極后區綜合征在視神經脊髓炎譜系疾病中的研究進展

邵冰，楚蘭，徐竹，賀電

·綜述·

極后區綜合征在視神經脊髓炎譜系疾病中的研究進展

邵冰，楚蘭，徐竹，賀電

極后區綜合征(APS)作為視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)中一個重要的核心特征，臨床常表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐(IHN)，可在NMOSD病程早期出現，易誤診為消化系統疾病且常被忽視而延誤診治。對于臨床醫師而言，重視并早期識別APS對NMOSD患者的早期診治，減少患者致殘率、提高患者生活質量尤為重要。本文對APS在NMOSD中的發生機制、臨床及影像學特征進行綜述，以提高臨床醫生對APS的重視。

1 NMOSD與APS

1.1 NMOSD 視神經脊髓炎(NMO)又稱Devic病，是一種自身免疫性星形膠質細胞病[1]，臨床上以急性縱向延伸長節段橫貫性脊髓炎(LETM)及視神經炎為主要特點[2]。2004 年Lennon等[3]采用間接熒光免疫法在NMO患者血清中檢測到一種能與CNS星形膠質細胞足突上的水通道蛋白4 (AQP4)結合的特異性抗體，命名為抗AQP4-IgG抗體，也被稱作NMO-IgG[2]。該抗體的發現明確了NMO是不同于多發性硬化(MS)的獨立疾病，同時該抗體被作為一項支持標準納入Wingerchuk等[2]2006年修訂的NMO診斷標準中。然而，臨床中血清抗AQP4-IgG抗體陽性的部分患者并不完全滿足NMO的診斷標準，如復發性視神經炎、雙側視神經炎、LETM等，卻與NMO有著類似的致病機制及臨床病程，故有學者于2007年提出NMOSD的概念。NMOSD包含了血清抗AQP4-IgG抗體陽性的視神經炎或脊髓炎患者，但未包含CNS其他部位受累但血清抗AQP4-IgG抗體陽性的患者。2015年國際視神經脊髓炎診斷小組(IPND)最新提出的診斷標準[4]中，將NMO歸入NMOSD，根據血清學抗AQP4-IgG抗體狀態分為抗AQP4-IgG抗體陽性的NMOSD和抗AQP4-IgG抗體陰性的NMOSD，并提出NMOSD的6組核心臨床癥候：視神經炎、急性脊髓炎、APS、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征。

1.2 APS的定義及其對NMOSD的診斷意義 APS臨床表現為無法用其他原因解釋的IHN[5]，持續時間>48 h，MRI表現為延髓背外側第四腦室髓底部的極后區(AP)病變。

APS并非在NMOSD患者中首先被報道。1979年McFarling[6]首次在MS人群中報道。2005年，日本學者 Misu 等[7]在復發型NMO人群中總結描述了APS，認為NMO人群中APS發病率遠遠高于MS。2010年修訂的MS診斷標準將APS作為MS和NMO鑒別的重要特征之一[8]。2011年Popescu等[9]推測AP是NMO的首要攻擊靶點，當AP受累后出現的IHN可預示NMO復發或加重，APS的出現在NMOSD病程中起到一定預警作用。

2015年國際NMOSD診斷共識中提出根據血清抗AQP4-IgG抗體狀態分為抗AQP4-IgG抗體陽性的NMOSD和抗AQP4-IgG抗體陰性的NMOSD，并提出NMOSD的6個核心特征：視神經炎、急性脊髓炎、APS、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征。其中視神經炎、急性脊髓炎、APS的臨床及影像表現最具特征性。在無抗AQP4-IgG抗體結果或抗AQP4-IgG抗體陰性時，APS作為NMOSD必備的核心臨床特征之一，與視神經炎、急性脊髓炎具有同等的診斷價值[5]，同時MRI需滿足對應的延髓背外側/AP的病灶。對于抗AQP4-IgG抗體陽性NMOSD患者，APS為診斷的必備條件之一。

