光學相干斷層掃描在帕金森病患者視網膜檢測方面的研究進展

李婭婭，錢進

·綜述·

光學相干斷層掃描在帕金森病患者視網膜檢測方面的研究進展

李婭婭，錢進

帕金森病(PD)是一種常見的神經系統變性疾病。臨床上主要表現為運動遲緩，靜止性震顫，肌強直，姿勢步態異常等運動癥狀，也可出現非運動癥狀如認知障礙、精神癥狀、自主神經癥狀、視功能異常等，這些非運動癥狀不但有較高的發病率，而且在疾病初期就可能出現[1-2]。光學相干斷層掃描(OCT)是近來發展起來的一項眼科檢查技術，它可以快速、重復的評估視網膜的形態學，以一種獨特的視角來觀察視網膜的結構變化。目前國外已開始用于神經退行性疾病的檢測。有研究[3-4]提示，PD的高危人群可出現某些視覺相關損害，視覺受損指標可能具有一定早期診斷價值；并且某些視覺受損指標還可能隨著疾病的進展而發展。因此，OCT對PD的病情評估也具有一定的臨床意義。

1 視網膜與OCT概述

1.1 視網膜與多巴胺神經元 視網膜包含多層神經組織，由內到外可分為神經纖維層(NFL)、內部視網膜層(IRL)以及外部視網膜層(ORL)。IRL包括神經節細胞層(GCL)、內網狀層(IPL)及內核層(INL)三層，ORL包括外網狀層(OPL)、外顆粒層(ONL)、光感受器細胞層以及色素上皮層。IPL主要為網間細胞和無長突細胞，而無長突細胞是多巴胺神經元，富含酪氨酸羥化酶(TH)。酪氨酸通過血-腦屏障后被載入多巴胺神經元, 在TH的作用下先轉變為左旋多巴(L-DOPA), 再經多巴脫羧酶的作用形成多巴胺[2,5]。多巴胺是視網膜中的主要神經遞質，在視網膜層中有不同水平，主要集中在IRL的無長突細胞及內網狀層的網間細胞[6]。但最接近CNS的是無長突細胞上的多巴胺神經元。無長突細胞為神經節細胞輸入遞質信號，神經節細胞通過多巴胺的D1、D2受體接受遞質信號的調節，而神經節細胞的軸突形成視網膜神經纖維層厚度(RNFL)。RNFL缺乏髓鞘，在神經變性病中其結構的改變主要表現為具有獨特性的軸突損害[2,5,7]。

正常人的RNFL存在一定的差異性,可受多種因素的影響。目前較一致認為RNFL與年齡、屈光度成負相關[8]。且組織學研究[8-9]證實，視神經纖維隨年齡增加以每年500 根的速度減少，一生大約丟失35%。RNFL與視乳頭的部位、視乳頭的面積、性別、人種、玻璃體后分離、眼壓以及視野等的關系研究[8-12]結果不一致，需要更進一步的研究。

1.2 OCT檢查與視網膜評價 OCT是利用近紅外光對眼部組織進行橫斷面掃描，以視網膜各層表面的不同折射方式來編碼視網膜內不可見的改變，根據數據重建組織學，使眼睛內無形的視網膜層變為可見和可量化的圖像。其分辨率及穿透率極高，可以觀察到視網膜所有的分層。因此，OCT可以直接評估視網膜細胞的損傷。測量時大多以視乳頭中點為中心，將掃描直徑定為3.46 mm的環形掃描。掃描分為上方、下方、顳側、鼻側、顳上、顳下、鼻上、鼻下8個象限進行。由計算機按照指定程序掃描視盤邊界,同時根據掃描結果計算不同視盤參數。每只眼進行3次掃描,選擇其中最清晰的圖像連同四個象限的平均視網膜厚度、偽彩編碼圖進行打印[13]。

OCT于1991年被引入眼科檢查，且OCT已證實RNFL在眼科疾病，如青光眼、糖尿病性眼病、高度近視眼等中可變薄[4,14]。同樣的，OCT發現RNFL厚度在一些神經疾病中，如2004年首次用于PD中發現視乳頭旁的NFL變薄[1]，在多發性硬化、視神經脊髓炎、Alzheimer’s病、遺傳性共濟失調、脊髓小腦共濟失調以及多系統萎縮等中，也可變薄[3,15-18]。

2 OCT在PD視網膜評價中的應用

PD除典型運動癥狀外，臨床上視覺相關的非運動癥狀也較常見，如視功能受損癥狀，包括眼干澀、閱讀困難、光敏度下降、視幻覺等。國內已有研究[19]對PD患者進行VEP檢查，發現PD 患者P100 波幅降低、潛伏期延長，這表明PD 患者的視覺傳導通路存在異常，推斷可能與PD的多巴胺能神經元在傳遞光信號及向視網膜神經細胞提供營養障礙有關。近年來，國外研究[1]發現PD患者會出現視網膜形態學及視功能的異常，表現為RNFL厚度變薄及視敏度下降。這提示PD患者的視網膜存在多巴胺的缺乏以及多巴胺神經元的減少[20]。且在尸檢及動物MPTP實驗模型中也已證實，多巴胺神經元的缺乏主要集中在視網膜的無長突細胞[2]。視網膜的IPL、RNFL可作為PD神經元及軸突病理改變研究的標志物。而多巴胺對神經節細胞輸入減少而導致的神經纖維退行性改變可通過OCT檢測證實[21]。

