規范原發性肝癌病人診治，改善患者長期預后*

文天夫

(四川大學華西醫院 肝臟外科， 成都 610041)

規范原發性肝癌病人診治，改善患者長期預后*

文天夫

(四川大學華西醫院 肝臟外科， 成都 610041)

我國是世界肝癌高發國之一，每年超過30萬人死于肝細胞癌(HCC)，占全球肝癌死亡人數的一半左右，占我國癌癥死亡原因的第二位[1]。因此，肝癌研究與臨床工作正面臨巨大的挑戰。

1 慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者需定期復查，治療的概念需要普及，做好肝癌的早診和篩查

從全球看，至少三分之一的肝硬化是因為慢性乙肝病毒感染，其中相當部分最終會發展到肝癌[2-3]。我國乙肝表面抗原攜帶率從1992年的9.75%下降至2006年的7.18%，一般人群的抗HCV陽性率為3.2%[4]，因此這上億的高危病人應該置于醫學監管之下。要做到這點，需要患者家庭和個人的努力，也需要社會特別是鄉鎮和社區醫生的努力。每個家庭負責人需要明確其成員的疾病高危因素，如乙肝、丙肝感染情況，如有，需要定期復查；如不清楚，應去檢查明確；鄉鎮及社區醫生也應明確其負責區域每位居民的健康高危因素，如不清楚，應通知進行檢查，發現其有高危因素后，應向其本人和家人明確，并按時提醒去復查。其中一部分慢性乙肝、慢性丙肝病人還需進行抗病毒治療。鄉鎮及社區醫生如不清楚治療方法，應轉診到上級醫院的肝炎?？七M行處理。所有醫務工作者都應了解慢性乙肝和慢性丙肝的危害，如工作中遇見，也應做出篩查與建議，如不能清楚就應建議到肝炎?？漆t生進行處理。

由于肝癌的早期診斷對于有效治療和長期生存至關重要,因此,十分強調肝癌的早期監測和早期篩查，其常規篩查指標包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝臟超聲檢查(US)。對于≥40歲的男性或≥50歲女性，具有HBV和/或HCV感染、嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般應每隔6個月進行一次檢查[5]。有研究顯示，單獨的肝臟超聲檢查僅可發現40%的早期(即單個≤5cm,或3個以下每個不超過3cm，Milan標準)肝癌,聯合AFP檢查可提高早期發現率。歐洲肝病協會同時還要求，應在有經驗的醫院與有經驗的超聲科醫生進行篩查[6]。

2008～2009年，中國抗癌協會牽頭32家醫院對我國肝癌患者進行了一個調查(樣本量2 201例)，分析結果顯示，晚期(伴門脈癌栓、淋巴轉移或遠處轉移等)達到53.9%，中期(多于3個，或3個以內但其中一個大于3cm)占27.1%,早期(即符合Mila標準)僅占15.3%；同時，其中78%伴有肝硬化等背景肝病(未發表資料)。從本人的門診體會看，大致遇到的10個肝癌病人中，僅2個有手術切除的機會。這些結果顯示，肝癌早診早治的路還很遠。

