新版GMP解讀—第十章：質量控制與質量保證（中）

文/ 時立新

行業觀察

新版GMP解讀—第十章：質量控制與質量保證（中）

文/ 時立新

藥品質量是設計和生產出來的，最終需要經過檢驗而證實，需要通過過程控制來保障——為了保證藥品的安全性、有效性、均一性、穩定性和品質優良，確保產品全部符合質量要求，對藥品質量的管理，不僅限于藥品生產所涉及的物料、介質、中間產品、待包裝產品的檢驗和成品的出廠檢驗，而且涉及整個生產過程的全部監控措施（如必要的環境監測等）。這就要求藥品生產企業通過實施GMP，對藥品質量形成的整個過程進行預防為主的全面管理，消除各種隱患，做到防患于未然。

新版GMP首次引入了檢驗結果超標管理的概念，進一步完善了質量控制實驗室管理（第二百二十四條）。

檢驗結果超標即指檢驗結果超出了法定標準及企業內控標準的所有情形。超標的檢驗結果不一定意味著樣品檢驗不合格。

首先，企業應建立檢驗結果超標調查的操作規程。按規程進行實驗室調查，確認有無實驗室偏差，如果不是實驗室偏差，應組織富有經驗的專業人員對相關組織生產的過程進行調查。

檢驗結果超標調查一般分為實驗室偏差和非實驗室偏差兩類。

實驗室偏差應調查任何與檢驗過程相關的因素所引起的檢驗結果偏差，應由實驗室的專業人員進行調查，需從以下幾方面排除實驗室產生超標的原因與可能：

對樣品的狀態和取樣的過程進行回顧。查看檢驗原始記錄、實驗環境、操作步驟是否正確。各個儀器的性能和技術參數是否正確。各個試劑、試藥、標準溶液、對照品等的使用與配制是否正確。必要時更換人員進行檢驗人員間的比對復核。對儀器進行校驗檢查（如有兩儀器，進行儀器間比對的復核）。對使用的各個試劑試藥標準溶液重新確認。還可進行對照品的復核（使用法定的對照品對使用標化工作對照品得出的結果進行復核）。甚至將樣品送到經計量認證和實驗室認可的第三方檢測機構檢驗進行比對復核（以最終判斷超標的來源）。

當確認是實驗室的檢驗失誤造成超標后，應立即報告并填寫調查報告和立即采取糾正措施和預防措施（啟動CAPA程序），重新出具正確的檢驗報告。

非實驗室偏差是指在排除實驗室偏差以外的，由于其他任何因素所引起的檢驗結果偏差。

當確認不是實驗室的檢驗失誤造成超標，確實是產品的質量超標后，應將超標的調查階段從質量控制實驗室轉移至與生產相關的部門，由實驗室人員撰寫全面而詳細的調查報告，積極為生產部門的調查提供依據和線索，協助查明產生超標的真實原因。

非實驗室偏差一般可以分為以下三種：

（1）非生產工藝偏差：系指因生產操作者未按程序操作設備或用錯料等原因引起的檢驗結果偏差。該偏差由質量部、生產部或設備管理部門的專業人員調查。

（2）生產工藝偏差：指因生產工藝本身缺陷引起的檢驗結果偏差，即使人員操作、設備和物料完全正確也不可避免。該偏差應由精通和熟悉工藝技術的相關專業人員調查。

（3）如果是物料本身帶來的偏差，調查時分為兩種情況：一是進廠檢驗產生偏差，首先應由質量部與物供部調查接收、暫存過程是否存在偏差，如無偏差應通知物料生產商調查其生產、儲存過程有無偏差,同時調查運輸過程是否有偏差。二是如果進廠檢驗合格，在使用或儲存過程出現偏差，應由質量部與物供部調查存儲條件以及稱量過程是否有偏差。

留樣是質量控制實驗室一項重要的工作。企業應設立留樣室，建立留樣臺帳，制訂物料和產品的留樣管理規程，按規定進行留樣觀察并填寫記錄。以確保保存好用于藥品質量追溯或調查的物料與產品樣品。

新版GMP第二百二十五條對留樣工作做出了詳細要求，明確了留樣目的；要求每批物料及產品均要有留樣。成品留樣為市售包裝，原料藥留樣可為模擬包裝，留樣應有代表性。成品留樣數量為全檢量的兩倍，物料留樣數量應至少足夠進行鑒別檢驗。成品留樣存儲條件按注冊批準條件，放置有效期后一年；物料留樣按規定條件存儲。成品的留樣應有每年至少一次的目視檢驗記錄。