APS在NMOSD中出現率為16%～43%，可作為NMOSD的首發癥狀先于脊髓或視神經損害癥狀出現，是NMOSD復發或惡化的先兆[9]。約12%的NMOSD患者首次發病即表現為APS[10]。APS可在NMOSD早期階段獨立出現[10]，作為獨立癥狀出現時的發生率為12%[11]。此類患者常以IHN首次就診于消化內科，但消化系統相關檢查多陰性，直至出現神經功能缺損癥狀或體征時才就診神經科，易誤診而延誤治療。此外，APS在病程和MRI上均具有可逆性，在不治療的情況下或啟動免疫治療后IHN可自行好轉和或MRI上AP的病灶消散，好轉后多不遺留后遺癥[10]。APS在NMOSD復發階段亦可出現，發生率約17%[7]。綜上，以IHN起病的患者，早期易與消化系統疾病相混，當患者出現不明原因的IHN時需考慮NMOSD的可能，避免誤診延誤診治。

2 APS影像學特點

以顱腦不典型的病灶出現于NMOSD復發時的比例為60%[12-13]，大多數顱腦不典型病灶可不出現臨床癥狀。在AQP4高表達區域，如雙側側腦室、三腦室、四腦室、下丘腦等部位的損害為NMOSD相對特異。

AP病灶主要累及第四腦室髓底的延髓背外側，可表現為小而孤立的病灶，常為雙側，可向下延伸至頸髓，MRI可表現為經典的線樣延髓征(LML)、線樣延髓脊髓征(LMSL)，病灶也可由上頸段病灶延伸而來。軸位MRI病灶多以延髓或脊髓中央管為中心、對稱性分布、主要累及灰質，一般無增強[5, 14-16]。

3 APS的癥狀及其影像學表現的關系

NMOSD患者出現IHN的機制目前普遍認為是因為刺激病變累及了嘔吐及呃逆的中樞——延髓，包括緊鄰延髓的孤束核、疑核。傳入神經為迷走神經、舌咽神經的咽支、C2-4脊神經的咽叢；傳出神經為膈神經和肋間神經。以上結構受累可出現惡心、嘔吐、呃逆。

當患者出現IHN而影像學無AP相對應的病變時，仍不能排除NMOSD，這可能與患者接受MRI檢查的時間有關[5]，即患者MRI檢查時AP病灶已消失。也有病例[17]報道這可能是因為早期病灶較小未明確顯示，但隨著病情進展，病灶可逐漸擴大。當高位頸髓受累的患者出現IHN時NMOSD的診斷仍不能被排除，推測因高位頸髓也是呃逆反射的低級中樞有關。因此，對此類有IHN但MRI無確切AP MRI表現的患者需密切隨訪觀察，根據病情必要時復查MRI。對于MRI上出現AP病灶的NMOSD患者，臨床上可無任何癥候[4, 18]或只引起頑固性呃逆[18]。Dubey等[19]發現，對于其他病因如結節病、脊髓栓塞、淋巴瘤等所致LETM患者中也可出現合并或延伸至AP的病灶，但與MRI累及AP的NMOSD患者相比，IHN的出現幾率為0，而累及AP處病灶的NMOSD患者約51%(18/35)出現頑固性惡心、嘔吐、26%(9/35)出現頑固性呃逆。因此，在診斷APS時強調以臨床特征為主[5]。

當IHN與延髓背外側/AP病灶同時存在時對NMOSD診斷的特異性最高，若僅有IHN或僅MRI存在AP病灶，均需警惕NMOSD的可能。同時需與其他病因所致合并AP病灶的LETM相鑒別。

4 APS在NMOSD中的發病機制

NMOSD患者APS的發病特點不同于經典的視神經炎、脊髓炎，Popescu等[9]通過免疫病理活檢發現APS的NMOSD患者中存在特征性的AQP4的丟失特征——圍繞血管周圍分布的“玫瑰花瓣”征，但未發現明顯的髓鞘脫失或壞死，而經典的NMO在免疫病理上表現為不同程度、廣泛的脫髓鞘、空洞、壞死和巨噬細胞的浸潤、軸突與星形膠質細胞的丟失，白質與灰質的壞死[1]。這些不同于經典視神經炎及脊髓炎的特點或許與以下幾方面原因有關。

