預后判斷的重要生物標志物。

3.3 外泌體在肝臟疾病中的治療作用 外泌體參與多種肝臟疾病的發生發展，越來越多的實驗表明外泌體可作為肝臟疾病治療的潛在靶點，特別是間質干細胞來源的外泌體為肝臟疾病的治療提供了新方向。

在肝癌的治療中，Rao等[40]發現肝細胞癌來源的外泌體能攜帶腫瘤抗原，引起強烈的樹突狀細胞介導的免疫反應，使腫瘤部位T淋巴細胞和IFNγ增加，IL-10和TGFβ降低，從而加強腫瘤免疫，改善腫瘤的微環境。另一項研究[41]表明，脂肪源性間充質干細胞分泌的外泌體能增強自然殺傷T淋巴細胞的抑癌作用。此外，Wei等[42]發現液泡蛋白分選蛋白4A能調節外泌體中miRNA的種類，使肝癌細胞中PI3K/AKT信號通路失活，抑制腫瘤的生長和侵襲。

在肝纖維化的治療中，Li等[43]在研究CCl4致小鼠肝纖維化的實驗中發現，人臍帶間充質干細胞來源的外泌體能通過抑制TGFβ/Smad信號通路，抑制肝細胞的上皮-間充質轉化，最終減輕CCl4導致的肝損傷。此外，Hyun等[44]發現，絨毛膜板源性的間質干細胞分泌的外泌體中含有miRNA-125b，能抑制肝臟中Hedghog信號通路，促進肝纖維化的逆轉。

在肝臟再生和肝損傷的治療中，Nong等[45]發現，人誘導多能干細胞源性間充質干細胞分泌的外泌體能抑制大鼠肝臟缺血再灌注后的炎癥反應、氧化應激和細胞凋亡，進而減輕肝臟的缺血再灌注損傷。此外，在肝臟缺血再灌注損傷后，外泌體能在肝細胞之間傳遞神經酰胺和鞘氨醇激酶2，促進肝細胞的再生和修復，減輕肝臟的損傷[7]。Tan等[46]在研究CCl4致小鼠肝損傷的實驗中發現，間質干細胞來源的外泌體能增加肝細胞中增殖細胞核抗原、細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E的表達，加強肝細胞的增殖能力，減輕肝臟的損傷。

4 總結和展望

綜上所述，外泌體是細胞間信號交流及物質傳遞的重要載體。診斷方面，外泌體中特異miRNA或蛋白質的診斷效能需要通過大樣本臨床研究進行驗證。治療方面還存在以下問題：外泌體中生物分子的作用機制；大量制備、分離、純化及保存外泌體的方法等。總之，外泌體在肝臟疾病診斷、治療和預后判斷方面有著巨大的潛力，為肝臟疾病的診斷、治療提供了新思路。

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引證本文：WU JC, XU MY. Research advances in the association between exosomes and liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1815-1819. (in Chinese) 吳俊成， 徐銘益. 外泌體與肝臟疾病的關系[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1815-1819.

(本文編輯：葛 俊)

Researchadvancesintheassociationbetweenexosomesandliverdiseases

WUJuncheng,XUMingyi.

(DepartmentofGastroenterology,ShanghaiFirstPeople′sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China)

Exosomes are extracellular vesicles with a diameter of 30-100 nm formed during the processes of “endocytosis-fusion-exocytosis”. Exosomes can be released by various types of cells and may carry important biological molecules, such as lipids, proteins, and nucleic acids. They are also involved in signal transduction and exchange of substances between cells and can regulate the physiological and pathological processes in various systems. They also play an important role in liver diseases, including liver cancer, viral hepatitis, liver fibrosis, and alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease. This article reviews the research advances in exosomes in liver diseases.

exosomes; liver diseases; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.042

2017-02-04；

：2017-02-20。

國家自然科學基金(81570547)；國家科技部“十二五”重大專項(2012ZX10002007-001-040，2013ZX10002004-002-003)；院優秀青年人才計劃(061405)

吳俊成(1992-)，男，主要從事肝纖維化方面的研究。

徐銘益，電子信箱:xumingyi2014@163.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1815-05