在具體實施時，應注意以下幾個方面。

留樣在用戶投訴或其它特殊情況下方可使用，應經質量負責人/質量受權人批準。穩定性考察樣品用于考察投放市場產品的穩定性，二者應分開存放。

產品經檢驗合格后，如可見異物檢查、無菌檢查、熱原等檢驗項目，在不破壞包裝完整性的情況下，一般不會發生變化，留樣時這些項目可以不計算在留樣量內。

一批產品分若干次間斷式進行包裝生產，應給予不同的包裝批號，包裝批號應與待包裝產品的批號建立可追溯的關聯關系，每個批號應按規定進行留樣。

此外，該條中規定了原輔料和內包裝材料的留樣時間至少保存至產品放行后兩年。但如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短（如血漿作為原料使用時，不需要留樣）。

原料藥生產企業需要定期目視檢查每個批次的留樣，目視檢查應以不破壞內包裝的完整性為前提。

無菌原料藥生產用的外包裝材料紙箱不需要留樣。無菌原料藥用小鋁聽留樣，不需要定期開聽做外觀性狀檢查。

該條款中談到的“……與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年”，不是指與藥品直接接觸的內包材保存至包材效期后2年。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶、丁基塞），因為成品有留樣，可不必單獨留樣。原料藥等非制劑類產品，不需要對物料進行留樣。

包裝材料的留樣既要考慮產品的效期，也應考慮物料的效期，以有利于產品出現問題時進行調查。

另外，持續穩定性考察應符合《中國藥典》規定的條件，須在恒溫恒濕箱或相應控溫控濕設備、房間內進行考察，恒溫恒濕箱、相應控溫控濕設備或控溫控濕房間應經過驗證（包括溫濕度分布驗證），設備放置區域應滿足設備正常運行的要求。

新版GMP第二百二十六條對檢驗用試劑、試液、培養基和檢定菌的管理作出了詳細要求。

明確了試劑和培養基應采購自可靠的供應商，必要時對供應商進行評估。

這些實驗用品應有接收記錄，容器上應有接收日期；應按照相關規定使用、配制、貯存。

試液和已配制的培養基應標注配制批號、配制日期、配制人員，應有配制記錄；配制的培養基應做適用性檢查并有配制記錄和使用記錄。

對于檢驗所需的各種檢定菌應建立保存、傳代、使用、銷毀的操作規程及記錄，檢定菌應標識菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人，并按條件貯存。

在實際工作中，在使用這些實驗用品時，要注意其外觀性狀（顏色、澄清度）的符合性，瓶簽信息的正確性和完整性，配制方法的正確性，存儲裝置和環境的正確性、符合性，有效期的科學性和合理性。有毒有害（劇毒、易爆、強氧化、強腐蝕）試劑、試藥、試液的存儲、保管、使用的符合性，標準溶液、標準滴定液配制方法和標化記錄的正確性和完整性。

除另有規定外（指標準的各論中詳細標明的方法或指定的參考方法），在用國家局頒布的藥品標準檢驗中所用到的標準滴定液必須以《中國藥典》規定的方法進行配制、標化。

用于配制標準滴定液的溶質應采用分析純以上級別的化學試劑，用于標定標準滴定液的基準物應為具備由國家技術監督局或國家質量監督檢驗檢疫總局批準的標準物質證書的基準試劑或標準物質。

當配制的標準滴定液按規定的方法不必標定時，用于配制標準滴定液的溶質應采用具備由國家技術監督局或國家質量監督檢驗檢疫總局批準的標準物質證書的基準試劑或標準物質，稱樣和溶解稀釋必須精密、準確。F值應是標準規定的稱樣量與實際準確的稱樣量之比。

標準滴定液的標定必須是雙人以上進行配制、標定和復核標定。一般標定三份以上，復核標定三份以上，并根據標定方法的誤差規定個人的三份間和兩人的六份間的F值的RSD的限度。F值的規定范圍應為0.95—1.05。

標準滴定液的有效期一般為三個月。超過效期后應重新配制、標定和復核標定，如果剩余的過期標準滴定液量較多，可不必重新配制，但必須按標定程序進行標定和復核標定，RSD的限度。F值的規定范圍為0.95—1.05。