4.1 AP的解剖及生理功能 AP位于第四腦室髓底背側面，在迷走神經三角和第四腦室邊緣之間呈一窄帶，含成星形細胞樣細胞、小動脈、竇狀隙，可能還有無極和單極神經元，緊鄰孤束核。AP接受來自孤束核與脊髓上行傳導束的纖維終止，其發出的纖維延伸至內側孤束核的尾端[9]。在功能上，AP是CNS與免疫系統聯系的特殊結構，參與CSF滲透調節、攝食行為、血管升壓素分泌、自主神經功能以及血滲透壓、催乳素水平的自主調控等。AP含有表達多種激素的受體及神經細胞傳感器，可感受血液中激素水平及化學物質的變化[20]；AP作為嘔吐反射相關的化學感受器激發區，能感受血清和CSF中的毒素變化，誘導并激發呃逆、嘔吐。在解剖上由于AP內皮細胞缺乏緊密連接，該處血-腦屏障生理性缺如，不能像其他CNS組織一樣可限制血液中急性大分子物質的擴散，故成為了抗AQP4-IgG抗體進入CNS中首要的致病“入口點”[10]。在NMOSD患者中APS的發生與AP的特殊解剖結構有重要的關系。

4.2 AQP4與AP的關系 AQP4是CNS中重要的AQP[21]，是AQP超家族的一員。AQP4主要表達于大腦星型膠質細胞足突、室管膜的基底外側膜、腦干血管膜中心區、脊髓和視神經；也表達于腎、胃黏膜、骨骼肌等神經系統外器官[22]。主要參與腦細胞與血液、腦細胞與CSF之間的水通道和滲透壓調節[23]。近年研究發現NMOSD病灶并不局限于視神經和脊髓，亦可累及丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質等室管膜周圍AQP4高表達區域[2, 24]；就像其他室周器官，如穹隆下器官、終板血管器一樣，AP也是AQP4高度表達的區域，容易受到抗AQP4-IgG抗體的攻擊[25-26]。這些非視神經和脊髓病變相關的臨床癥狀越來越得到重視[26-29]。

AQP4有M1和M23兩個主要的亞型，抗AQP4-IgG抗體可選擇性攻擊M23亞型[30]。當抗AQP4-IgG抗體與AQP4結合時可使AQP4發生功能上的改變，如AQP4的重分布、內化和下調[31]。在AQP4-M23亞型聚集的部位更容易遭到補體介導的組織損傷，如壞死、空洞。當血清抗AQP4-IgG抗體水平下降時，AQP4-M1可快速的結合在細胞膜上，這可能是MRI上AP病灶可逆的原因之一[32]。

4.3 抗AQP4-IgG抗體與APS 抗AQP4-IgG抗體是一種具有多種抗原表位的特異性和親和力的多克隆自身免疫性抗體[33]。對于抗AQP4-IgG抗體的檢測，IPND推薦細胞分析法，其敏感度為76.7%，假陽性率為0.1%。由于抗AQP4-IgG抗體滴度與NMOSD臨床活動性和治療反應有關[34]，Takahashi等[35]發現當NMOSD患者發生APS時，其抗AQP4-IgG抗體滴度顯著升高。也有研究[36-37]顯示NMOSD患者中抗AQP4-IgG抗體陽性患者APS的發生率比抗AQP4-IgG抗體陰性患者發生率高。抗AQP4-IgG抗體在APS致病中扮演了關鍵角色：AP的特殊解剖結構使之成為抗AQP4-IgG抗體首要攻擊的靶點，同時CSF也是抗AQP4-IgG抗體擴散至遠處腦組織區域的一個潛在途徑，進而可使病灶向下延伸，累及頸胸段脊髓[35]。其次，AP的血漿流量及組織滲透比率遠高于其他鄰近腦組織[20]，由于AP缺乏緊密連接的毛細血管內皮細胞，血管間隙較大，這種間隙也稱作V-R間隙，由V-R間隙所形成的“聚池(pockets)”作用，減緩血漿流量，增加了AP神經元和神經膠質細胞對外周血液成分的暴露幾率。另外，由于內皮細胞對抗AQP4-IgG抗體的滲透及其延遲清除作用，使得該處星型膠質細胞尾足上抗AQP4-IgG抗體異常的大量聚集，加劇了抗體誘導的炎性反應對AP的損傷[9]。AP與抗AQP4-IgG抗體結合的AQP4不能有效的激活補體[11]，是IHN可逆的原因之一。