雖然OCT無法識別無長突細胞和其他的視網膜細胞的多樣性，但已有研究[2,7]表明OCT可以直接評估PD的視網膜細胞損傷，說明OCT在PD診斷中的特異性以及應用價值。為了評估視網膜是否可以作為PD的一個生物標志物，研究者應該把重點放在一個特定的視網膜層，評估視網膜的變薄是否與PD進展有關[22-23]。但目前，大家對多巴胺能治療是否影響視網膜變薄以及多巴胺能治療是否影響特定的視網膜層等知之甚少，這些問題對本研究造成了困擾。目前大多研究集中在NFL的厚度研究，少數研究重點放在IRL的厚度研究[23]。盡管研究結果中有不一致，但多數結果傾向PD的NFL厚度及IRL厚度較對照組變薄。且在研究中需考慮PD的治療、PD的病情、PD的病程以及PD的亞型等因素對視網膜改變的影響[5,23-28]。

目前對于PD的早期診斷及病情評估的研究很多，但仍缺乏足夠的手段。OCT能很好的檢測視網膜病變，尤其是視乳頭周圍神經纖維層以及黃斑的病變，它在測量PD視乳頭周圍、黃斑以及中央凹視網膜層厚度上具有應用價值，在PD早期診斷、病情隨訪中具備優勢。

2.1 OCT對PD視乳頭旁NFL的研究 NFL代表了神經節細胞的軸突，它是視網膜神經元的輸出。多數研究發現PD的RNFL變薄，但Archibald等[29]研究結果卻為陰性，歸咎于受檢者的高齡以及PD病情較重，但將年齡變量控制后仍得到陽性結果。分析影響該結果的可能原因還有：對照組不詳細的眼科評價、不同的OCT設備、受檢眼睛的選擇等[30]。比如，Shrier等[31]就報道PD患者雙眼視網膜之間存在不對稱。La Morgia等[32]報道RNFL變薄更易出現在肢體癥狀較嚴重的對側眼睛。Cubo等[33]研究發現黃斑小凹變薄的眼睛出現在震顫明顯的肢體的對側眼。所以，如果隨機選擇，可能使診斷陽性率下降，建議最好同時檢測雙眼。在現有的研究中，顳上方、上方、顳下方、鼻下方這些象限均被報道在PD中易受損[34]，且顳側最明顯，推測這可能與顳側纖維在神經變性病中較敏感、易受影響有關[32]。

2.2 OCT對中央凹、IRL、黃斑的研究 中央凹主要包含光感受器，主要為視錐細胞，且中央凹的中心的光感受器和神經元結構分布最密集，這就使中央凹的中心對空間對比和顏色差異最敏感。中央凹光感受器相互連接是通過視網膜各層中不同類型的神經元到神經節細胞的調制,然后再通過NFL連接到大腦。

PD的視力喪失通常表現在對比敏感度和色覺上，這些依賴于視網膜中央凹神經元的處理。如果這些缺失起源于視網膜,那么黃斑體積的減少應該在PD組和對照組檢測出差異。現測量黃斑體積包括IRL和ORL。然而,在視網膜中央凹，極少有IRL組織，并且ORL在PD中不受影響。因此，在PD中檢測黃斑中央凹厚度以及黃斑體積減少很困難。然而，一些OCT研究通過限制分析PD的中心凹周圍的一個環形區域確實發現黃斑體積的減少[22-23]、黃斑中心凹變得更薄、更寬[26,35]。

IRL是在離中心凹中心約0.75 mm的斜坡上才開始出現，所以IRL厚度的增加主要源于與黃斑小凹中心的距離。大量研究[29,36]已證實在PD的視網膜中心凹段沒有觀察到任何厚度減少。但多數研究報告IRL變薄[23]。Spund等[26]已證實了黃斑小凹旁斜坡變薄的現象。因此，通過量化黃斑周圍區域變薄可辨別IPL。多巴胺能無長突神經元位于INL和IPL之間的分界處，而OCT的分辨率是僅為5 μm,這顯然對于確定細胞的不同類型是不夠的。但Spund等[26]的研究結果為多巴胺能無長突細胞潛在的病理變化，如多巴胺神經元缺失、多巴胺水平下降，做出了解釋。

目前OCT在PD中的研究[2,23,26,29]發現黃斑、中央凹較視乳頭旁NFL檢測有更高的診斷價值，關注黃斑IRL對PD的早期診斷有很大幫助。但現在研究大多采用細分和量化在鼻、顳、上、下部分的視網膜厚度并計算其平均值;然而,這種計算卻漏掉從中心凹徑向距離的影響[14,34,37]。另外一種較為可取的方法是以小的體像素量化厚度，特定離中央凹徑向距離以0.25 mm幅度變化。這種以離中央凹不同距離量化厚度的方式可以提高陽性診斷率。研究[23,38]發現離中央凹距離1～2 mm區域是最容易受PD影響的部位。且已證實視網膜的厚度在PD中黃斑小凹周圍上方、下方以及黃斑顳側是最薄的[23,26,31,36]。