標準滴定液的裝置和儲藏條件應該科學、合理。裝置應具備遮光、密閉，陰涼，特別是高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的聚氟乙烯瓶的裝置（這些裝置是非常重要的，否則這些標準滴定液的有效期就不一定“有效”了）。

硫代硫酸鈉標準滴定液必須取放置一個月以上的硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液進行標定。

在瓶簽上應有的信息是：標準滴定液的名稱和標示摩爾濃度、標定的F值、配制日期、配制時溫度、標定穩定、標定日期、復核日期、配制人、標定人、復核人、有效期等。

標定記錄必須詳細可追溯，除以上信息外還應記錄標準物質的來源、批號，干燥條件、精密的稱樣量、定量稀釋體積、滴定管編號及量程,準確記錄標定和復標各份所消耗體積和空白液的體積，計算公式，計算結果及相應的RSD。

試劑、試液應注意正確的儲藏條件。有的應置于冰箱中保存，如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液等。有的應進行水封液面，如溴液。有的應避光、陰涼保存。強酸、強氧化液體試劑應有防護、保護措施，如應放置在有沙土保護、可相應固定的器具內，并應置于試劑架底層。

對配制試液的效期的規定要科學合理（有機試液、不穩定的試液，效期應短點，而無機試液可適當長點，在容器密封性能較好的情況下可一年） 。按藥典的要求需臨用新配制的試液應及時新鮮配制，不得使用過期的試液。

標準溶液、試劑、試液配制應嚴格按藥典或標準各論規定配制，不得進行任何簡化和改變。

標準溶液、試劑、試液標簽應正確標注，按藥典或相應的標準配制的試液，應采用藥典或相應的標準所規定的名稱，不得擅自更改。按藥典附錄配制的試液可不必表明濃度和溶劑，除此之外，標準試液、試劑試液標簽應正確標注濃度和溶劑。任何標準標準溶液、試劑、試液標簽應正確標注配制時間、有效期。

對于劇毒品與易制毒品應按國家相關法規要求嚴格管理。屬于毒劇品（包括危險級的易爆品和易制毒品）的試劑、試液必須置于保險箱內，由雙人雙鎖保管，并應實施嚴密的領用登記制度。領用登記本上應記錄領用人、使用目的、審核批準人、發放人、發放量、剩余量、發放日期。

應建立對毒麻劇品的實驗剩余、殘留及意外泄露等處理和緊急處理措施并建立程序文件發放到各個實驗場所和人員。

在使用培養基時，要注意其來源的符合性，已開啟的培養基的儲存環境及效期的符合性，培養基的靈敏度實驗方法及操作判斷的符合性。

在菌種管理中，要注意菌種瓶簽信息的正確性和完整性；菌種來源性和有效性的符合性；菌種傳代的次數、間隔時間和方法的符合性；菌種儲藏裝置及環境的符合性；菌種種類及數量與臺帳的相符性及與實際日常檢驗量的相符性；廢棄菌種的滅活（包括日常菌檢實驗中陽性菌的廢棄物）的方法及記錄的符合性；菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，即總傳代次數為5代（從省所購買的斜面已經是第二代）。菌種傳代應有詳細的記錄（來源、時間、數量）。

新版GMP細化了標準品或對照品的管理，增加了工作對照品的管理要求（第二百二十七條）。強調了標準品或對照品應按規定貯存條件貯存，按要求使用（鑒別不能用于含量測定，使用前按說明書干燥）；配制好的標準品、對照品溶液應有適當的標識；如有使用工作標準品或對照品，應建立其相應的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程，應進行標化并做相應記錄。

標準品、對照品是指國家藥品標準中用于鑒別、檢查、含量測定的標準物質。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質，按效價單位計，以國際標準品進行標化，對照品除另有規定外，均按干燥品（或無水物）進行計算后使用。

標準品或對照品應從中國食品藥品檢定研究院或國外法定認可機構（如USP、EP、BP和JP）購買，由企業實驗室安排專人負責接收和管理標準品并建立接收記錄，按存儲溫度要求儲存在相應的環境中。標準品負責人員在接收時應檢查該標準品名稱、批號、數量、有效期、說明書等信息并將其記錄在標準品接收記錄中。

標準品或對照品標示內容至少包括：名稱、批號、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。對照品溶液也應有明確的標示，標簽中應該包括：標準溶液名稱、配制人、配制日期和溶液有效期。為了便于標準溶液的使用追蹤，標準品溶液標簽中還應定義標準品溶液的編號，試驗記錄中應能體現對照品溶液的編號。