4.4 星型膠質細胞與APS 星型膠質細胞在APS的發病機制中扮演了相對保護性的角色。在AP調節水功能平衡的星型膠質細胞可呈一過性的損傷，損傷后星型膠質細胞可在AQP4富集的區域進行快速的補充[38]。此外，星型膠質細胞可抑制補體介導的細胞溶解損傷作用，從而增強了血-腦屏障的穩定性。正是星型膠質細胞在APS發病機制中的相對保護性作用使得AP免遭破壞性的損傷[39]。

4.5 興奮性氨基酸轉運蛋白2(EAAT2)與APS EAAT2在視神經和脊髓上高度表達。當抗AQP4-IgG抗體與AQP4結合，耦合EAAT2所形成的高分子復合物可導致AQP4的下調，造成谷氨酸的動態平衡紊亂，而EAAT-2在AP處缺乏表達[40-41]，故AP不依賴EAAT-2調控谷氨酸的動態平衡。因此，相比于AP，視神經及脊髓更易遭到補體介導的損害，這也是APS可逆的原因之一。

綜上，發生APS的NMOSD與NMO經典的視神經炎、脊髓炎有著不同的發病機制。出現APS時，血清抗AQP4-IgG抗體的檢測有助于NMOSD患者APS的診斷。對抗AQP4-IgG抗體陰性的APS患者可長期隨訪觀察這類患者是否存在一定異質性。

5 治療

NMOSD APS一旦診斷，應立即啟動免疫治療。治療策略可參考2016年《中國NMOSD診斷與治療指南》[4]。靜脈滴注甲潑尼龍1 g，連用3～5 d，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。同時注意使用糖皮質激素的不良反應，注意補鉀補鈣、應用質子泵抑制劑防止上消化道大出血。大多數APS患者對糖皮質激素治療反應效果良好，經治療后癥狀可改善。對糖皮質激素治療反應差的患者，可選用靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療，可中和、阻止抗原-抗體結合，快速清除抗體等作用，靜脈注射大劑量免疫球蛋白有助于減少NMOSD患者復發事件及病程惡化[42]。用法為0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注，連續5 d為1個療程。對糖皮質激素或靜脈注射大劑量免疫球蛋白療效欠佳的NMOSD患者，尤其是高齡、重癥者推薦使用血漿置換治療，血漿置換應早期應用，14 d內每隔1 d 1次，共7次，置換量為55 ml/Kg，血漿置換對減少復發相關的殘疾有一定療效[4, 43-44]。對于抗AQP4-IgG抗體陽性的NMOSD APS患者及抗AQP4-IgG抗體陰性的復發型NMOSD患者應早期行免疫抑制治療，可選用硫唑嘌呤、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯等一線藥物預防復發及疾病進展。另外可選用巴氯芬等對癥緩解患者頑固性呃逆癥狀。

6 展望

APS可作為NMOSD的首發表現和/或作為獨立癥狀出現，常預示著NMOSD的復發及惡化。當患者出現不明原因的IHN時，需警惕APS，應考慮到NMOSD的可能。不論抗AQP4-IgG抗體血清學結果檢測與否，均應行MRI檢查以及時識別APS。對于發生IHN的患者，若MRI上無確切延髓背外側/AP病灶仍需警惕NMOSD的可能，需密切隨訪。當發生IHN的患者血清抗AQP4-IgG抗體陰性或未檢測時，需密切臨床觀察及隨訪，若有條件可多方法、多次檢測抗AQP4-IgG抗體。目前國內外對NMOSD患者出現APS研究中納入病例相對較少，未來期待大樣本的研究。對其具體發病機制有待進一步探索。

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R744.52

A

1004-1648(2017)05-0385-04

550000貴陽，貴州醫科大學臨床醫學院2014級研究生(邵冰)；貴州醫科大學附屬醫院神經內科(楚蘭，徐竹，賀電)

楚蘭

2016-12-26

2017-01-30)