3 PD視網膜厚度的影響因素

很多研究分析了PD的臨床相關參數(包括發病年齡、病程、Hoehn-Yahr分期、統一PD評定量表評分、PD亞型、治療情況等因素)對視網膜改變的影響。目前較為確定的是PD發病年齡對視網膜影響不大。但對于病程、病情分期、統一PD評定量表評分等對視網膜的影響多數研究傾向于與視網膜變薄相關[39]，但仍有與此結果不一致的研究。考慮這與樣本量小、OCT設備及測量方法不同以及PD患者的差異性等因素有關。其中最重要的一點是，目前大多研究沒有將視網膜進行分層測量并獨立比較視網膜各層的厚度變化。

3.1 PD的病情 通過對PD病情分析，多數研究[40]報道NFL及黃斑體積與H-Y分期成負相關，而與日常生活活動量表(SE-ADL)成正相關；且提出視網膜中央凹厚度可能預測PD嚴重性及生活質量。如Cubo 等[41]觀察到在PD的Hoehn-Yahr分期≥2與H-Y分期=1相比，前者RNFL明顯變薄。但也有少數研究如La Morgi等[32]研究發現上述臨床相關參數和RNFL測量之間并沒有相關性。

對于左旋多巴治療對視網膜影響，盡管OCT研究發現PD組較正常對照組視網膜變薄顯著，且PD組中的治療組較未治療組病情嚴重、統一PD評定量表評分高，但治療組與未治療組二者視網膜厚度改變并無顯著差異。還有研究[24,42]發現多巴胺激動劑治療組較左旋多巴治療組視網膜變薄更明顯。推測這可能與左旋多巴對PD的視網膜有營養保護作用有關。這仍需更多對于治療藥物、治療劑量、治療時間等同質因素控制后進一步研究證實。

3.2 PD的相關癥狀 OCT在PD運動癥狀以及非運動癥狀中的相關研究不多。Moreno-Ramos等[17]報道RNFL厚度和MMSE分數和Mattis癡呆量表有相關性。而Cubo 等[41]提到OCT檢查與PD運動癥狀及非運動癥狀的嚴重性缺乏相關性。以及Garcia-Martin等[43]報道在PD患者中RNFL厚度和MMSE分數之間沒有顯著相關性。需要更多這方面的大樣本研究。

在PD的亞型上，研究已證實震顫組較肌強直組發展慢、對藥物反應時間長、出現認知障礙晚。同樣，Rohani等[27]使用OCT發現上方及鼻側的RNFL厚度在肌強直組較震顫組變化更明顯。但此研究樣本量偏小，仍需進一步研究。

視幻覺是PD常見精神癥狀，在PD中達30%～60%[4,44]。但目前對于RNFL在PD伴有視幻覺患者中的研究較少，對于視幻覺的形成機制也不明確。目前幻覺多被歸因于多巴胺能治療、路易體疾病出現、代謝原因等。也有認為是額葉、顳葉的外側皮質進展性損害導致。一些研究則強調視覺輸入受損可能是視幻覺的必要條件。 Diederich等[45]提出視幻覺應該被視為一種調節障礙：即對外部感知和內部圖像產生的控制和過濾調節障礙。Lee等[38]應用OCT發現視網膜變薄與視幻覺有顯著的相關性。但這與Ales等[46]應用OCT研究結果不相符。Ales等[46]發現RNFL厚度在PD伴有視幻覺與PD不伴視幻覺兩組中沒有差異性(P=2.5)，提示視網膜結構和功能的改變在PD視幻覺形成中不發揮主要作用，考慮更多與大腦的形態、功能改變有關，或更復雜的視網膜功能改變導致，且這種改變可能不僅僅體現在視網膜的厚度變化上。

視敏度下降也是PD常見的視功能受損癥狀，有OCT相關研究提到PD的對比視敏度下降與黃斑IRL厚度減少相關，因為IRL富含多巴胺神經元，其功能的缺失及萎縮改變可能是視敏度下降及IRL變薄的發病機理的基礎[14,23,25]，但仍需大量研究的支持。

4 總結及展望

OCT是一種利用近紅外光對眼部組織進行高分辨率及高穿透力掃描的影像檢測技術,其能較直觀的觀察、定量的測定視網膜的厚度，是一種非接觸性、非侵入性、高敏感性的診斷技術。對于診斷神經變性疾病，尤其在PD的診斷中具有重要意義。OCT應用到PD的研究中，對研究視網膜在神經變性疾病中的變化起到了極大的推動作用。相信隨著OCT在PD研究中的廣泛應用，其對PD的病理生理、早期診斷及病情評估和隨訪等方面也將發揮重要作用。

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A

1004-1648(2017)05-0392-04

116011大連醫科大學附屬第一醫院神經內一科

錢進

2016-12-28

2017-02-22)