由于標準品價格昂貴，而企業常年檢驗使用量大，企業可以以中檢所、USP、EP、BP和JP的標準品為比對，標化部分工作對照品供企業內部使用。但必須有詳細的標化記錄，標化的方法應正確，標準物質可溯源，并有詳細的復核及期間核查程序，均應有SOP等文件支持。

要有標準品或對照品標準操作規程，對標準品、對照品的使用、儲存、處置和分發等流程進行規定。規程中應規定有正確的處置方式、文件的處理，對于不在室溫貯存的標準品還應規定從儲存區域取出后恢復至室溫的時間。首次開啟者應該在標簽上注明首次開啟日期，并簽名簽日期。標準操作規程還需要規定標準品的使用注意事項，例如是否需要在稱量使用前干燥等。

應根據標準品、對照品的特性決定其儲存條件。有些可以冷藏、有些只需常溫儲存。應建立對照品或對照品溶液超效期后的處理規程，應有相應記錄。

另外，國外進口的工作標準品或工作對照品一般不能作為我國標準品或對照品。在我國無同種標準品或對照品時，可以參考使用。仲裁時以中國食品藥品檢定研究院提供的標準品或對照品為準。

物料和產品放行

藥品質量事關生命安危，新版GMP明確了物料能否放行使用，須由指定的質量管理人員進行質量評價后作出決定；產品能否放行到市場，需由質量受權人進行綜合判斷后予以批準。

新版GMP第二百二十八條提出了物料與產品批準放行的原則性要求。明確物料與產品的放行應分別建立操作規程，并要求對放行批準過程進行記錄。第二百二十九條提出了物料放行的基本要求，強調了僅依據企業自己的檢驗結果不能放行物料，還需對生產商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況進行綜合評價，物料的質量評價人員需在質量管理部門內部指定（未強制要求必須是質量受權人）。第二百三十條明確了產品放行的基本要求（即必要條件）。特別強調了產品放行的首要原則是藥品質量及其生產過程符合注冊和GMP要求：須核實生產工藝和檢驗方法處于已經驗證狀態；所有法定檢驗程序已經完成，并符合法定標準；經審核的批生產記錄和批檢驗記錄真實、完整、正確；所有的變更均按程序完成了變更；所有的偏差均按程序完成了調查與處理，并就偏差對本批產品及其他批次產品的潛在影響有明確的評估結論，經過上述評價后，由質量受權人（或其他經授權的人員以質量受權人的名義）作出最終結論。在此特別提醒，企業若制定有高于國家標準的成品內控標準或增加了檢驗項目時，則藥品放行標準應按企業的內控放行標準執行。成品檢驗報告上可以體現內控標準增加的檢驗項目或提高的指標，不符合內控標準的不得放行。

持續穩定性考察

穩定性研究是藥品質量控制研究的主要內容之一，穩定性試驗的目的是考察原料藥、中間產品或制劑的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供依據。它一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后仍需進行穩定性研究。

新版GMP第二百三十一條明確了對上市藥品進行持續穩定性考察的目的。就是鑒于產品研發階段獲取的藥品穩定性數據有其局限性。因此，在商業化生產后，有必要通過持續穩定性考察繼續監測在有效期內藥品的質量，并確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求，以降低使用者的風險。

第二百三十二條進一步明確了持續穩定性考察的對象是市售包裝藥品。另外，對于需較長時間貯存的待包裝產品和中間產品也提出了進行穩定性考察的要求。

新版GMP還要求持續穩定性考察要有方案和報告，對于用于穩定性考察使用的恒溫恒濕箱、房間等設備或設施應進行設備確認和維護（第二百三十三條）。穩定性考察的時限應涵蓋藥品有效期，并對持續穩定性考察方案必須包括的內容進行了明確（第二百三十四條）。

持續穩定性考察方案應考慮產品本身的特性和質量風險，應以同品種不同規格和生產批量分別為考察對象，穩定性考察專屬的檢驗方法可以不同于成品的檢驗方法，考察產品的持續穩定性應該符合《中國藥典》規定的長期穩定性試驗的標準條件，考察方案應經過批準。

特別注意，年度產品質量回顧分析報告中涉及的穩定性考察包括本年度未完成和已完成的該品種的所有批次的回顧分析。其中包括變更、不符合事件等引起的穩定性考察數據，目的是分析產品穩定性趨勢，如果穩定性數據有顯著變化應進行調查。

本文作者供職于江蘇蘇中藥業集團股份有限公司。