2 加強對原發性肝癌極其復雜的生物學特性的認識及研究

肝癌極其復雜的生物學特性使得肝癌切除術后5年復發率達到30%～70%,多年的臨床和基礎研究雖有一定進展，但并未使小肝癌切除后的5年生存率得到明顯的提高?？赡芘c下列因素有關：第一個表現在肝癌的起源模式上, 70%為單中心,30%左右為多中心發生，不少肝癌影像上的多個結節,實際上是肝內轉移造成的。 Lim等[7]發現，衛星結節發生率在<5cm和>5cm肝癌中分別為7%和23%，是影響總生存率的預測因素。還有研究顯示，92.3%的肝癌標本近端和91.7%的肝癌標本遠端出現微轉移灶的最大擴散距離分別為<1.5cm和<3cm[8]，可作為檢查和治療的重點區域，且衛星結節也是術后復發風險的重要預測因素[9]。第二個表現在血管侵犯，即門靜脈癌栓與肝靜脈癌栓的形成，其早期形式是脈管內癌栓(MVI)。MVI主要指在顯微鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團。MVI多見于癌旁肝組織內的門靜脈小分支(含腫瘤包膜內血管)，這與門靜脈血流動力學紊亂，成為肝癌主要的出瘤血管有關。肝靜脈分支作為肝癌次要的出瘤血管也可發生MVI；偶可見肝癌侵犯肝動脈、膽管以及淋巴管等脈管小分支[10]。Pawlik等[11]發現，MVI的發生與肝癌瘤體大小呈正相關。MVI的發生率在瘤體直徑<3cm、3.1～5cm、5.1～6.5cm和>6.5cm的肝癌中分別為25%、40%、55%和63%，肝癌的瘤體大小和數量均是預測MVI的重要指標。MVI是肝癌病人預后的重要預測指標，肝癌伴MVI的病人行肝移植術，術后3年無瘤生存率和3年總生存率也會顯著降低。第三個表現在惡性遞增，有研究顯示，小肝癌直徑約3cm時，是其生物學特性由相對良性向高度惡性轉變的重要時期，≤3cm的小肝癌可出現特定基因改變；>3cm肝癌發生MVI、衛星結節以及不良預后的風險明顯增加；≤3cm小肝癌病人術后5年總生存期和無復發生存期分別為67.8%和52%，顯著好于>3cm肝癌病人的42.3%和29.3%[12]。第四個表現在外周侵襲，根據目前對肝癌的認識，肝癌的外周區域是腫瘤異質性區域、高侵襲性細胞群體分布的集中區域、微血管侵犯和衛星結節形成的高發區域、影響轉移復發和預后的高風險區域[13]。還有表現在肝癌高度異質性等。這些復雜的生物學特性，反映在外科臨床上就是，不少的肝癌切除實際上僅是目標腫瘤切除，而不是根治性切除[14-15]。因而有學者很早就提出了肝癌的三級根治標準[5]：Ⅰ級標準：完整切除肉眼所見腫瘤, 切緣無殘癌。Ⅱ級標準：在Ⅰ級標準基礎上增加 ：①腫瘤數目≤2個；②無門脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓；③無肝門淋巴結轉移；④無肝外轉移。Ⅲ級標準：在Ⅱ級標準基礎上, ①術前血清AFP增高者, 術后 2月內AFP應降至正常;②影像學檢查未見殘存腫瘤。所以,對于一位甲胎蛋白升高的病人,術后兩月才能明確該患者的根治性問題，此時還要排出其有MVI的情況等。

3 規范診治,努力提高肝癌患者的無瘤生存率與總體生存率

3.1 肝癌規范化診斷流程的建立與運行

對于有慢性乙肝、慢性丙肝的患者，一旦出現肝臟實性占位性病變，應行相應檢查，作出較為明確的診斷。一般認為肝癌的診斷主要取決于三大因素，即慢性肝病背景、影像學檢查結果以及血清AFP水平。典型的HCC影像學特征:同期多排CT掃描和/或動態對比增強MRI檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質血管強化，而靜脈期或延遲期快速洗脫。符合以下四項中的任何一項即可診斷HCC[5]:①具有肝硬化以及慢性HBV和/或HCV感染的證據，病灶大于2cm者, CT和MRI兩項影像學檢查中有一項顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷HCC。②具有肝硬化以及慢性HBV和/或HCV感染的證據，如果肝臟占位直徑為1～2cm，則需要CT和MRI兩項影像學檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，才可診斷HCC，以加強診斷的特異性。③病灶大于2cm,一項典型的影像學表現,血清AFP≥400μg/L持續1個月或≥200μg/L持續2個月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發性肝癌等,也可診斷HCC。④肝臟占位性病變，穿刺活檢診斷HCC。近年肝臟超聲造影檢查和術中超聲檢查在肝癌的診治中也顯示出不可替代的作用[16-17]。肝癌的術前全科討論，及肝癌的MDT，尤其是影像學醫師的參與，會在診斷和首次恰當治療抉擇中起到極其重要的作用。肝臟占位性病變，特別是小的病變如果不能診斷肝癌，或肝癌診斷的可能性小，不主張作射頻或介入治療，可以嚴密隨訪。

3.2 術前詳盡評估與預測，選擇合適治療方式

由于AFP僅在30%的肝癌病人中達到明顯升高，及肝癌的影像學不典型表現，及肝癌易伴衛星灶和肝內轉移,因此擬行手術的病人，應考慮兩種影像學檢查包括肝臟超聲造影檢查，進一步明確伴否癌栓、多個或衛星結節、甚至肝癌的邊界與生長方式。還可聯合檢測生物標志物[18-19]，聯合檢測SUVmax、DCP和腫瘤大小[19]預測MVI的發生。目前的研究已明確，邊界不規則生長或多結節融合生長的HCC多伴有MVI[20]。小肝癌宜首選手術切除，不宜手術切除患者，才選擇射頻治療[21-22]。伴門脈癌栓、淋巴結轉移和遠處轉移的HCC不宜推薦作肝臟移植[23]。符合杭州標準肝癌并伴重度肝硬化或肝功能失代償患者的最佳治療為肝臟移植[23-24]。有伴門脈主干及一級分支癌栓的HCC行手術切除能夠帶來生存獲益的報告[25],但需RCT研究進一步證實。對于多發性肝癌，相關研究顯示，在滿足手術安全性的條件下，腫瘤數目≤3枚的多發性肝癌患者可能從手術顯著獲益；若腫瘤數目>3枚，即使手術切除，在多數情況下其療效并不優于肝動脈介入栓塞等非手術治療[26]。切除范圍較大導致殘余肝體積過少或顧忌余肝的功能，是降低根治性切除率的主要原因。為了提高肝癌的切除率，可采用以下方法：①術前TACE可使部分患者的腫瘤縮小后再切除[27]；②經門靜脈栓塞(PVE)主瘤所在肝葉，使余肝代償性增大后再切除。但多需4～6周時間以等待對側肝組織增生，為減少等待期間腫瘤進展的風險，可考慮與TACE聯用[28]；③聯合肝臟離斷和門靜脈分支結扎的二步肝切除術(ALPPS)是近年發展的新技術，適合于預期殘余肝臟體積占標準肝體積不足30%～40%的患者，經過I期的肝臟離段和患側門靜脈分支結扎，健側肝臟在1～2周后增生至30%或40%余肝體積，再接受安全的II期切除。術前評估非常重要，需要考慮肝硬化的程度、患者年齡、短期承受兩次手術的能力和腫瘤快速進展的風險[29-31]；此外可借助腹腔鏡技術或消融技術降低第一步手術的創傷，病人易于恢復，較輕松達到第二步手術[32]。

3.3 術中進一步明確腫瘤范圍,采取適宜手術操作方式

如是右肝或左肝大肝癌，特別是影像學提示侵犯膈肌者，應考慮行前入路肝切除[33]，不宜先行游離肝臟。其余情況才考慮游離翻動肝臟。通常情況下，應預置入肝血流阻斷帶，需要時刻立刻啟用。術中肝臟游離及探查完成后,還需要進行術中超聲檢查[16]，進一步了解余肝有無病灶，病灶與第一、第二和第三肝門的關系并幫助確定切線與切緣距離。如余肝發現明確或可疑病灶，術中應考慮同時切除或射頻治療[34]。根據ICGR15、肝硬化程度和腫瘤范圍應首先考慮規則性肝切除，其次才考慮非規則性或腫瘤局部切除[35]。腹腔鏡或機器人輔助肝切除臨床發展較快，有創傷小恢復快的優點，基本要求也同開腹手術，但需考慮術中超聲檢查、入肝血流阻斷、切緣及腫瘤不破裂等，關乎預后的循證醫學證據任需積累[36]?？傊?，應在病人最佳預后導向下考慮與選擇治療。

3.4 術后治療與隨訪

如術中發現和術后病理學報告顯示有以下情況，應考慮繼續治療：①肝癌破裂；②肝癌侵及鄰近器官；③術中發現伴門脈癌栓、肝靜脈癌栓和/或膽管癌栓，或術后病理報告伴微血管癌栓；④術前甲胎蛋白升高的病人術后2月甲胎蛋白未降至正常范圍；⑤病理報告淋巴結轉移；⑥術后肝動脈造影顯示殘留陽性病灶等。治療方式可根據病人具體情況考慮選擇或聯合應用TACE、索拉非尼，必要時加用胸腺肽α1[37-38]。

術后每3月～6月應復查肝臟影像學(超聲、增強CT或增強MRI)、甲胎蛋白與異常凝血酶原、肝功能、血細胞和HBV-DNA(乙肝相關性者)。乙肝相關性肝癌病人按標準繼續服用抗病毒藥[39]。

4 結 語

盡管原發性肝癌具有極其復雜的生物學特性和臨床表現[40]，經過規范化診治，小肝癌切除后的5年生存率可以達到70%左右[22、41]。臨床實踐及相關研究均已表明，規范原發性肝癌患者診治，能明顯改善患者預后。

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文天夫，男，醫學博士、外科學教授、主任醫師、博士生導師、肝臟外科主任。1985年本科畢業于華西醫科大學，并相繼獲碩士與博士學位，留華西醫院工作至今?，F任中國外科醫師協會肝臟外科醫師委員會副主任委員、四川省抗癌協會肝癌專業委員會主任委員、四川省醫師協會器官移植分會會長、四川省衛計委和四川省學術技術帶頭人、中國抗癌協會肝癌專業委員會常委、四川省抗癌協會常務理事。主要從事肝臟移植、肝膽外科和門脈高壓癥外科的臨床工作與基礎研究。獲教育部、省級獎勵3次(一等獎)，副主編或參編專著8部、已發表論文100余篇，其中SCI論文50余篇(第一或通訊作者)、主持多項國家及省市課題,獲各級縱向研究經費200余萬元,已培養碩士博士研究生40余名。

2016- 11- 14

*四川省支撐計劃-慢性病毒性肝炎及重癥肝病的綜合防治研究(項目編號：2015SZ0049)

R735.7

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.01.002